傣藥保肝Ⅰ號顆粒制劑的研究

呂芳， 代勝平， 馬瑜， 孟薇薇， 陳艷， 戴榮繼， 鄧玉林

(1.北京理工大學 生命學院， 北京 100081；2.北京理工亙元醫(yī)藥技術開發(fā)中心有限公司， 北京 100081)

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傣藥保肝Ⅰ號顆粒制劑的研究

呂芳1， 代勝平1， 馬瑜1， 孟薇薇2， 陳艷2， 戴榮繼1， 鄧玉林1

(1.北京理工大學 生命學院， 北京 100081；2.北京理工亙元醫(yī)藥技術開發(fā)中心有限公司， 北京 100081)

保肝Ⅰ號為傣醫(yī)院院內制劑，作為一種針對治療肝損傷的復方藥物，在臨床上有著廣泛需求. 但保肝Ⅰ號浸膏粉(BGYH)易吸濕、不易制粒及其服用劑量較大等特點限制了其在臨床上的進一步應用. 研究了保肝Ⅰ號的顆粒制劑的制劑工藝，根據(jù)《藥典》要求考察輔料A、輔料B、玉米淀粉、微晶纖維素、木糖醇、甘露醇6種輔料的不同添加比對顆粒劑性質的影響，并進行了小試放大研究. 結果表明：BGYH，輔料A，輔料B的質量比為5∶6∶1時有較好顆粒劑性質，BGYH的顆粒劑臨界相對濕度(CRH)為69.66%，BGYH的生產(chǎn)和貯存不得高于此濕度. 經(jīng)過小試放大，成功地制備了含藥量為125 g的保肝Ⅰ號顆粒劑一批. 為保肝Ⅰ號5類新藥申報提供重要數(shù)據(jù)及理論依據(jù).

傣藥；保肝Ⅰ號；顆粒制劑；藥物輔料

我國是慢性肝病的高發(fā)區(qū)，病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲病是引起我國慢性肝病的三大主要的原因，其發(fā)病率慢性乙型肝炎排在首位，因此，尋找和研究治療肝病的有效藥物，一直是廣大科研工作者的心愿[1]. 傣醫(yī)藥學是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，屬于四大民族醫(yī)藥學體系之一. 它以傣醫(yī)四塔、五蘊作為理論基礎，外病內治、內病外治、內外結合，具有很好療效，為傣族的繁衍生息做出了巨大的貢獻[2]. 特別是在新中國成立后，傣醫(yī)藥的工作者在挖掘、繼承、整理的基礎上，較系統(tǒng)地對傣醫(yī)藥開展研究，在確證藥理作用、明確物質基礎和作用機制、評價安全性等方面取得了較大的進步[3-4]. 保肝Ⅰ號(BGYH)是根據(jù)西雙版納州傣醫(yī)院院內制劑研制的復方保肝藥，由百樣解、龍膽和功勞木等15味藥材組成，臨床主要用于治療病毒性肝炎引發(fā)的肝損傷、藥物性(如過度應用抗生素、藥物治療不當)等引發(fā)肝損傷. 實驗前期研究亦證明保肝Ⅰ號具有對iv卡介苗和脂多糖造成的小鼠急性免疫性肝損具有治療作用[5]. 該制劑來源于多年臨床實踐經(jīng)驗，并自1999年獲得醫(yī)院制劑批復后在傣醫(yī)院臨床使用至今. 但是保肝 Ⅰ號在臨床上一直是以原藥材粉碎制成的膠囊應用，存在著服用劑量較大，浸膏粉易吸濕的問題. 本實驗進行了保肝Ⅰ號顆粒劑工藝研究，在保證其臨床療效的基礎上達到減少藥物服用劑量，提高制劑存儲時間的目的.

