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    脂肪酶在高血壓手性藥物合成中的應(yīng)用

    2014-03-18 01:00:32尹文娟何超群徐芳芳
    江西化工 2014年3期
    關(guān)鍵詞:環(huán)己基性藥物映體

    尹文娟 樊 榕 何超群 徐芳芳

    (常州蘭陵制藥有限公司,江蘇 常州 213018)

    手性是人類賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一,對映體的存在是自然界中的一種普遍現(xiàn)象。許多手性藥物的藥理和生理作用多與它們體內(nèi)靶分子之間的手性匹配和分子識別有關(guān)。因此,手性藥物的不同對映體常常顯示出不同的藥理作用[1]。

    手性新藥的開發(fā),以往通常采取的方法是選擇化學(xué)合成路線中某一個(gè)手性中間體進(jìn)行不對稱合成或拆分,再合成單一手性藥物。由于酶法拆分副反應(yīng)少,產(chǎn)物容易分離純化,降低了環(huán)境污染;反應(yīng)條件溫和,降低了能源消耗以及所得產(chǎn)物光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)。因此酶法拆分在藥物手性中間體的研究和開發(fā)中越來越受到人們的青睞[2]。拆分反應(yīng)中所采用的酶大多是水解酶,其中絕大多數(shù)為脂肪酶(lipase)。在非水相手性藥物合成中,脂肪酶能催化酯水解、酯交換、氨解等反應(yīng),已成為制備光學(xué)純手性藥物的重要技術(shù)手段[3]。本文對脂肪酶催化合成抗高血壓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗抑郁及抗腫瘤等手性藥物研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

    抗高血壓藥物通常分為腎上腺受體阻斷藥、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑等。

    1 β腎上腺素受體拮抗劑

    普萘洛爾、美托洛爾、阿普洛爾等都是臨床上常用的阻斷腎上腺素受體類降壓藥。結(jié)構(gòu)式見圖1。

    圖1 β-腎上腺素受體拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)

    此類藥物只有(S)-對映體具有降壓活性,(S)-普萘洛爾的降壓作用是(R)-普萘洛爾的130多倍,(R)-對映體沒有降壓作用,卻有一定的避孕功能。(S)-1-氨基-3-芳氧丙烷-2-醇是合成這三種藥物的重要中間體,為了合成光學(xué)純的(S)-1-氨基-3-芳氧丙烷-2-醇,很多研究者對此作了研究。Kamal等[5]人研究發(fā)現(xiàn),以β-羥基乙腈為底物,以洋蔥假單胞菌脂肪酶(Pseudomonas cepacia lipase,PCL)為催化劑,以乙酸乙烯酯為?;w,在二異丙醚中反應(yīng)得到(S)-β-羥基乙腈,見圖2。

    圖2 洋蔥假單胞菌脂肪酶動(dòng)力學(xué)拆分

    (RS)-β-羥基乙腈

    (S)-β-羥基乙腈進(jìn)一步反應(yīng)得到(S)-1-氨基-3-芳氧丙烷-2-醇,見圖3。

    圖3 (S)-3-芳氧基-1-鹵代丙烷-2-醇的合成

    Maciejewski等人[6]在以醋酸乙烯酯為?;w,甲基叔二丁醚為溶劑的反應(yīng)體系中,研究了兩種固定化酶Lipozyme? TL和Novozym? 435催化拆分(RS)-3-芳氧基-1-鹵代丙烷-2-醇,反應(yīng)的ee高達(dá)89%到99%,E高達(dá)99,反應(yīng)得到(S)-3-芳氧基-1-鹵代丙烷-2-醇進(jìn)一步反應(yīng)得到(S)-1-氨基-3-芳氧丙烷-2-醇。

    2 腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

    卡托普利(captopril)和蒙諾(monopril)是臨床上常見的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶類的抗高血壓藥,結(jié)構(gòu)式見圖4。

