腦脈利顆粒對心源性栓塞型腦卒中病人血管內(nèi)皮功能及短期預(yù)后的影響

張 敏，惲文偉，高 萍，黃譯腺

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腦脈利顆粒對心源性栓塞型腦卒中病人血管內(nèi)皮功能及短期預(yù)后的影響

張 敏，惲文偉，高 萍，黃譯腺

目的 研究腦脈利顆粒在心源性栓塞型腦卒中(CE)病人中的抗炎及腦保護(hù)作用。方法 連續(xù)選擇2013年1月—2014年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的首次CE病人50例，隨機(jī)分為腦脈利顆粒組及常規(guī)治療組。并檢測兩組病人發(fā)病時(shí)及治療3周后血漿白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平變化，進(jìn)一步比較兩組病人90 d預(yù)后情況。結(jié)果 治療3周后，腦脈利顆粒組ET-1及IL-6分別為(20.7±7.4)pg/mL，(40.7±15.3)pg/mL，對照組ET-1及IL-6分別為(25.1±5.2)pg/mL，(52.4±16.8)pg/mL，腦脈利顆粒組ET-1及IL-6低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；隨訪90 d發(fā)現(xiàn)，腦脈利顆粒組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分低于對照組(7.4分±4.6分比12.7分±4.8分，P<0.01)，腦脈利治療組mRS<3分22例，對照組9例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 心源性栓塞型腦卒中病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予腦脈利顆?？诜捎行ПＷo(hù)血管內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)，改善病人預(yù)后。

心源性栓塞型腦卒中；血管內(nèi)皮功能；白介素-6；內(nèi)皮素-1

心源性栓塞型腦卒中(CE)是缺血性卒中病人中常見類型，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特點(diǎn)，是嚴(yán)重危害人類健康和生命安全的常見病之一[1-2]。CE給人類健康和生命造成極大威脅，給病人帶來極大痛苦，并給家庭及社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)。CE病人血管內(nèi)血流速度減慢或斷流，中性粒細(xì)胞會(huì)黏附在缺血的血管壁上，產(chǎn)生急性炎癥，加重腦微循環(huán)障礙等一系列連鎖反應(yīng)[3]。目前研究認(rèn)為，白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)[4-5]可能與腦缺血缺氧后腦組織損傷有關(guān)，是缺血性卒中后腦組織無菌性炎癥的非特異性的標(biāo)志物，可以從不同的方面反映腦卒中后炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能。我國傳統(tǒng)中藥對急性缺血性腦卒中后有著抗炎效果，如燈盞花素、紅花、川芎嗪等都能夠通過其特定的靶向方式，調(diào)節(jié)腦卒中后的炎性反應(yīng)。腦脈利顆粒(Naomaili granules)[6]是以紅花、當(dāng)歸、三七、姜黃、丹參、黃芪、益母草、川芎嗪等組成的中藥復(fù)方制劑，用于氣虛血瘀型腦卒中病中經(jīng)絡(luò)急性期，改善半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、語言蹇澀等癥狀。從組方上分析，其有效成分益母草堿、紅花、川芎嗪等均有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且中藥復(fù)方是中醫(yī)藥治療的特色所在，發(fā)揮的功效遠(yuǎn)大于構(gòu)成復(fù)方的單味中藥的疊加。腦脈利顆粒對急性CE病人血管內(nèi)皮的保護(hù)作用至今均未見有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究選取急性CE病人，給予腦脈利顆?？诜^察腦脈利顆粒在治療CE中對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，從而為臨床提供更有價(jià)值的理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月—2014 年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性心源性栓塞型腦卒中病人50例。詳細(xì)記錄病人的一般臨床資料及相關(guān)影像學(xué)檢查。心源性腦卒中卒中的納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱MRI證實(shí)的發(fā)病3 d內(nèi)腦卒中病人，符合TOAST分型中心源性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，突然起病，局限性神經(jīng)功能障礙癥在數(shù)秒或數(shù)分鐘迅速達(dá)到高峰；有栓塞來源的心臟病證據(jù)，少或無大動(dòng)脈病變證據(jù)，并且經(jīng)查體、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振血管造影(MRA)等證實(shí)； MRI顯示梗死灶>1.5 cm，為多發(fā)性，大多數(shù)位于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)(少數(shù)位于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng))；排除動(dòng)脈源性腦栓塞。②臨床表現(xiàn)為偏癱、感覺障礙、構(gòu)音障礙等，無意識障礙，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)≥7分并≤22分。 ③年齡45歲～80歲。④發(fā)病在6 h至3 d以內(nèi)，因各種原因未能行靜脈或動(dòng)脈溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管畸形、腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形、肝功能障礙(轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍，肌酐超過正常值上限1.5倍)、合并心肌梗死及消化道出血、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病、變性疾病免疫性疾病或接受激素治療等病人。