1 材料與方法

1.1 實驗材料和儀器

1～5號藥典檢驗篩購于浙江省上虞市沙篩廠；R-201型旋轉蒸發(fā)儀購于上海申順生物科技有限公司；CP225D型電子天平購于Sartorius；輔料A(批號201006010)購于濰坊盛泰藥業(yè)有限公司；輔料B(批號8509110114)購于Foremost Farms；木糖醇(批號8042309)購于禹城福田藥業(yè)有限公司；甘露醇(批號F067A)購于廣西南寧化學制藥有限責任公司；玉米淀粉(E1009)購于法國Roquette公司；微晶纖維素(USP27/NF22)購于日本旭化成公司(中國)；BGYH浸膏粉(批號20101130)，云南西雙版納州傣醫(yī)醫(yī)院提供.

1.2 輔料的篩選1.2.1 輔料種類的篩選

因保肝Ⅰ號吸濕性極強，在篩選輔料時主要考察輔料是否能夠顯著降低主藥吸濕性，同時兼顧成形性良好，故選擇輔料A、輔料B、玉米淀粉、微晶纖維素、木糖醇、甘露醇此6種輔料進行篩選.

將底部盛有飽和氯化鈉溶液、相對濕度為75%的玻璃干燥器放入25 ℃的恒溫培養(yǎng)箱內恒溫處理24 h；取已干燥至恒重的保肝Ⅰ號適量，按照1∶1和1∶2的比例分別與輔料A、輔料B、玉米淀粉、微晶纖維素、木糖醇、甘露醇混和；取上述混合粉末適量，置于已干燥至恒重的稱量瓶底部使藥粉厚度約為2 mm，準確稱定后，置于上述玻璃干燥器內(打開稱量瓶蓋)于25 ℃密閉；放置至2，4，8，12，24，48，72 h取出稱量；按式 (1) 計算各處方的吸濕百分率，篩選能夠顯著降低浸膏粉吸濕性的輔料.

(1)

式中:PW為吸濕率；mW為吸濕后樣品質量；m為吸濕前樣品質量.

1.2.2 不同比例輔料的篩選

在確保輔料與保肝Ⅰ號浸膏粉的比例不大于2的情況下，將保肝Ⅰ號浸膏粉與輔料按表1比例，過3號藥篩混勻，置于研缽內，以95%乙醇作為輔料潤濕劑，不斷搓捏，混勻，至手捏成團，壓之即散；將軟材，在1號篩上制粒，將所制備的顆粒放入烘箱內，60 ℃干燥；成型后觀察不同類型不同比例輔料對制粒過程、成型情況成型率以及口感的影響.

表1 不同輔料配方對顆粒性質的影響

Tab.1 Effects of the formula on the properties of prepared granule

保肝成型質量/g輔料量成分輔料質量/g制粒情況成型情況成型率/%5輔料A5不易顆粒小805輔料A6易成型較好935輔料A7.5易成型較好955輔料A+輔料B7.5+1.5一般顆粒較小885輔料A+甘露醇7.5+1.5不易顆粒易碎<855輔料A+輔料B7.5+2.5一般顆粒較小865輔料A+甘露醇7.5+2.5不易顆粒易碎<855輔料A+輔料B6+1易成型較好955輔料A+甘露醇6+1易成型較好94

1.2.3 不同比例輔料制備顆粒劑的性質考察

取不同比例輔料配制的顆粒劑，見表2.

置五氧化二磷干燥器內干燥處理至恒重(48 h).按照1.2.1中方法計算吸濕百分率. 分別按照BGYH：輔料A：輔料B=5∶6∶1和BGYH：輔料A：甘露醇=5∶7∶1的配方制備保肝Ⅰ號顆粒劑，依據(jù)《中國藥典》(2010年版)要求分別計算顆粒劑的成型率、堆密度、休止角及溶化率. 成型率、堆密度、休止角及溶化率根據(jù)式(2)～(4)計算，其中成型性不合格的制劑不進行堆密度、休止角及溶化率的考察.

表2 不同比例輔料制備顆粒劑的性質研究

注:顆粒劑成型率小于85%不進行成型率、堆密度及休止角測量

① 成型率測定：將制備好的顆粒稱重，先過1號篩，再過5號篩，收集能通過1號篩但不能通過5號篩的顆粒，稱重. 成型率應大于85% .

