生活方式、二甲雙胍及羅格列酮早期干預成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的糖調(diào)節(jié)受損且胰島自身抗體陽性同胞的保護效應(yīng)研究

陳 飛，劉 瑤，茍小軍

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生活方式、二甲雙胍及羅格列酮早期干預成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的糖調(diào)節(jié)受損且胰島自身抗體陽性同胞的保護效應(yīng)研究

陳 飛1a，劉 瑤2，茍小軍1b*

目的 觀察生活方式、二甲雙胍及羅格列酮早期干預對成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)患者的糖調(diào)節(jié)受損且胰島自身抗體陽性同胞的保護效應(yīng)。方法 將符合標準的241例患者分為自然轉(zhuǎn)歸組、生活方式干預組、二甲雙胍干預組、羅格列酮干預組。自然轉(zhuǎn)歸組不愿進行生活方式干預及藥物治療；生活方式干預組：提供書面飲食、運動指導方案；二甲雙胍干預組：在生活方式干預的基礎(chǔ)上，服用二甲雙胍0.5 g，3次/d；羅格列酮干預組：在生活方式干預的基礎(chǔ)上，服用羅格列酮4 mg，1次/d。干預治療5年。記錄患者的身高、體重、血壓、肝腎功能、空腹血糖(FPG)、葡萄糖負荷后2 h血糖(2hPG)、空腹胰島素(FINS)和C肽、葡萄糖負荷后2 h胰島素(2hINS)和C肽、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)陽性率及糖尿病發(fā)生率。結(jié)果 生活方式干預、二甲雙胍及羅格列酮可顯著改善糖尿病前期患者的自然病程，三組分別恢復為正常糖耐量的61.9%、62.7%及66.1%。三組胰島B細胞功能(空腹、負荷后2 h)中，C肽、胰島素降低，胰島素分泌指數(shù)增加，進展為LADA的發(fā)病率降低。結(jié)論 生活方式、二甲雙胍及羅格列酮干預對胰島B細胞功能損傷具有保護效應(yīng)，能有效減少或延緩LADA患者胰島細胞抗體陽性同胞的空腹血糖受損(IFG)、葡萄糖耐量受損(IGT)、IFG合并IGT患者進展為LADA。

隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)；谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)；胰島細胞抗體(ICA)；糖尿病前期

0 引言

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是1型糖尿病的中間特殊亞型，是成人發(fā)生的一種特殊類型的糖尿病。糖調(diào)節(jié)受損(IGR)是糖尿病前期狀態(tài)，是指血糖水平介于正常人與糖尿病患者之間的代謝狀態(tài)，包括空腹血糖受損[空腹血糖(FPG)6.0～7.0 mmol/L，簡稱IFG]，葡萄糖耐量受損[餐后2 h血糖(2hPG)7.8～11.0 mmol/L，簡稱IGT]，以及達到IFG和IGT標準、但未達到糖尿病診斷標準的階段。糖調(diào)節(jié)受損患者是糖尿病的高危人群，如果不加以干預，任其發(fā)展，每年會有5%～20%轉(zhuǎn)為糖尿病[1]。在LADA患者體內(nèi)常存在多種糖尿病自身抗體，目前較為明確的自身抗體包括胰島素自身抗體(IAA)、胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)。自身免疫介導的胰島B細胞破壞與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，檢測胰島自身抗體表達情況有助于糖尿病的早期診斷和早期分型[2]。LADA患者同胞中自身抗體陽性的空腹血糖受損、糖耐量減低的患者發(fā)展為糖尿病的速度和比例很高，目前認為，IFG、IGT均是糖尿病的前期，此階段為可逆的，干預其發(fā)展，可延緩或降低胰島細胞功能的衰竭，防止糖尿病的發(fā)生。本研究將符合標準的241例LADA患者同胞分為自然轉(zhuǎn)歸組、生活方式干預組、二甲雙胍干預組、羅格列酮干預組，研究生活方式、二甲雙胍、羅格列酮早期干預成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的糖調(diào)節(jié)受損且胰島自身抗體陽性同胞的保護效應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年11月至2013年10月在我院門診和住院的LADA患者的同胞，進行糖尿病篩查，依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標準，檢出胰島抗體陽性的同胞241例，男129例，女112例，年齡(47.3±7.9)歲，IFG 66例，IGT 107例，IFG+IGT 78例。除54例不愿意進行干預的歸入自然轉(zhuǎn)歸組，其余患者按照隨機數(shù)字表法分為3組。生活方式干預組63例，IFG 16例，IGT 35例，IFG+IGT 12例；二甲雙胍干預組61例，IFG 14例，IGT 30例，IFG+IGT 17例；羅格列酮干預組63例，IFG 23例，IGT 21例，IFG+IGT 19例。四組患者的年齡、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)、血壓、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度膽固醇(LDL)、高密度膽固醇(HDL)]、空腹胰島素及C肽，葡萄糖負荷后的胰島素及C肽等基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入標準與排除標準 根據(jù)糖代謝異常的診斷及分類，按照《2013年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病診斷指南》標準確定。糖調(diào)節(jié)受損(IGR)納入標準：FPG 6.0～7.0 mmol/L、2hPG<7.8 mmol/L為IFG；FPG<6.1 mmol/L、2hPG 7.8～11.1 mmol/L為IGT；FPG 6.0～7.0 mmol/L、2hPG 7.8～11.1 mmol/L為IFG+IGT。排除標準：嚴重心腦血管疾病、肝腎功能明顯異常以及酗酒、濫用藥品和吸毒的患者。