1.2 治療方法 所有入組病人隨機(jī)分為腦脈利顆粒組(29例)及對照組(20例)。所有病人給予常規(guī)治療，包括抗凝、改善腦循環(huán)、防止再栓塞、消除腦水腫、保護(hù)腦功能等，抗凝治療禁忌，給予阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，急性期應(yīng)臥床休息，保持呼吸道的通暢和心臟功能；注意營養(yǎng)狀況，保持水和電解質(zhì)的平衡；加強(qiáng)護(hù)理，防止肺炎、泌尿系感染和褥瘡等的發(fā)生；治療過程中不靜脈及口服應(yīng)用任何中草藥提取藥物。腦脈利顆粒組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予腦脈利顆?？诜?，一次1袋，每日3次，服用21 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料收集 詳細(xì)記錄所有病人的年齡、性別、高血壓病、吸煙(連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者或累計(jì)吸煙在100支以上者)、高脂血癥(血清總膽固醇>5.72 mmol/L，三酰甘油>1.7 mmol/L，低密度脂蛋白>3.12 mmol/L，至少符合其中一項(xiàng))。

1.3.2 IL-6、ET-1測定 所有病人血樣分別在腔隙性腦卒中發(fā)病后3 d內(nèi)及發(fā)病后3周空腹采集。2 mL靜脈血置EDTA抗凝管中，4 ℃下離心分離血漿。放置-80 ℃貯存?zhèn)溆谩Ｑ錏T-1及IL-6水平使用酶聯(lián)免疫吸附劑(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定，試劑盒購自欣博勝生物有限公司。血清ET-1檢測使用放射免疫分析，試劑盒購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司，操作按說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 腦脈利顆粒組中1例出現(xiàn)消化道不適癥狀，終止試驗(yàn)，其余29例病人無不良反應(yīng)，無腦出血轉(zhuǎn)化事件發(fā)生。兩組病人在年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥及初始NIHSS評分、ET-1、IL-6 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療后ET-1、IL-6、NIHSS評分及mRS評分比較 治療3周后，腦脈利顆粒組ET-1及IL-6水平均明顯低于與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3周后，腦脈利顆粒組病人NIHSS評分為(10.2±4.6)分，對照組評分為(10.7±4.8)分，隨訪90 d發(fā)現(xiàn)，腦脈利顆粒組NIHSS評分低于對照組(P<0.01)，并且腦脈利顆粒組mRS<3分22例，對照組9例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。詳見表2。

表2 兩組治療后ET-1、IL-6、NIHSS評分及mRS評分比較(±s)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)：CE病人口服腦脈利顆粒后，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療3周后血漿IL-6及ET-1水平明顯低于對照組，進(jìn)一步隨訪90 d發(fā)現(xiàn)，口服腦脈利顆粒病人NIHSS評分低于對照組，mRS評分<3分的比例高于對照組。