(2)

式中：rm為成型率；ma為過篩后顆粒質量，g；mb為過篩前顆粒質量，g.

② 堆密度測定

(3)

式中：V為將過篩后的顆粒放入干燥的量筒中，輕輕振動，讀出其近刻度處的mL數(shù)；兩者的比值即為堆密度ρ.

③ 休止角測定：采用固定漏斗法測定顆粒的休止角，將兩只漏斗串聯(lián)固定于水平放置的坐標紙之上，漏斗口距坐標紙的距離約10 cm，小心將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，量取形成的圓錐體的高度和底部半徑，依據(jù)公式，計算出休出角θ，做5次，計算平均值.

休止角應小于40°.

(4)

式中：h為圓錐體的高度，cm；r為圓錐體的半徑，cm.

④ 溶化率測定：取所制備的保肝Ⅰ號顆粒1 g，加熱水20 mL，攪拌5 min，立即觀察，應全部融化，允許有輕微渾濁，但不得有焦屑.

1.2.4 保肝Ⅰ號制劑處方工藝的放大

分別取保肝Ⅰ號浸膏粉125 g,按照BGYH：輔料A：輔料B=5∶6∶1與BGYH：輔料A：甘露醇=5∶7∶1的比例與輔料混合，按照1.2.3的過程制備軟材，在1號篩上制粒，放入烘箱內，60 ℃干燥成型. 按照《中國藥典》(2010版)要求將兩種不同輔料的制劑進行顆粒劑性狀、成型性、堆密度、休止角及溶化率的考察，以最終確定保肝Ⅰ號可用于放大生產(chǎn)的制劑配方.

1.2.5 保肝Ⅰ號顆粒劑臨界相對濕度的測定

稱取保肝Ⅰ號粉末約1 g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚約2 mm，干燥至恒重，精密稱定，按照1.2.1中測量方法計算吸濕百分率，以吸濕率對時間作圖即得到吸濕曲線，找到吸濕平衡時對應的時間t.

分別稱取保肝Ⅰ號粉末約1 g，14份(7個相對濕度，每個2份)，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚約2 mm，干燥至恒重；將干燥至恒重的樣品打開瓶蓋，置盛有7個不同相對濕度(30%～100%)的密閉玻璃干燥器中，于25 ℃的恒溫箱中保存，于時間t取出稱量瓶，精密稱定，得到各相對濕度下的平衡吸濕量；以吸濕量為縱坐標，相對濕度為橫坐標作圖，得到吸濕平衡曲線，將吸濕平衡曲線陡直部分延長與橫坐標相交，即得樣品的臨界相對濕度.

2 結果與討論

2.1 輔料種類的確定

保肝Ⅰ號浸膏粉中加入輔料玉米淀粉(4、4′)及木糖醇(6、6′)之后，吸濕率顯著增加，其他輔料則可降低浸膏粉吸濕率，且2倍的輔料量比1倍輔料量能更大程度地降低吸濕，如圖1所示.

2.2 輔料添加比例的確定

保肝Ⅰ號浸膏粉與輔料按照不同的比例制粒，比較其制粒難易、成型情況及成型率如表1所示，當 保肝Ⅰ號為5 g時，輔料A的用量為6 g時，可制備成型較好的顆粒劑. 為改善顆?？诟屑拔鼭裥裕o料B或者甘露醇最少可加入1 g，但增加輔料B或者甘露醇用量會降低顆粒劑的成型率，并且甘露醇的成型效果不及輔料B.

2.3 不同比例輔料制備顆粒劑性質的比較

根據(jù)吸濕率變化，如表2確定，當保肝Ⅰ號與3種輔料(輔料A、輔料B、甘露醇)的比例為1∶2時，吸濕程度依次為PWA>PW甘露醇>PWB. 當單獨使用輔料A作為輔料時，(如1，4，5號)，降低輔料A的用量，顆粒的吸濕率增加. 當添加輔料B或者甘露醇時，吸濕率下降 (如8號和9號)，且加入輔料B的量越大，吸濕率降低越大.