1.3 治療方法 自然轉(zhuǎn)歸組：不進行生活方式干預及藥物治療；生活方式干預組：提供書面飲食、運動指導方案(每天攝入總熱量不超過25～30 kcal/kg，脂肪攝入不超過總熱量的30%，其中飽和脂肪酸攝入不超過總熱量的10%，戒煙、忌酒，增加體力活動，每周至少150 min，如：步行、游泳等)；二甲雙胍干預組：在生活方式干預的基礎(chǔ)上服用二甲雙胍0.5 g，3次/d；羅格列酮干預組：在生活方式干預的基礎(chǔ)上服用羅格列酮4 mg，1次/d。專門成立隨訪小組，每4周電話隨訪1次，詢問患者的基本情況，督促患者按照方案要求3個月來醫(yī)院1次，檢測基本的生化指標，提高患者的依從性。

1.4 觀察指標 觀察患者的身高、體重、血壓。每隔1年檢測肝腎功能、空腹血脂(TC、TG、LDL、HDL)、2 h葡萄糖耐量試驗檢測FPG、2hPG，同時檢測空腹胰島素(FINS)、C肽及葡萄糖負荷后2 h胰島素(2hINS)；研究開始和結(jié)束時檢測GADA、ICA、IAA，統(tǒng)計GADA、ICA、IAA的陽性率，研究結(jié)束時判斷正常糖耐量(NGT)、IFG、IFG+IGT及糖尿病的發(fā)生率。

1.5 檢測方法 采用日立全自動生化儀，應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定FPG、2hPG；采用Siemens公司IMMULITE化學發(fā)光儀測定FINS、C肽及2hINS、C肽；采用Bio-Rad公司全自動糖化血紅蛋白儀，應(yīng)用高效液相法檢測HbA1c。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA，試劑盒由美國Biomeric公司生產(chǎn)，北京海奧萬信生物技術(shù)有限公司提供)測定血清GADA、ICA及IAA，嚴格按照說明書進行操作。采用BIO-BAD型(關(guān)國)酶標儀檢測吸光度A值，波長405 nm，陰性值<1.00，陽性值>1.05，臨界值為1.00～1.05。ICA(樣品A /陰性對照A)≥2.5為陽性，IAA(樣品A /陰性對照A)≥2.5為陽性。

2 結(jié)果

2.1 各組患者轉(zhuǎn)歸情況比較 干預后，3個干預組的IFG、IGT、IFG+IGT轉(zhuǎn)歸與自然轉(zhuǎn)歸組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。3個干預組中進展為LADA的患者分別占9.52%、6.78%和4.84%，與自然轉(zhuǎn)歸組(79.63%)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，三個干預組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。生活方式干預組中，IFG患者進展為糖尿病2例，IGT患者進展為糖尿病1

