血尿酸在老年2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進(jìn)展中的預(yù)測價值

朱 鋒 魏佳平 黃 斌 楊雪輝 金雅美

(浙江大學(xué)城市學(xué)院醫(yī)學(xué)院,浙江 杭州 310015)

?

血尿酸在老年2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進(jìn)展中的預(yù)測價值

朱 鋒 魏佳平1黃 斌2楊雪輝1金雅美1

(浙江大學(xué)城市學(xué)院醫(yī)學(xué)院,浙江 杭州 310015)

目的 探討血尿酸(UA)在老年2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進(jìn)展中的預(yù)測價值。方法 將385例老年2型糖尿病患者根據(jù)肝臟彩超結(jié)果分為肝纖維化組組195例和對照組190例。調(diào)查糖尿病病程，測量體重、身高；檢測血小板計數(shù)(PLT)、白蛋白(ALB)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ACT)、血肌酐(Scr)、SUA；測定24 h尿量，計算UA清除率和UA排泄分?jǐn)?shù)。肝纖維化組根據(jù)血UA分為高UA組42例和正常UA組153例，分別計算非酒精性脂肪性肝病纖維化評分。結(jié)果 肝纖維化組高UA血癥的患病率(21.5%)明顯高于對照組(8.9%)(P<0.05)；高UA組預(yù)測晚期肝纖維化進(jìn)展率為35.7%，顯著高于正常UA組(20.9%，P=0.047)。排除晚期肝纖維化率正常UA組與高UA組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(15% vs 11.9%，P>0.05)。結(jié)論 血UA在老年2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病患者的肝纖維化進(jìn)展中具有一定的預(yù)測價值，結(jié)合非酒精性脂肪性肝病纖維化評分，為高危人群的評估和防治提供依據(jù)。

血尿酸；2型糖尿?。环蔷凭灾拘愿尾?；肝纖維化

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝小葉病變?yōu)橹鳎愿渭?xì)胞脂肪變性和脂肪沉積為病理特征，但患者無過量飲酒史的臨床綜合征，可發(fā)展為肝硬化，從而增加肥胖患者及糖尿病患者的死亡率，是代謝綜合征的一個組分及心血管疾病的危險因素〔1～3〕。Li 等〔4〕研究表明,高尿酸(UA)血癥與NAFLD密切相關(guān)，血SUA水平升高是NAFLD的獨(dú)立危險因素。本研究探討血UA在2型糖尿病(T2DM)患者早期識別晚期肝纖維化進(jìn)展的NAFLD患者中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年10月老年T2DM患者385例，其中男性197例，女性188例;平均年齡(67.1±13.4)歲。根據(jù)多普勒超聲影像檢測結(jié)果，并發(fā)NAFLD患者為肝纖維化組195例，男性122例，女性73例，平均(68.2±14.1)歲，平均病程(5.8±4.2)年；無并發(fā)NAFLD者為對照組190例，男性75 例，女性115例，平均年齡(65.6±12.6)歲，平均病程(5.5±3.7)年。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) T2DM符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD符合2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。并發(fā)組參照2013年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)分組，高UA血癥組男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L，分別計算肝纖維化評分。所有入選病例排除有飲酒習(xí)慣及藥物引起的產(chǎn)生繼發(fā)性NAFLD的因素；排除病毒性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、膽道梗阻、妊娠和哺乳等；排除糖尿病急性并發(fā)癥、急性感染、近期手術(shù)和創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)者；排除近期服用利尿劑和降尿酸藥物者。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容 包括年齡、性別、糖尿病病程、煙酒嗜好、糖尿病家族史；測量腰圍和體重，計算體重指數(shù)(BMI)。

1.2.3 血液樣本收集及測定 受試者空腹8 h以上，清晨抽取肘正中靜脈血樣，采用日立7180全自動生化分析儀檢測生化學(xué)指標(biāo)，包括空腹血糖(FPG)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血UA和血常規(guī)。采用放射免疫法測定24 h尿定量尿肌酐(Ucr)、尿UA。相關(guān)指標(biāo)的計算:UA清除率(ml/min)=尿UA×59.48×100/(血UA×1 440);UA排泄分?jǐn)?shù)(%)=(SUA×Ucr)/(Scr×UUA);腎小球濾過率(eGFR)的估算：eGFR(ml/min-1·1.73 m-2)=175×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。以上指標(biāo)測定均由我院檢驗科進(jìn)行，肝臟彩超檢查由超聲醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師進(jìn)行。

