藥物發(fā)現(xiàn)史中典型案例在本科藥物化學(xué)教學(xué)中的運(yùn)用

楊亞軍，羅世英，呂小華，劉鈺瑜

藥物發(fā)現(xiàn)史中典型案例在本科藥物化學(xué)教學(xué)中的運(yùn)用

楊亞軍，羅世英，呂小華，劉鈺瑜

（廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江524023）

藥物化學(xué)是藥學(xué)本科生學(xué)習(xí)過程中較難學(xué)習(xí)和掌握的課程。隨著教學(xué)改革的全面推進(jìn)，藥物化學(xué)的教學(xué)方法也應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。結(jié)合藥物化學(xué)教學(xué)實(shí)際，嘗試將代表藥物發(fā)現(xiàn)史中的典型案例引入課堂教學(xué)當(dāng)中，旨在提高藥物化學(xué)的教學(xué)質(zhì)量與效果。

藥物化學(xué)；本科；典型案例；藥物發(fā)現(xiàn)史

藥物化學(xué)是藥學(xué)本科專業(yè)的一門專業(yè)主干課程，是連接化學(xué)與生命科學(xué)的橋梁學(xué)科，其內(nèi)容涉及發(fā)現(xiàn)與開發(fā)新藥、設(shè)計(jì)和合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與生物體大分子之間的相互作用及其規(guī)律等。由于藥物化學(xué)與無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、藥理學(xué)和藥物分析學(xué)等其他學(xué)科聯(lián)系緊密，且知識(shí)面廣，知識(shí)點(diǎn)多，所以藥物化學(xué)是藥學(xué)本科生普遍較難掌握的一門課程。

興趣是探索未知世界、獲取知識(shí)的原動(dòng)力，因此，對(duì)于科學(xué)性與實(shí)用性強(qiáng)的課程，更需要采取合適的方法調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。目前，案例教學(xué)法能夠活躍學(xué)習(xí)氣氛，被認(rèn)為是一種積極的教學(xué)方法[1]。然而，在教學(xué)實(shí)踐過程中，當(dāng)教師引用案例時(shí)，學(xué)生興趣盎然；在講解藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥物作用時(shí)，學(xué)生索然無味。因此，如何選用高質(zhì)量的教學(xué)用案例？如何在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)運(yùn)用合適的案例講解藥物化學(xué)知識(shí)？這些問題才是藥物化學(xué)教學(xué)過程中激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣的關(guān)鍵。在授課過程中，通過藥物發(fā)現(xiàn)史的介紹，能夠增強(qiáng)教學(xué)內(nèi)容的真實(shí)性，有助于提高教學(xué)效果[2]?；诖?，筆者在講授藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)靈活運(yùn)用代表藥物發(fā)現(xiàn)史中的經(jīng)典案例，并結(jié)合藥理作用進(jìn)行分析，在輕松愉快的氣氛中幫助學(xué)生理解和掌握代表藥物，收到了良好的教學(xué)效果，現(xiàn)介紹如下。

1　通過藥物發(fā)現(xiàn)史中的典型案例理解代表藥物

筆者在選取代表藥物發(fā)現(xiàn)史中的典型案例時(shí)，主要參考各種與藥物發(fā)現(xiàn)史相關(guān)的書籍，代表性參考用書有蘇懷德編寫的《藥物研究史選講》、高宣亮主編的《藥物史話》、Hany A.El-Sheny編寫的《Drug discovery》、Jie Jack Li編寫的《Laughing gas，viagra，and lipitor：the human stories behind the drugs we use》、博伊姆勒編寫的《藥物簡(jiǎn)史——近代以來延續(xù)人類生命的偉大發(fā)現(xiàn)》、許士凱主編的《藥物發(fā)現(xiàn)史》等。在藥物化學(xué)教學(xué)過程中，通過講解代表藥物發(fā)現(xiàn)史中的典型案例，往往能收到事半功倍的教學(xué)效果。現(xiàn)選取筆者使用的兩個(gè)案例，詳述如下：案例一：患者，女性，年齡35歲。3個(gè)月前，因工作關(guān)系到某陌生城市居住，出現(xiàn)入睡困難、多夢(mèng)、早醒、易醒等癥狀，白天頭暈，記憶力下降，心煩氣躁，每日如此。診斷：睡眠障礙。藥物治療：地西泮（安定）。治療半月左右，患者來院，訴睡眠尚可，每日早上固定時(shí)間起床，頭暈癥狀消失，心情恢復(fù)平靜。又過了一周，該患者因飲食不當(dāng)致使胃病復(fù)發(fā)，遂自行去藥店購(gòu)買西咪替丁服用，結(jié)果早上未能按時(shí)起床，接連數(shù)日上班遲到，白天昏昏欲睡，感覺無精打彩?；颊咴俅蝸碓海t(yī)生將西咪替丁更換為奧沙西泮，患者從此早上能按時(shí)起床，身體恢復(fù)正常。

問題：作為藥師，你認(rèn)為醫(yī)生用藥是否正確？為什么？為何服用西咪替丁后患者嗜睡？醫(yī)生調(diào)整用藥是否合理？

案例分析：在20世紀(jì)50年代，羅氏公司成立了一個(gè)課題組，篩選比巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥的作用更強(qiáng)和不良反應(yīng)更小的鎮(zhèn)靜催眠藥，合成3 000個(gè)相關(guān)的化合物，終于在1957年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥——氯氮卓，于1960年應(yīng)用于臨床。后來發(fā)現(xiàn)，氧和脒結(jié)構(gòu)并非活性所必需的部分，因此合成出結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單的化合物地西泮。1963年，地西泮上市，因其安全范圍較大，在鎮(zhèn)靜催眠藥市場(chǎng)幾乎完全取代巴比妥類藥物。地西泮主要在肝臟中代謝，主要發(fā)生1位去甲基反應(yīng)和3位羥化反應(yīng)，3-OH進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外（見圖1）。因此，該醫(yī)生的處方是合理的。西咪替丁是肝藥酶抑制藥，與地西泮同時(shí)服用，可減緩其代謝，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，故該患者不能按時(shí)起床，且白天地西泮仍舊發(fā)揮藥效，故影響其精神狀態(tài)。對(duì)于該患者，可選用替馬西泮或奧沙西泮，因此，該醫(yī)生調(diào)整用藥是合理的。