例，IFG+IGT患者進展為糖尿病3例；二甲雙胍組干預組中，IFG患者進展為糖尿病1例，IGT患者進展為糖尿病1例，IFG+IGT患者進展為糖尿病2例；羅格列酮干預組中，IFG患者進展為糖尿病0例，IGT患者進展為糖尿病1例，IFG+IGT患者進展為糖尿病2例。見表1。

2.2 各組患者干預前后的年齡、體重指數(shù)及代謝指標比較 各組干預前后BMI指數(shù)、血壓、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與自然轉(zhuǎn)歸組相比，生活方式干預組、二甲雙胍組、羅格列酮組的FPG、2hPG下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；自然轉(zhuǎn)歸組C肽下降較干預組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；自然轉(zhuǎn)歸組的HOMA-β水平明顯下降，而干預組的HOMA-β改變不明顯，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2、表3。

2.3 各組患者干預前后胰島細胞功能比較 干預前，干預組ICA、GADA及IAA陽性率與自然轉(zhuǎn)歸組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。干預后，自然轉(zhuǎn)歸組的ICA、GADA及IAA陽性率升高，而干預組的ICA、GADA及IAA陽性率降低，與自然轉(zhuǎn)歸組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)。二甲雙胍干預組與羅格列酮干預組患者的ICA、GADA 及IAA 陽性率與生活方式干預組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表1 四組患者干預后的轉(zhuǎn)歸情況比較(例，%)

注：與自然轉(zhuǎn)歸組比較，**P<0.01

表2 四組干預前后各項代謝指標比較

表3 四組干預前后空腹及OGTT試驗結(jié)果比較

注：與自然轉(zhuǎn)歸組比較，**P<0.01

表4 四組干預前后胰島細胞功能比較(例，%)

注：與自然轉(zhuǎn)歸組比較，*P<0.05，**P<0.01；與生活方式干預組比較，#P<0.05

3 討論

IFG、IGT是介于糖耐量正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)，其不僅是發(fā)展為糖尿病的高風險狀態(tài)，也是大血管病變和微血管病變的危險因子，因此，對IFG和/或IGT的早期干預有重要意義。關(guān)于LADA患者的IAA、GADA及ICA陽性同胞IFG、IGT、IFG合并IGT的干預研究，對LADA前期進展為LADA以及早期大血管和微血管并發(fā)癥的預防有重要意義。

目前缺乏對IFG、IGT、IFG合并IGT的大規(guī)模干預的治療研究。研究顯示，生活方式的改變和一些藥物干預，可以使IGT、IFG、IGT合并IFG的患者發(fā)展為2型糖尿病[3-4]，然而，不是所有的藥物干預均有效[5]。DREAM研究顯示，羅格列酮可以使IGT、IFG、IFG合并IGT進展為2型糖尿病的相對風險下降60%。ADOPT研究顯示，單藥的干預持續(xù)有效時間可達3年[6]。Zinman等[7]報道，聯(lián)合應(yīng)用低劑量的羅格列酮可以使高危2型糖尿病的風險下降66%，絕對風險降低26%。

本研究結(jié)果顯示，生活方式干預、二甲雙胍及羅格列酮均能減少LADA患者的IAA、GADA、ICA陽性同胞IFG、IGT、IFG合并IGT進展為LADA，并且能降低空腹和餐后血糖及C肽(胰島素水平下降不明顯)，改善胰島功能和減輕胰島素抵抗。造成FPG升高的原因主要是胰島素抑制肝糖異生和肝糖輸出的作用減弱，而二甲雙胍能針對上述情況進行治療[8]；羅格列酮是PPAR-γ激動劑，作用靶組織是脂肪組織、肌肉和肝臟，通過調(diào)節(jié)與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄，降低外周組織的胰島素抵抗，從而改善胰島B細胞功能[9-10]。DREAM研究提示，羅格列酮可以改善胰島B細胞功能[11-12]。Zinman等[7]研究提示，羅格列酮、二甲雙胍干預后，胰島素的敏感性沒有變化，而安慰劑組胰島素敏感性降低，至于胰島細胞抗體轉(zhuǎn)陰的病理生理機制尚不清楚。本研究中，羅格列酮改善胰島素抵抗優(yōu)于二甲雙胍，其臨床意義還有待進一步增加樣本研究?？傊?，由于胰島細胞抗體陽性的LADA患者的同胞中自然轉(zhuǎn)歸進展為LADA的風險較大，堅持生活方式的干預可以減少向糖尿病進展，恢復糖耐量。Lindahl等[13]研究提示，生活方式的改變可以使IGT進展為2型糖尿病的發(fā)生率降低70%，但此效應(yīng)在隨后的5年中消失，若要維持則必須堅持新的生活方式，并且增加體育活動。Roumen等[14]研究表明，可行的飲食和身體活動可以阻止糖耐量的惡化，降低糖尿病的風險。LADA患者的胰島細胞抗體陽性同胞中，IGT、IFG、IFG合并IGT在生活方式干預的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍或羅格列酮等，可能有更好的效果。