當配方BGYH：輔料A：輔料B的比例為5∶7∶1時(7號)，制劑的成型率低于85%，不符合《中國藥典》(2010版)制劑的要求，故不繼續(xù)考察. 配方(8號和9號)的堆密度及休止角均符合要求，通過放大工藝研究，確定BGYH：輔料A：輔料B的比例為5∶6∶1時可用于 保肝Ⅰ號顆粒的大批量生產(chǎn).

2.4 保肝Ⅰ號顆粒劑臨界相對濕度的確定

以相對濕度(%)為橫坐標，吸濕量(g)為縱坐標作圖，繪制吸濕平衡曲線如圖2所示，將吸濕平衡曲線陡直部分(A：y=0.013 2x-0.836 9)延長與吸濕平緩部分的延長線(B：y=0.000 4x-0.054 8)相交，交點即為樣品的臨界相對濕度(CRH)為69.66% .

3 結 論

本研究以傣藥保肝Ⅰ號的顆粒制劑為研究對象，通過考察不同輔料的添加劑量和比例，顆粒劑制劑的性狀、吸濕性、堆密度、休止角等參數(shù)，確定當BGYH：輔料A：輔料B為5∶6∶1，BGYH：輔料A：甘露醇為5∶7∶1時制得的顆粒具有較好的性質，且成型率大于85%，休止角小于40°. 通過 保肝Ⅰ號顆粒制劑工藝的放大研究，確定BGYH：輔料A：輔料B為5∶6∶1的配方制得的顆粒性質穩(wěn)定，顆粒的成型率、休止角、堆密度、溶化率等各項參數(shù)均符合《藥典》中對顆粒制劑的要求. 研究結果為保肝Ⅰ號新藥申報提供重要數(shù)據(jù)及理論依據(jù).

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(責任編輯：孫竹鳳)

Study on the Granule Preparation of Dai Medicine Baogan Ⅰ

Lü Fang1， DAI Sheng-ping1， MA Yu1， MENG Wei-wei2，CHEN Yan2， DAI Rong-ji1， DENG Yu-lin1

(1.School of Life Science， Beijing Institute of Technology， Beijing 100081， China;2.Beijing BIT&GY Pharmaceutical R&D Co.Ltd.， Beijing 100081， China)

Baogan No.1(BGYH)is a preparation produced in Dai hospital, taken as a compound medicament to cure the liver trauma. There is a lot of demand in clinic application. Due to some problems of the Baogan No.1, i.e. moisture absorption of its powder, hardness of its grain production, big dosage, and so on characteristics restrict its more application in clinic. In this paper, the granule preparation procedure of Baogan No.1(BGYH)was optimized. According to pharmacopoeia, six pharmaceutic necessities were analyzed, including pharmaceutic necessity A, B, cornstarch, microlite fibrin, xylitol and amrita, to get the effects of different accession ratio of pharmaceutic necessities on the property of the prepared granule. A magnified test was taken to study the effect exactly. The results show that, when the component ratio of BGYH, pharmaceutical necessities A and B is 5∶6∶1, the property of granular preparation is better. And the critical relative humidity (CRH) of the granule prepared with this ratio is 69.66%. This means that the humidity should not exceed 69.66% in production and reserving. Some important data and theoretics are provided, and a batch of 125 g granular preparation is produced for further research.

Dai medicine; Baogan No.1; granular preparation; pharmaceutic necessity

(責任編輯：劉芳)

2014-11-19

國家自然科學基金資助項目(81503353);國家科技部儀器專項資助項目(2012YQ040140)

代勝平(1989—)，男，碩士生，E-mail:cestledai@126.com.

呂芳(1975—)，女，講師，E-mail:lvfangbeijing@bit.edu.cn.

R 97

A

1001-0645(2016)05-0546-05

10.15918/j.tbit1001-0645.2016.05.020

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