授課心得：本案例在前一章節(jié)學(xué)習(xí)結(jié)束時(shí)，指導(dǎo)并安排學(xué)生預(yù)習(xí)。通過對(duì)該案例的學(xué)習(xí)，不僅使學(xué)生理解了苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，還有助于學(xué)生理解合理選擇臨床用藥的依據(jù)，并有助于提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和解決問題的能力。此外，該案例也說明執(zhí)業(yè)藥師的藥學(xué)服務(wù)在臨床實(shí)踐中具有重要的指導(dǎo)意義。

案例二：患者，女性，年齡65歲。半夜誤將云香祛風(fēng)止痛酊滴入眼中，因劇烈刺痛用自來水沖洗，仍感覺不適，用紙巾不時(shí)擦拭，次日晨，眼睛紅腫，難以睜眼，視力模糊，分泌物增多。醫(yī)院門診醫(yī)生先用2%鹽酸普魯卡因注射液滴入眼中，再用大量生理鹽水沖洗，囑患者回家后用地塞米松滴眼液和氯霉素眼膏繼續(xù)治療。

問題：醫(yī)生為何使用普魯卡因？請(qǐng)分析普魯卡因的組成結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)。

案例分析：早在1532年，人們就知道秘魯人通過咀嚼南美洲的古柯葉來止痛。1860年尼曼從此樹葉中提取到一種生物堿晶體，即為可卡因。將可卡因完全水解或部分水解，得到水解產(chǎn)物愛康寧和愛康寧甲酯，它們均無麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧甲酯，麻醉作用減低或完全消失。由此可見，苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起著重要的作用，而羧酸甲酯則與麻醉作用無關(guān)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了各種改造，在1904年合成了具有優(yōu)良麻醉作用的普魯卡因。從此，局部麻醉藥開始了一個(gè)新的歷程（見圖2和表1）。普魯卡因的結(jié)構(gòu)由3個(gè)部分組成：親脂部分（氨基苯甲酰胺酯）+連接部分[O（與作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)）與二碳鏈（與藥效與毒性有關(guān)）]+親水部分（含叔胺結(jié)構(gòu)的氨代烷基酯）。

授課心得：普魯卡因的發(fā)現(xiàn)及脂類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證。該案例著眼于天然藥物來源的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其結(jié)構(gòu)的研究與改造，從而通過結(jié)構(gòu)分析與簡(jiǎn)化尋找藥效更強(qiáng)和毒副作用更低的基本結(jié)構(gòu)。這也是藥物化學(xué)的重要內(nèi)容。一方面通過發(fā)現(xiàn)新藥的過程激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情，另一方面加強(qiáng)學(xué)生認(rèn)識(shí)學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的主旨是理解“結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，進(jìn)而決定其藥理作用”的意思。此外，通過該案例的學(xué)習(xí)，有助于引導(dǎo)學(xué)生理解局麻藥的構(gòu)效關(guān)系和臨床用藥原則。

2　結(jié)語(yǔ)

以學(xué)科知識(shí)為主的傳統(tǒng)藥物化學(xué)教學(xué)模式已不能適應(yīng)現(xiàn)代教學(xué)的需求，案例式教學(xué)法運(yùn)用了“授之以魚，不如授之以漁”的教學(xué)理念[3]。將藥物發(fā)現(xiàn)史中的經(jīng)典案例作為課程導(dǎo)入內(nèi)容，在授課之初講授課程內(nèi)容的同時(shí)，介紹生動(dòng)有趣的代表藥物發(fā)現(xiàn)史，將教學(xué)內(nèi)容融入案例情景，引導(dǎo)學(xué)生探究案例背后的專業(yè)知識(shí)，真正實(shí)現(xiàn)教學(xué)相長(zhǎng)，在藥物化學(xué)教學(xué)過程中化繁為簡(jiǎn)，提高了教學(xué)效果。事實(shí)上，筆者這種通過藥物發(fā)現(xiàn)史中的經(jīng)典案例開展藥物化學(xué)教學(xué)，在教學(xué)實(shí)踐過程中普遍受到了學(xué)生的歡迎。這種講授方式既能增強(qiáng)學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解，又能啟發(fā)學(xué)生心智，增強(qiáng)記憶，更有益于師生的交流。

圖1　地西泮體內(nèi)代謝示意圖

圖2　簡(jiǎn)化可卡因的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)普魯卡因過程的示意圖

表1　普魯卡因的發(fā)現(xiàn)歷程（按發(fā)現(xiàn)年代先后排序）

[1]李曉坤.案例式教學(xué)法在藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用[J].中國(guó)外資，2013（5）：270.

[2]張慶柱.運(yùn)用藥物發(fā)現(xiàn)史典故，提高藥理學(xué)課堂教學(xué)效果[J].中國(guó)藥理通訊，2007，24（4）：57-58.

[3]黃險(xiǎn)峰，丁淑敏，宋國(guó)強(qiáng).案例式教學(xué)在藥物化學(xué)教學(xué)中的實(shí)踐與探索[J].廣州化工，2016（2）：201-202.

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1671-1246（2016）20-0071-02