依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓病人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

權(quán)青云，張 愉，孫 鵑，曹 艷

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依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓病人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

權(quán)青云，張 愉，孫 鵑，曹 艷

目的 探討依那普利葉酸片對(duì)合并高同型半胱氨酸血癥高血壓病人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。方法 收集266例H型高血壓病人，分為治療組(依那普利葉酸片組)和對(duì)照組(依那普利組)，分別于治療前、治療后2個(gè)月、治療后10個(gè)月評(píng)估血壓、血清同型半胱氨酸、頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度、粥樣硬化斑塊面積及數(shù)量情況。結(jié)果 與治療前及對(duì)照組比較，治療組在10個(gè)月后血清同型半胱氨酸降低至(13.1±6.9)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療10個(gè)月頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜變薄及斑塊面積、數(shù)量均明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 依那普利葉酸片可降低H型高血壓病人血清同型半胱氨酸水平，較長(zhǎng)時(shí)間服用可穩(wěn)定H型高血壓病人頸動(dòng)脈粥樣斑塊。

H型高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化；同型半胱氨酸；依那普利葉酸片

中國(guó)高血壓病人中，大約75%伴有同型半胱氨酸血(homocysteine，Hcy)升高，稱(chēng)為H型高血壓。其中女性高血壓病人的60%存在Hcy升高，而男性則高達(dá)91%。國(guó)外對(duì)15 000位H型高血壓病人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清Hcy升高者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率是正常者的3倍。穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(atherosclerotic plaque，AP) 可降低腦血管事件發(fā)生已很明確。依那普利葉酸片是臨床上有效控制H型高血壓的口服藥物之一，可減少腦血管事件發(fā)生[1]。目前，依那普利葉酸片是否能穩(wěn)定H型高血壓病人的頸動(dòng)脈AP，還不明確。本研究通過(guò)依那普利葉酸片治療H型高血壓病人，觀(guān)察血清Hcy水平以及頸動(dòng)脈AP的變化情況，為H型高血壓病人預(yù)防腦血管病提供新的思路。

1 資料與方法

1．1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg；Hcy≥10 μmol/L；適合依那普利葉酸降壓；就診當(dāng)天均經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查證實(shí)有頸動(dòng)脈AP形成；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)： 高脂血癥；嚴(yán)重的心臟疾病及近期有過(guò)心肌梗死史，近3個(gè)月或正在服用葉酸和維生素B12者； 肝腎功能、肺功能衰竭及腫瘤病人，甲狀腺功能障礙，服用葉酸拮抗劑(氨甲碟呤)或降血脂藥(消膽胺、煙酸)等； 繼發(fā)性高血壓病者； 對(duì)依那普利葉酸某一個(gè)成分過(guò)敏者； 病情嚴(yán)重者或嚴(yán)重視、聽(tīng)功能障礙而不能參與調(diào)查者。

1．2 臨床資料 收集2010年5月—2012年10月在本院門(mén)診和住院的病人266例。隨機(jī)分為兩組。治療組136例，男80例，女56例；年齡23歲～70歲；其中雙側(cè)頸動(dòng)脈病變110例，單側(cè)37例；伴糖尿病40例，有吸煙史85例，既往腦血栓形成和/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史28例。對(duì)照組130例，男76例，女54例；年齡30歲～71歲。其中雙側(cè)頸動(dòng)脈病變106例，單側(cè)39例；伴糖尿病37例，有吸煙史92例，既往腦血栓形成和/TIA史30例。兩組病人在性別、年齡、吸煙史、既往腦血栓形成和/TIA史及糖尿病等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組后次日晨測(cè)血壓、空腹采血測(cè)血糖(FBS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清Hcy，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1．3 治療方法 治療組：馬來(lái)依那普利葉酸片(商品名依葉，購(gòu)自深圳奧薩制藥有限公司)，規(guī)格為馬來(lái)酸依那普利10 mg/葉酸0.8 mg。每日口服1片。對(duì)照組：馬來(lái)酸依那普利片，購(gòu)自上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，規(guī)格為馬來(lái)酸依那普利10 mg。每日口服1片，用法同治療組。兩組病人均依據(jù)病情接受腸溶阿司匹林片100 mg，晚飯后服，嚴(yán)格控制血糖，不使用其他穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊藥物。

1．4 檢測(cè)方法

1．4．1 血壓測(cè)定 所有入選對(duì)象均在08：00～10：00由專(zhuān)人負(fù)責(zé)按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作方案(standard operation protocol，SOP)規(guī)定測(cè)量坐位血壓，每次血壓測(cè)定至少3次，并記錄每次測(cè)定的原始數(shù)據(jù)，3次血壓值兩兩差值不超過(guò)4 mmHg，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)取其平均值作為療效指標(biāo)；測(cè)量前30 min內(nèi)禁止吸煙和飲咖啡，排空膀胱，并至少靜坐休息5 min以上。