IL-6和ET-1是反映炎癥及血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，可能參與了腦栓塞后腦組織缺血缺氧的損傷過程[3-5]。ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是體內(nèi)重要的收縮血管的多肽物質(zhì)，在血管損傷過程中起著重要作用。當(dāng)腦組織出現(xiàn)局部缺氧時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞以及白細(xì)胞被病變組織大量產(chǎn)生的炎性介質(zhì)(如腫瘤壞死因子、IL-6等)所激活，IL-6數(shù)量及功能明顯上調(diào)，造成白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞大量黏附，這些白細(xì)胞再通過直接的機(jī)械梗阻和對神經(jīng)元的細(xì)胞毒性損傷加重，導(dǎo)致局部的腦組織損傷。IL-6主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，是一種與腦缺血損傷和修復(fù)過程相關(guān)的重要前炎癥細(xì)胞因子。IL-6是一種典型的有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，主要參加機(jī)體的細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)、造血調(diào)控等，既往有研究發(fā)現(xiàn)：腦梗死灶范圍越大，血清IL-6水平越高。因此，局部組織 ET-1及IL-6的大量釋放可能與急性腦栓塞后腦組織的損傷有關(guān)。因此，在CE早期，IL-6及ET-1水平升高，可增加腦組織損傷。

急性腦栓塞后發(fā)生缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)，抗感染治療也成為當(dāng)前治療急性缺血性腦血管疾病的研究熱點(diǎn)。我國傳統(tǒng)中藥對急性缺血性腦卒中后有著抗炎效果，通過干預(yù)炎癥反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)可減少神經(jīng)元凋亡，如燈盞花素、紅花、川芎嗪等都能夠通過其特定的靶向方式，調(diào)節(jié)腦卒中后的炎性反應(yīng)[8]。這類藥物具有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、活血化瘀等作用，可通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸、抑制炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫功能、改善血液循環(huán)、穩(wěn)定溶酶體、抑制內(nèi)毒素等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗炎效應(yīng)，而丹參、葛根、黃芪、當(dāng)歸、川芎嗪、三七等單味中藥，丹參酮、三七總皂苷、明黨參多糖、雷公藤內(nèi)酯醇、氧化苦參堿、山楂葉總黃酮等單體成分及多種中藥復(fù)方制劑對腦栓塞后的炎癥反應(yīng)有一定的影響。腦脈利顆粒是目前唯一獲批可用于腦梗死急性期的口服中成藥，根據(jù)不同藥材的有效成分理化性質(zhì)不同，采用特殊成分單獨(dú)定向提取，再合并提取的獨(dú)特工藝，最大程度保留有效成分，去除無效物質(zhì)，同時(shí)兼顧不同藥材在提取過程中的相互作用，體現(xiàn)復(fù)方特色。其主要有效成分益母草堿、紅花、川芎嗪等均有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)作用。通過臨床病例隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在心源性栓塞病人常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予腦脈利顆粒治療3周，明顯抑制了腦梗死后的嚴(yán)重反應(yīng)，減少了IL-6及ET-1水平，改善了病人NIHSS及90 d mRS評分，起到了腦保護(hù)作用。

本研究存在以下不足：第一，病例數(shù)目較少，檢測血管內(nèi)皮功能指標(biāo)較少。第二，沒有進(jìn)一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討腦脈利顆粒內(nèi)皮保護(hù)作用的具體機(jī)制，有待今后進(jìn)一步研究。

總之，在急性腦栓塞起病早期，在常規(guī)治療上給予腦脈利顆?？诜委煟捎杏行Оl(fā)揮腦血管內(nèi)皮保護(hù)作用，改善病人預(yù)后。

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(本文編輯郭懷印)

江蘇省常州市第二人民醫(yī)院(江蘇常州 21300)

惲文偉，E-mail：xjyww@sina.com

R743 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.033

1672-1349(2016)19-2305-03

2016-02-15)

引用信息：張敏，惲文偉，高萍，等.腦脈利顆粒對心源性栓塞型腦卒中病人血管內(nèi)皮功能及短期預(yù)后的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2305-2307.