1.2.4 肝纖維化評分計算 該模型的評估因素包括糖尿病病程長短、年齡、血糖及BMI、血小板計數(shù)(PLT)、白蛋白(ALB)、AST/ALT。肝纖維化評分=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×FPG/糖尿病 (1=是,0=否)+0.99×AST/ALT 比值-0.013×PLT(×109/L)-0.66×ALB(g/dl)，低于低臨界值(-1.455)排除晚期肝纖維化可能，高于高臨界值(0.676)確診晚期肝纖維化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗，秩和檢驗，χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組UA相關(guān)資料比較 在老年T2DM患者中，肝纖維化組患者較對照組患者血UA水平明顯升高，高UA血癥的患病率明顯增加(P<0.05)；UA清除率和UA排泄分?jǐn)?shù)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 肝纖維化組不同UA水平組間肝纖維化評分比較 正常UA組153例，NAFLD纖維化評分低于低臨界值(-1.455)者23例(15%)，中間值者98例(64.1%)，高于高臨界值(0.676)者32例(20.9%)；高UA組42例，其中NAFLD纖維化評分低于低臨界值(-1.455)者5例(11.9%)，高于高臨界值(0.676)者15例(35.7%)，中間值者22例(52.3%)。高SUA組晚期肝纖維化進(jìn)展率為35.7%，顯著高于正常UA組(20.9%，P=0.047)。排除晚期肝纖維化率正常UA組與高UA組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(15% vs 11.9%,P>0.05)。

表1 兩組UA相關(guān)資料比較

3 討 論

NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，甚至并發(fā)肝細(xì)胞癌，而肝纖維化是其進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)病理過程。肝纖維化是可逆的，而肝硬化則難以逆轉(zhuǎn)。老年人群中的NAFLD和T2DM患病率明顯增加，年齡是NAFLD的獨(dú)立危險因素，同時高齡是非酒精性脂肪性肝炎患者肝纖維化水平的獨(dú)立預(yù)測因子〔5〕。因此，對糖尿病并發(fā)NAFLD的老年患者進(jìn)行肝纖維化動態(tài)監(jiān)測，了解其肝纖維化程度，對防止其向脂肪性肝硬化發(fā)展具有重要意義。

目前，關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制研究中，“二次打擊”學(xué)說〔6〕被普遍接受。該學(xué)說認(rèn)為第一次打擊來源于胰島素抵抗，第二次打擊來源于氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，而中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗。在T2DM患者中，胰島素抵抗使受胰島素調(diào)控的三磷酸甘油醛脫氫酶的酶活性下降而使得血UA生成增多〔7〕。此外，血中高胰島素水平能促進(jìn)腎臟近端小管對鈉和UA的重吸收，減少UA排泄，從而導(dǎo)致血UA水平升高〔8〕。本研究中，老年T2DM并發(fā)肝纖維化組的SUA較對照組顯著增高，UA清除率和UA排泄分?jǐn)?shù)在兩組間無差異，考慮與T2DM并發(fā)肝纖維化組的胰島素抵抗較嚴(yán)重有關(guān)。UA被認(rèn)為是體內(nèi)一種最重要的抗氧化劑，其不僅能清除過氧化物、羥基和氧自由基，阻斷硝基化的反應(yīng)過程，還能抑制細(xì)胞外超氧化物歧化酶(SOD)降解，防止細(xì)胞過氧化，延緩自由基引起的器官退行性病變〔9〕。或許正由于UA這種抗氧化作用導(dǎo)致可排除晚期肝纖維化率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但尚需進(jìn)一步大樣本資料證實。

糖尿病的存在使肝臟損害加重，促進(jìn)了脂肪肝進(jìn)展成肝纖維化、肝癌。另一方面，脂肪肝的出現(xiàn)又增加了T2DM患者病死率，特別是肥胖的患者。肝活檢證實〔10〕表明，T2DM并發(fā)NAFLD者，肝纖維化以及進(jìn)展性纖維化的患病率顯著升高。T2DM并發(fā)NAFLD患者更易發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化，且增加肝硬化及肝癌的肝臟相關(guān)性死亡率和心血管疾病風(fēng)險，已引起研究者的廣泛關(guān)注。

