嬰幼兒心臟手術(shù)中肢體缺血預(yù)處理心肺保護(hù)作用的Meta分析

張喆 趙三軍 晏馥霞▲

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，阜外醫(yī)院麻醉科，國家心血管病中心，心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100037；

2.解放軍第二五二醫(yī)院麻醉科，河北保定071000

嬰幼兒心臟手術(shù)中肢體缺血預(yù)處理心肺保護(hù)作用的Meta分析

張喆1趙三軍2晏馥霞1▲

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，阜外醫(yī)院麻醉科，國家心血管病中心，心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100037；

2.解放軍第二五二醫(yī)院麻醉科，河北保定071000

目的系統(tǒng)評價肢體缺血預(yù)處理在嬰幼兒心臟手術(shù)圍術(shù)期的心、肺保護(hù)作用。方法檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、CNKI和WanFang Data，納入肢體缺血預(yù)處理在嬰幼兒心臟手術(shù)應(yīng)用的前瞻性臨床試驗(yàn)，每項(xiàng)試驗(yàn)中均包括肢體缺血預(yù)處理組（T組）和空白對照組（C組）。主要預(yù)后指標(biāo)為心肌肌鈣蛋白I（cTn I）和肺泡-動脈血氧分壓差［P（A-a）O2］。使用CMA 2.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6篇文獻(xiàn)，包括264例心臟手術(shù)患者。其中T組133例，C組131例，兩組間基線數(shù)據(jù)均衡。主要預(yù)后指標(biāo)Meta分析結(jié)果：術(shù)后1～3 h T組cTnI低于C組（SMD=-0.481，95%CI：-0.762～-0.200，P=0.001），術(shù)后4～6 h T組P（A-a）O2低于C組（SMD=-0.297，95%CI：-0.592～-0.003，P=0.048）。兩組機(jī)械通氣時間和重癥監(jiān)護(hù)室停留時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論肢體缺血預(yù)處理可降低嬰幼兒心臟術(shù)后早期cTn I和P（A-a）O2，但尚無加快心臟手術(shù)嬰幼兒術(shù)后臨床康復(fù)的證據(jù)。

嬰幼兒；心臟手術(shù)；肢體缺血預(yù)處理；心肺保護(hù)；Meta分析

隨著影像診斷學(xué)的發(fā)展和心臟外科技術(shù)的提高，我國先天性心臟病患者的診斷和治療逐漸低齡化［1-2］。嬰幼兒患者不僅年齡小、體重低，同時重要器官發(fā)育不成熟、各種代償功能不健全。在手術(shù)創(chuàng)傷、機(jī)械通氣和體外循環(huán)等因素的共同作用下，圍術(shù)期還是會出現(xiàn)全身性的炎性反應(yīng)，加之缺血再灌注損傷，嬰幼兒器官功能會受到不同程度的影響［3］。一旦發(fā)生圍術(shù)期心、肺功能不全，嬰幼兒的機(jī)械通氣時間和ICU停留時間就會延長，醫(yī)療費(fèi)用會明顯增加。

近年來，肢體缺血預(yù)處理作為一種具備臨床可行性的圍術(shù)期器官保護(hù)措施，由于其易操作、不增加醫(yī)療費(fèi)用等特點(diǎn)，成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。有動物和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，除心、肺保護(hù)作用［4-5］外，肢體（遠(yuǎn)隔）缺血預(yù)處理對腎、肝、腦、脊髓等器官組織也具有保護(hù)作用［6-12］。但以上研究結(jié)果能否適用于嬰幼兒這一特定人群，目前尚無多中心、大樣本的研究可以給出結(jié)論。本研究將通過Meta分析，來系統(tǒng)評價肢體缺血預(yù)處理在嬰幼兒心臟手術(shù)圍術(shù)期的心、肺保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：前瞻性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；研究對象為接受先天性心臟病外科手術(shù)治療的嬰幼兒（平均年齡＜1歲）；試驗(yàn)中包括肢體缺血預(yù)處理組（T組）和空白對照組（C組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：非中、英文文獻(xiàn)；無法獲得文獻(xiàn)全文；T組或C組中有非體外循環(huán)心臟手術(shù)病例。