1．4．2 血清Hcy測(cè)定 所有入選對(duì)象均于清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL并立刻送檢。采用熒光偏振免疫法(FPIA)，嚴(yán)格按照美國(guó)雅培公司AXSYM提供的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套Hcy試劑盒方法進(jìn)行血清Hcy(正常值5 mmol/L～10 mmol/L)測(cè)定。

1．4．3 頸動(dòng)脈超聲檢查 所有入選對(duì)象于治療前、治療后2個(gè)月及10個(gè)月進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查。應(yīng)用東芝SSA-350A彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5 MHz。由專(zhuān)業(yè)固定人員操作。病人取仰臥位。從長(zhǎng)軸和短軸各切面測(cè)量頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈及其分叉部，取最厚處記錄為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(intima midia thickness，IMT)。將內(nèi)膜局部隆起增厚、IMT≥1.1 mm處定義為動(dòng)脈AP，并記錄斑塊面積及數(shù)量。

2 結(jié) 果

2.1 血壓、Hcy變化 治療組在治療10個(gè)月后Hcy水平均降低，與本組治療前及對(duì)照組同期相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在2個(gè)月后收縮壓與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血壓在同一時(shí)期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血壓、Hcy比較(±s)

2.2 兩組頸內(nèi)動(dòng)脈IMT、斑塊面積和數(shù)量比較 治療組在10個(gè)月后頸內(nèi)動(dòng)脈IMT和斑塊面積均明顯變小，與治療前及對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，斑塊數(shù)量減少，與治療前及對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組在2個(gè)月后與治療前及對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而對(duì)照組在治療前后上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積以及斑塊數(shù)量比較(±s)

2．3 不良反應(yīng) 治療組有5例、對(duì)照組7例在治療初期出現(xiàn)輕微刺激性干咳、咽干，服用復(fù)方甘草片后癥狀緩解。臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討 論

馬來(lái)酸依那普利葉酸片在有效控制高血壓的同時(shí)，可以明顯降低血清Hcy[1]。較長(zhǎng)時(shí)間服用依那普利葉酸片可使頸內(nèi)動(dòng)脈IMT和斑塊面積明顯變小，斑塊數(shù)量減少，穩(wěn)定頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣斑塊，考慮與馬來(lái)酸依那普利葉酸片控制Hcy后改善頸部血管粥樣硬化有關(guān)，這也與以往研究觀(guān)點(diǎn)一致[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)H型高血壓進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，已有大量證據(jù)證實(shí)H型高血壓是缺血性腦血管病的可控的、重要的危險(xiǎn)因素；眾所周知，頸部血管粥樣硬化斑塊是引起缺血性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素之一。在H型高血壓人群中，使用依那普利葉酸片是預(yù)防腦血管病的重要措施之一。

Graham等[3]研究證明，H型高血壓病人的兩種危險(xiǎn)因素即高血壓和高同型半胱氨酸血癥，在導(dǎo)致腦血管事件上存在明顯的協(xié)同作用[4]，而Hcy升高與高血脂、吸煙等危險(xiǎn)因素之間的協(xié)同作用不明顯。Hcy是一種含硫基的氨基酸，是氨基酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中重要的中間產(chǎn)物，其主要通過(guò)再甲基途徑和轉(zhuǎn)硫途徑或直接釋放入細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)三條代謝途徑，其代謝必須依賴(lài)于B族維生素和幾種酶(如N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶葉酸代謝關(guān)鍵酶)。目前認(rèn)為高同型半胱氨酸主要通過(guò)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、活化有絲分裂活化蛋白激酶促進(jìn)平滑肌的增殖及加強(qiáng)低密度脂蛋白的氧化修飾，引起過(guò)多膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積等途徑，改變管壁彈性蛋白等，導(dǎo)致血管壁重構(gòu)，收縮舒張功能異常，大動(dòng)脈的僵硬度增加，加重動(dòng)脈粥樣硬化的程度[2]。Albert等[5]一項(xiàng)大型臨床研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類(lèi)降壓藥物和葉酸在降低心血管事件上具有顯著的協(xié)同作用(P=0.03)。

本研究證實(shí)，較長(zhǎng)時(shí)間服用依那普利葉酸片可改善頸部血管內(nèi)膜厚度，縮小斑塊面積以及可以減少斑塊數(shù)量，均提示依那普利葉酸片在降低Hcy的同時(shí)，葉酸參與了改善血管內(nèi)皮細(xì)胞等一系列生理生化過(guò)程，但這仍需進(jìn)一步大量的實(shí)驗(yàn)研究。近年發(fā)表在Lancet的論文再次肯定補(bǔ)充葉酸可降低Hcy，減少M(fèi)THFR 677C→T基因變異導(dǎo)致卒中的危險(xiǎn)[6]。