    圖4 腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)

    卡托普利關(guān)鍵的手性中間體是(S)-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸,作為腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑,卡托普利的活性在很大程度上取決于其巰基鏈烷?;Y(jié)構(gòu)片斷的構(gòu)型,S構(gòu)型的化合物較之R構(gòu)型的異構(gòu)體的活性要強(qiáng)100倍[6]。脂肪酶PS-30能夠在甲苯中催化外消旋體中非期望的對映體硫酯鍵的水解,而得到所期望的(S)-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸,(R)-3-巰基-2-甲基丙酸和乙酸,反應(yīng)收率在24%以上(理論上最高為50%),對映體過量值大于95%[7,8],見圖5

    圖5 立體選擇性水解(RS)-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸

    (S)-2-環(huán)己基(苯基)-1,3-丙二醇單乙酯是合成新的ACE抑制劑抗高血壓藥蒙諾(monopril)的關(guān)鍵手性中間體。研究發(fā)現(xiàn),利用豬胰脂肪酶(Procine pancreatic lipase,PPL)和粘滑色桿菌脂肪酶(chromobacterium viscosum lipase,CVL),可以將2-環(huán)己基(苯基)-1,3-丙二醇二乙酯不對稱水解成相應(yīng)的(S)-2-環(huán)己基(苯基)-1,3-丙二醇單乙酯,用PPL所得(S)-2-環(huán)己基(苯基)-1,3-丙二醇單乙酯的反應(yīng)收率在65%以上,對映體過量值達(dá)99%。利用C.viscosum脂肪酶在相近條件下可得反應(yīng)收率為90%、對映體過量值達(dá)99.8%的(S)-2-環(huán)己基(苯基)-1,3-丙二醇單乙酯[9],見圖6。

    圖6 立體選擇性水解(RS)-2-環(huán)己基(苯基)-1,3-丙二醇二乙酯

    3 鈣離子通道阻滯劑

    (R)-SQ 32926是口服有效的抗高血壓化合物,結(jié)構(gòu)與臨床廣泛使用的1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑相似,屬于二氫嘧啶酮類化合物,該類化合物有一個(gè)內(nèi)在手性中心,該手性中心對其藥效有著顯著影響,對映體往往表現(xiàn)出不同的甚至相反的生物學(xué)活性[10]。(R)-SQ 32926的抗高血壓活性是(S)-對映體的400倍[11]。Barbara Schnelld等[12~13]人在二氫嘧啶酮環(huán)N-3位上引入?;籽趸?,來增大脂肪酶對底物的選擇性。結(jié)果發(fā)現(xiàn):在嗜熱絲孢菌脂肪酶催化下,在二異丙醚磷酸酯-葡聚糖溶劑中,拆分效果較好,得到(S)-對映體和(R)-對映體(98% ee),見圖7。

    圖7 嗜熱絲孢菌脂肪酶催化合成(R)-SQ 32926

    4 結(jié)論與展望

    作為應(yīng)用最為廣泛的生物催化劑之一的脂肪酶,近年來在藥物及藥物中間體合成領(lǐng)域的研究熱度仍持續(xù)升高。但是,在實(shí)際應(yīng)用中仍存在許多問題需要解決,如脂肪酶的種類不夠豐富、酶活性不穩(wěn)定、回收困難、成本昂貴、固有的最大動(dòng)力學(xué)拆分效率只能達(dá)到50%等,這些因素在一定程度上限制了脂肪酶的應(yīng)用范圍,因而成為研究人員重點(diǎn)關(guān)注的問題。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的不斷進(jìn)步,將會(huì)有更多穩(wěn)定、廉價(jià)的脂肪酶用于手性藥物的制備。脂肪酶催化制備手性藥物反應(yīng)條件溫和、選擇性強(qiáng),能催化很多化學(xué)方法不能完成的反應(yīng),在手性藥物制備中具有很好的發(fā)展前景。

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