1.2 干預(yù)措施

T組：體外循環(huán)前，使用袖帶對上肢或下肢加壓阻斷血流。C組：不實(shí)施任何干預(yù)措施。

1.3 檢索策略

使用下列詞條檢索公開發(fā)表的英文和中文文獻(xiàn)：小兒、兒童、幼兒、嬰兒；心臟外科、心血管外科、開胸手術(shù)、體外循環(huán)；缺血預(yù)處理、肢體缺血預(yù)處理、遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理。檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase、Cochrane library和中文數(shù)據(jù)庫CNKI、WanFang Data。檢索結(jié)果截至2015年6月30日。

1.4 文獻(xiàn)選擇與評價標(biāo)準(zhǔn)

2名研究者獨(dú)立對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行納入，意見不一致時，加入第3名研究者，討論后確定。2名研究者獨(dú)立提取并錄入數(shù)據(jù)，主要預(yù)后指標(biāo)為術(shù)后4個時間段的心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肺泡-動脈血氧分壓差［P（A-a）O2］，其他預(yù)后指標(biāo)為機(jī)械通氣時間和ICU停留時間。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Jadad評分：隨機(jī)（說明隨機(jī)方法2分，未說明隨機(jī)方法1分，隨機(jī)方法不恰當(dāng)0分），盲法（說明具體措施2分，未說明具體措施1分，盲法不恰當(dāng)0分），退出與失訪（說明1分，未說明0分）。評分3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用CMA（Comprehensive Meta Analysis）2.0軟件進(jìn)行Meta分析。正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)M，四分位數(shù)間距Q（P25，P75）；對連續(xù)性資料，效應(yīng)量以標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）和95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并應(yīng)用Meta回歸探索異質(zhì)性來源。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共檢索得到293篇文獻(xiàn)，篩選后納入6篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)1篇。共包括264例先天性心臟病外科手術(shù)嬰幼兒，T組133例，C組131例。兩組年齡（SMD=0.154，95%CI：-0.089～0.396，P=0.214）、體外循環(huán)時間（SMD=-0.186，95%CI：-0.638～0.266，P=0.420）、主動脈阻斷時間（SMD=-0.098，95%CI：-0.340～0.144，P=0.426）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

2.2 預(yù)后指標(biāo)的M eta分析

術(shù)后4個時間段，術(shù)后1～3 h T組cTnI低于C組（SMD=-0.481，95%CI：-0.762～-0.200，P=0.001，I2=0%），術(shù)后4～6 h T組P（A-a）O2低于C組（SMD= -0.297，95%CI：-0.592～-0.003，P=0.048，I2=42%），見圖1、2。兩組機(jī)械通氣時間（SMD=0.002，95%CI：-0.273～0.277，P=0.989）和ICU停留時間（SMD=-0.177，95%CI：-0.730～0.376，P=0.531）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 文獻(xiàn)概況和質(zhì)量評價

圖1 術(shù)后不同時間段心肌肌鈣蛋白I的Meta分析

圖2 術(shù)后不同時間段肺泡-動脈血氧分壓差的Meta分析

2.3 Meta回歸分析

異質(zhì)性檢驗(yàn)中，術(shù)后4～6 h cTn I在不同研究間存在較高異質(zhì)性（I2=58%）。應(yīng)用Meta回歸探索異質(zhì)性來源，橫坐標(biāo)為紫紺患者比例，縱坐標(biāo)為肢體缺血預(yù)處理對cTnI（術(shù)后4～6 h）的降低作用。結(jié)果顯示，隨著紫紺型先心病患者比例的增加，肢體缺血預(yù)處理降低cTnI（術(shù)后4～6 h）的作用逐漸消失（斜率=0.007，P= 0.016）。見圖3。

圖3 紫紺患者比例與肢體缺血預(yù)處理對術(shù)后4～6 h cTn I降低作用相關(guān)性的Meta回歸分析

3 討論

1986年Murry等［19］首次提出了缺血預(yù)處理的概念。Birnbaum等［20］在1997年進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理對心肌的保護(hù)作用。肢體缺血預(yù)處理作為一種遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理方法，是指預(yù)先對上肢或下肢實(shí)施反復(fù)、短暫的缺血再灌注，以激活機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，達(dá)到減輕心、肺等器官在體外循環(huán)心臟手術(shù)中損傷的目的。本研究旨在評價肢體缺血預(yù)處理對未成熟心肌和肺臟的保護(hù)作用，所以在文獻(xiàn)選擇時對研究對象的年齡進(jìn)行限定，要求入選文獻(xiàn)中患者的平均年齡小于1歲。由于沒有對隨機(jī)和盲法進(jìn)行充分說明，1篇文獻(xiàn)Jadad評分僅為2分，但綜合考慮研究對象和預(yù)后指標(biāo)，該文獻(xiàn)發(fā)生偏倚的風(fēng)險較低。