王擁軍等[7]認(rèn)為采用降壓藥和葉酸的聯(lián)合治療既可以降低血壓又能控制高Hcy水平，這將是控制我國(guó)腦卒中高發(fā)的重要措施。李建平等[1]觀(guān)察了依那普利葉酸片治療原發(fā)性高血壓，結(jié)果證實(shí)在控制高血壓和高同型半胱氨酸的效果顯著優(yōu)于單純使用依那普利。孫寧玲等[8]觀(guān)察依那普利葉酸片固定復(fù)方與依那普利和葉酸自由聯(lián)合在H型高血壓人群中降低Hcy的療效，結(jié)果證實(shí)固定復(fù)方制劑依那普利葉酸片具有更好的控制H型高血壓病人Hcy的療效。

本研究觀(guān)察馬來(lái)酸依那普利葉酸片固定復(fù)方制劑治療合并頸部血管粥樣硬化斑塊的H型高血壓病人，發(fā)現(xiàn)可明顯穩(wěn)定頸部血管粥樣硬化斑塊，這將對(duì)存在多種腦血管疾病危險(xiǎn)因素的人群來(lái)說(shuō)，無(wú)疑帶來(lái)了福音。隨著腦血管病危險(xiǎn)因素的進(jìn)一步研究，可控因素的增多，高危人群服用藥物數(shù)目的增多會(huì)嚴(yán)重影響病人的藥物依從性，依從性差往往造成腦卒中發(fā)生的重要原因之一。馬來(lái)酸依那普利葉酸片提高了病人的服藥依從性，在很大程度上有利于腦血管病的預(yù)防。

國(guó)內(nèi)外研究表明，阿托伐他汀鈣有穩(wěn)定頸部血管粥樣硬化斑塊的作用，本研究入組人群排除高脂血癥，避免了應(yīng)用他汀類(lèi)藥物。同時(shí)進(jìn)行了嚴(yán)格的依從性考察，兩組人群中均沒(méi)有因?yàn)橐缽男詥?wèn)題而脫落的病人。由于樣本量小，時(shí)間不夠長(zhǎng)，馬來(lái)酸依那普利葉酸片是否可有效穩(wěn)定頸部血管粥樣硬化斑塊，還需進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本、延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間的前瞻性研究。由于本研究所入選病例高血壓以及同型半胱氨酸均屬輕中度升高，馬來(lái)酸依那普利葉酸片是否對(duì)更高的高血壓病人及重度高同型半胱氨酸血癥病人是否有同樣的效果，還有待于進(jìn)一步研究。

[1] 李建平，霍勇，劉平，等．馬來(lái)酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J]．北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，39：614-618．

[2] 王靖東，吳承志，呂曉俠，等．高同型半胱氨酸血癥與進(jìn)展性缺血性腦卒中相關(guān)性的臨床研究[J]．中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009，26(1)：55-57．

[3] Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．The European Conceded Action Project[J]．JAMA，1997，277：1775-1781.

[4] 金鳳艷，張哲成.H型高血壓與腦卒中患者腦血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27 (11)：976-979.

[5] Albert CM，Cook NR， Gaziano JM， et al.Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease：a randomized trial[J].JAMA，2008，299(17)：2027-2036.

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[7] 王擁軍，劉力生，徐希平，等.我國(guó)腦卒中預(yù)防策略思考：同時(shí)控制高血壓和高同型半胱氨酸[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88(4)：3316-3318.

[8] 孫寧玲，秦獻(xiàn)輝，李建平，等.依那普利葉酸片固定復(fù)方與依那普利和葉酸自由聯(lián)合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J].中國(guó)新藥雜志，2009，18(17)：1635-1640.

(本文編輯王雅潔)

Effect of Enalapril and Folate Tablet on Carotid Atherosclerotic Plaque in Patients with Htype Hypertension

Quan Qingyun，Zhang Yu，Sun Juan，Cao Yan

Shaanxi Armed Police Corps Hospital，Xi’an 710054，Shaanxi，China

Objective To investigate the effect of enalapril and folate tablet on carotid atherosclerotic plaque(AP) in patients with H-type hypertension．Methods Two hundreds and sixty-six patients with H-type hypertension and carotid AP were randomly divided into two groups：investigation group and control group．Investigation group received enalapril and folate tablet and aspirin enteric-coated，while the control group received enalapril and aspirin enteric-coated．The blood pressure，serum homocysteine(Hcy) level and the intima midia thickness(IMT) of carotid artery，the area of carotid AP，and the number of AP were measured before treatment，after 2 months and 10 months of treatment,respectively.Results Compared with the before treatment and control group，after 10 months of treatment，the blood pressure，Hcy，IMT of carotid artery，the area of carotid AP and the number of AP significantly reduced in the investigation group(P<0.05)．But blood pressure，Hcy after 2 months of treatment were reduced compared with before treatment(P<0.05).Conclusion Enalapril and folate tablet can reduce serum Hcy andeffectively stabilis carotid AP in patients with H-type hypertension．

Htype hypertension；carotid artery atherosclerosi；homocysteine；enalapril and folate tablet

武警陜西總隊(duì)醫(yī)院重點(diǎn)資助課題(No.YNKYLX-2011015)

武警陜西總隊(duì)醫(yī)院( 西安 710054)，E-mail：gudlxf@163.com

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.002

1672-1349(2016)15-1702-03

2015-09-25)