PPAR-γ激動劑在小鼠模型上可以不同機制有效地保護胰島B細胞功能，而格列本脲與二甲雙胍沒有此作用。有研究發(fā)現(xiàn)，只有PPAR-γ激動劑和腸促胰島素類似物對胰島細胞的形態(tài)和容量有促進作用，其涉及的機制是阻止糖毒性、脂毒性、胰島素抵抗炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等[15]。

LADA是1 型糖尿病的亞型，其發(fā)病機制與典型1型糖尿病相似，以胰島B細胞遭受自身免疫性損傷為特征，但其早期臨床表現(xiàn)與2型糖尿病難以區(qū)分[16]。但LADA的胰島功能明顯差于2型糖尿病，目前實驗室檢測IAA是診斷LADA 的最重要的客觀指標，而GADA 具有敏感性高、長期穩(wěn)定存在、檢測方便且易于標準化等特點，已逐漸成為診斷LADA的金標準[17]。2 型糖尿病患者應(yīng)常規(guī)檢測GADA，以早期篩查出LADA患者，早期應(yīng)用胰島素及其他保護胰島細胞的治療，有利于血糖控制及延緩胰島B細胞功能衰竭。

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Protective effect of early intervention of lifestyle,metformin and rosiglitazone on the siblings of patients of latent autoimmune diabetes in adults with impaired glucose regulation and positive insulin autoantibodies

CHEN Fei1a,LIU Yao2,GOU Xiao-jun1b*

(1.a.Department of Endocrine,b.Department of Pharmacy,Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine of Shanghai,Shanghai 201999,China;2.Nutrition Room,Yijishan Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241000,China)

Objective To observe the protective effect of early intervention by lifestyle,metformin and rosiglitazone on the siblings of patients of latent autoimmune diabetes in adults with impaired glucose regulation and positive insulin autoantibodies.Methods Totally 241 patients with LADA were randomly divided into control group,lifestyle intervention group,metformin group and rosiglitazone group.Patients in control group were not given lifestyle intervention and drug therapy,patients in lifestyle intervention group received diet and exercise guidance programs,and the patients in metformin group and rosiglitazone group were given metformin 0.5 g(three times daily) and rosiglitazone 4 mg (once daily) on the basis of lifestyle intervention for 5 years.The height,weight,blood pressure,liver and kidney function,the fasting plasma glucose (FPG),2-hour plasma glucose (2hPG),fasting insulin (FINS) and C-peptide,2-hour insulin (2hINS) and C-peptide,glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA),islet cell antibodies (ICA),insulin antibodies (IAA) positive rate and the incidence of diabetes were recorded.Results Lifestyle intervention,metformin and rosiglitazone could significantly improve the natural course of patients with prediabetes,and the patients in the three groups returned to 61.9%,62.7% and 66.1% of normal glucose tolerance.The C-peptide and insulin of the 3 groups decreased slowly,insulin secretion index increased,and the incidence of patients progressing to LADA significantly decreased.Conclusion Lifestyle intervention,metformin and rosiglitazone has protective effects on the dysfunction of pancreatic B cell;it can effectively reduce or delay the IFG,IGT and IFG united IGT progressing to LADA in the positive ICA siblings of LADA patients.

Latent autoimmune diabetes in adults(LADA);Glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA);Islet cell antibodies (ICA);Prediabetes

2016-03-09

1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院a.內(nèi)分泌科，b.藥劑科，上海201999；2.皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院營養(yǎng)室，安徽 蕪湖241000

上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(2014-2016年)(ZY3-RCPY-3-1013)

10.14053/j.cnki.ppcr.201610007

*通信作者