體外循環(huán)心臟手術(shù)后，cTnI升高提示心肌損傷，P（A-a）O2升高提示肺換氣功能受損。因此依據(jù)Meta分析結(jié)果，可以得出以下結(jié)論：肢體缺血預(yù)處理可減輕嬰幼兒心臟手術(shù)后1～3 h的心肌損傷，可減輕嬰幼兒心臟手術(shù)后4～6 h的肺損傷。由于在入選文獻(xiàn)時對患者的年齡進(jìn)行了限定，因此在異質(zhì)性檢驗(yàn)中，I2均小于50%（術(shù)后4～6 h cTnI除外），從而提高了本研究結(jié)果的可信程度。針對術(shù)后4～6 h cTnI在不同研究間存在較高異質(zhì)性的情況，Meta回歸分析提示：研究中紫紺型先天性心臟病患者的比例是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要來源。因此可以初步推斷，在嬰幼兒心臟手術(shù)圍術(shù)期，肢體缺血預(yù)處理并不能減輕長期缺氧狀態(tài)下心肌的損傷，同時也提示在今后的臨床研究中應(yīng)根據(jù)患者是否存在紫紺進(jìn)行分組。需要說明，由于肢體缺血預(yù)處理組患者的機(jī)械通氣時間和ICU停留時間并沒有減少，因此目前沒有證據(jù)表明肢體缺血預(yù)處理可以加快心臟手術(shù)嬰幼兒患者的術(shù)后康復(fù)。

另外，在Meta分析過程中還發(fā)現(xiàn)一系列有待解決的問題：單一研究樣本量偏小；缺少歐洲和北美的研究，研究質(zhì)量仍需提高；缺血預(yù)處理中的肢體選擇、預(yù)處理的時間點(diǎn)和具體方法、檢測預(yù)后指標(biāo)的時間點(diǎn)尚不統(tǒng)一。建議開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的嬰幼兒肢體缺血預(yù)處理的臨床研究，以解決上述問題。

［1］劉錦紛，丁文祥.我國小兒先天性心臟病外科診治的發(fā)展和挑戰(zhàn)［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，31（9）：1221-1225.

［2］韓玲.多學(xué)科協(xié)作是先天性心臟病三級防治的基礎(chǔ)［J］.心肺血管病雜志，2013，32（4）：396-397.

［3］解基嚴(yán).心臟手術(shù)與器官保護(hù)——現(xiàn)狀、趨勢、挑戰(zhàn)［J］.北京醫(yī)學(xué)，2013，35（7）：489-491.

［4］Jiang T，Liu Y，Ma M，et al.The role of remote ischemic preconditioning in ischemia-reperfusion injury in rabbits with transplanted lung［J］.Clin Lab，2015，61（5-6）：481-486.

［5］Camara-Lemarroy CR.Remote ischemic preconditioning as prevention of transfusion-related acute lung injury［J］. Med Hypotheses，2014，83（3）：273-275.

［6］Athanasiadis D，Kapelouzou A，Martikos G，et al.Remote ischemic preconditioning may attenuate renal ischemiareperfusion injury in a porcinemodel of supraceliac aortic cross-clamping［J］.JVasc Res，2015，52（3）：161-171.

［7］Wever KE，Menting T，Masereeuw R，etal.Local and remote ischemic postconditionings have synergistic protective effects on renal ischemia-reperfusion injury［J］.Transplantation，2012，94（1）：e1-e2.

［8］Guimaraes FMA，Cortez E，Garcia-Souza EP，et al.Effect of remote ischemic preconditioning in the expression of IL-6 and IL-10 in a ratmodel of liver ischem ia-reperfusion injury［J］.Acta Cir Bras，2015，30（7）：452-460.

［9］Shin HJ，Won NH，Lee HW.Remote ischemic preconditioning prevents lipopolysaccharide-induced liver injury through inhibition of NF-κB activation in mice［J］.J Anesth，2014，28（6）：898-905.

［10］Liu ZJ，Chen C，Li XR，et al.Remote ischemic preconditioning-mediated neuroprotection against stroke is associated with significant alterations in peripheral immune responses［J］.CNSNeurosci Ther，2016，22（1）：43-52.