因此，評估老年T2DM并發(fā)NAFLD患者的肝臟纖維化程度及其相關(guān)危險因素顯得尤為重要。肝活檢是診斷NAFLD嚴(yán)重程度的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。但是，肝活檢費(fèi)用高，有創(chuàng)，可能導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生，在老年人中難以廣泛開展。本研究采用泰國朱拉隆功大學(xué)學(xué)者和美國梅奧醫(yī)院的學(xué)者聯(lián)合建立的一種評估NAFLD的肝纖維化評分系統(tǒng)〔11〕,它是一種診斷NAFLD患者肝纖維化的非侵襲性方法。它由常規(guī)檢查和容易獲取的臨床實驗室數(shù)據(jù)組成，可以幫助區(qū)分有或無晚期肝纖維化NAFLD患者。美國2012年NAFLD診療指南明確提出：NAFLD纖維化評分是十分有效的臨床工具，可用來評估NAFLD患者是否存在脂肪性肝炎和進(jìn)展期肝纖維化,準(zhǔn)確預(yù)測進(jìn)展期肝纖維化〔12〕。本研究中高血UA組晚期肝纖維化進(jìn)展率顯著高于正常血UA組。今后我們將開展大樣本前瞻性研究以期更好的反映老年人群血UA水平與NAFLD纖維化進(jìn)展的關(guān)系。

綜上，應(yīng)警惕老年T2DM并發(fā)NAFLD患者發(fā)生肝臟纖維化和肝臟不良結(jié)局的風(fēng)險，血UA水平升高是其獨(dú)立危險因素，具有一定的預(yù)測價值。老年T2DM患者應(yīng)定期檢測血UA水平，結(jié)合NAFLD 纖維化評分，對于晚期肝纖維化進(jìn)展高危人群，應(yīng)加強(qiáng)生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)等綜合措施，消除或減輕加重肝損害的高危風(fēng)險因素，尤其是改善胰島素抵抗，以延緩NAFLD的進(jìn)展，降低或避免終末期肝病的發(fā)生。

1 Hamaguchi M,Kojima T,Takeda N,etal.The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease 〔J〕.Ann Intern Med,2005;143(10):722-8.

2 Sung KC,Ryan MC,Kim BS,etal.Relationships between estimates of adiposity，insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in a large group of nondiabetic Korean adults 〔J〕.Diabet Care,2007;30 (8):2113-8.

3 Sung KC,Ryan MC,Wilson AM.The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with increased cardiovascular risk in a large cohort of non-obese Asian subjects 〔J〕.Atherosclerosis,2009;203(2):581-6.

4 Li YM,Xu CF,Yu CH,etal.Association of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease:a cross-sectional study 〔J〕.Hepatology,2009；50(5):1029-34.

5 Adams LA,Lymp JF，St Sauver J，etal.The natural history of nonalcoholic fatty liver disease，a population-based cohort study〔J〕.Gastroenterology，2005;129(1):113-21.

6 Musso G,Cassader M,De MF,etal.Nonalcoholic steatohepatitis versus steatosis adipose tissue insulin resistance and dysfunctional response to fat ingestion predict liver injury and altered glucose and lipoprotein metabolism 〔J〕.Hepatology,2012;56(3):933-42.

7 Sung KC,Jeong WS,Wild SH,etal.Combined influence of insulin resistance,overweight/obesity and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes 〔J〕.Diabet Care,2012;35(4):717-22.

8 Lippi G,Montagnana M,Franchini M,etal.The paradoxical relationship between serum uric acid and cardiovascular disease 〔J〕.Clin Chim Acta,2008;392(1-2):1-7.

9 Yang T,Chu CH,Bai CH,etal.Uric acid level as a risk marker for metabolic syndrome:a Chinese Cohort study 〔J〕.Atherosclerosis,2012;220(2):525-31.

10 Jaskiewicz K,Rzepko R,Sledzinski Z.Fibrogenesis in fatty liver associated with obesity and diabetes mellitus type 2〔J〕.Dig Dis Sci,2008;53(3):785-8.

11 Angulo P,Hui JM,Marchesini G,etal.The NAFLD fibrosis score:a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD〔J〕.Hepatology,2007；45(4):846-54.

12 Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,etal.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American association for the study of liver diseases,American college of gastroenterology and the american gastroenterological association 〔J〕.Hepatology,2012；55(6):2005-23.

〔2015-04-05修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

朱 鋒(1978-)，女，碩士，講師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥研究。

R587

A

1005-9202(2016)20-5032-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.042

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科