［11］Zhang XY，Zhang YB，Liu B.Assessing effect of remote ischemic preconditioning on postoperative cognitive function after cardiac surgery using cardiopulmonary bypass［J］.JCardiothorac Vasc Anesth，2015，29（6）：e73-e74.

［12］Haapanen H，Herajarvi J，Arvola O，etal.Remote ischemic preconditioning protects the spinal cord against ischemic insult：an experimental study in a porcine model［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2016，151（3）：777-785.

［13］Jones BO，Pepe S，Sheeran FL，et al.Remote ischemic preconditioning in cyanosed neonates undergoing cardiopulmonary bypass：a randomized controlled trial［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（6）：1334-1340.

［14］Pavione MA，Carmona F，de Castro M，et al.Late remote ischemic preconditioning in children undergoing cardiopulmonary bypass：a randomized controlled trial［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2012，144（1）：178-183.

［15］王喜明，張艷霞，金振曉，等.遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理在嬰幼兒心臟外科手術(shù)中的心肺保護(hù)作用［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2011，28（8）：1215-1217.

［16］Lee JH，Park YH，Byon HJ，et al.Effect of remote ischaemic preconditioning on ischaemic-reperfusion injury in pulmonary hypertensive infants receiving ventricular septal defect repair［J］.Br JAnaesth，2012，108（2）：223-228.

［17］Pepe S，Liaw NY，Hepponstall M，et al.Effect of remote ischemic preconditioning on phosphorylated protein signaling in children undergoing tetralogy of Fallot repair：a randomized controlled trial［J］.JAm Heart Assoc，2013，2（3）：e000095.

［18］Zhou W，Zeng D，Chen R，et al.Limb ischemic preconditioning reduces heart and lung injury after an open heart operation in infants［J］.Pediatr Cardiol，2010，31（1）：22-29.

［19］Murry CE，Jennings RB，Reimer KA.Preconditioningwith ischemia：adelay of lethalcell injury in ischemicmyocardium［J］.Circulation，1986，74（5）：1124-1136.

［20］Birnbaum Y，Hale SL，Kloner RA.Ischemic preconditioning at a distance：reduction ofmyocardial infarct size by partial reduction of blood supply combined with rapid stimulation of the gastrocnemiusmuscle in the rabbit［J］. Circulation，1997，96（5）：1641-1646.

M eta analysis of cardiopulm onary protective effects of lim b ischem ic pre-conditioning in infants undergoing cardiac surgery

ZHANG Zhe1ZHAO Sanjun2YAN Fuxia1▲
1.Department of Anesthesiology，F(xiàn)uwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，State Key Laboratory of Cardiovascular Diseases，National Center for Cardiovascular Diseases，Beijing 100037，China；2.Department of Anesthesiology，the 252nd Hospital of PLA，Hebei Province，Baoding 071000，China

Objective To evaluate the cardiopulmonary protective effects of limb ischemic preconditioning in infants undergoing cardiac surgery.M ethods Pubmed，Embase，Cochrane library，CNKI and WanFang Data were searched for prospective clinical trials on limb ischemic preconditioning in infants undergoing cardiac surgery.There were limb ischemic preconditioning group（group T）and blank control group（group C）in every trial.Themajor outcomes were cTnI and P（A-a）O2.Themeta-analysis was performed with comprehensive Meta analysis（CMA）2.0.Results Six trials involving 264 patients undergoing cardiac surgery were included.133 cases of them in group T，while 131 cases in group C.The baseline characteristics were comparable between the two groups.The results of Meta analysis were as follows: The cTnI in group Twas lower than that in group C 1-3 hours after operation（SMD=-0.481，95%CI:-0.762--0.200，P=0.001），and the P（A-a）O2in group T was lower than that in group C 4-6 hours after operation（SMD=-0.297，95%CI: -0.592--0.003，P=0.048）.There was no statistically significant difference in duration ofmechanical ventilation and ICU stay between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Limb ischemic preconditioning can decrease cTnIand P（A-a）O2of infants undergoing cardiac surgery in the early post-operative stage.But there is no evidence to support that limb ischemic preconditioning can enhance recovery.

Infant；Cardiac surgery；Limb ischemic preconditioning；Cardiopulmonary protection；Meta analysis

R726.1

A

1673-7210（2016）05（a）-0044-04

2016-02-08本文編輯：任念）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81370187）?！?/p>