氧化應(yīng)激調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)代謝的研究進(jìn)展

湯劍明 洪莉

[摘要] 機(jī)體遭受有害刺激引起活性氧簇（ROS）生成增加或抗氧化防御能力減弱時(shí)，可導(dǎo)致氧化-抗氧化失衡，引起氧化應(yīng)激（OS）。OS可通過(guò)激活TGF-β1/Smad3、MAPK/ERK、PI3K/Akt、JAK/STAT、Nrf2/ARE、Wnt/β-catenin等一系列信號(hào)通路及其相關(guān)效應(yīng)因子，造成組織器官細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分代謝及相關(guān)因子表達(dá)異常，參與骨關(guān)節(jié)、心血管、肝、腎等組織器官ECM代謝異常疾病的發(fā)生發(fā)展。目前關(guān)于OS和盆腔器官脫垂的關(guān)聯(lián)性的報(bào)道較少。

[關(guān)鍵詞] 氧化應(yīng)激；細(xì)胞外基質(zhì)；活性氧簇；纖維化

[中圖分類(lèi)號(hào)] R713 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（a）-0036-05

Research advances in regulation of extracellular matrix metabolism by oxidative stress

TANG Jianming HONG Li

Department of Gynecology and Obstetrics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] The generation of reactive oxygen species increase and the ability of anti-oxidation decrease when the organism suffer from noxious stimulus， which can lead to oxidation-antioxidant imbalance and result in oxidative stress. Oxidative stress participate in the pathological process of ECM metabolism disorders of bones and joints， cardiovascular system and many other organs through TGF-β1/Smad3， MAPK/ERK， PI3K/Akt， JAK/STAT， Nrf2/ARE or Wnt/β-catenin pathways. The correlations between oxidative stress and ECM metabolism reported less at present.

[Key words] Oxidative stress； Extracellular Matrix； Reactive oxygen species； Fibrosis

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）作為細(xì)胞之間的機(jī)械支持和連接結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，ECM合成與降解異?？蓪?dǎo)致一系列疾病的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)機(jī)體遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)功能減弱、ROS產(chǎn)生過(guò)多，引起氧化/抗氧化失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可影響ECM各組分代謝及相關(guān)因子表達(dá)，使ECM某種或某些成分過(guò)度積聚或降解，進(jìn)而造成組織器官損傷和疾病的發(fā)生。在心血管、骨關(guān)節(jié)、肝、腎等疾病中均證實(shí)氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的ECM代謝異常參與疾病的發(fā)生發(fā)展[1-5]。最新研究[6-7]表明氧化應(yīng)激及ECM代謝異常均與盆腔器官脫垂密切相關(guān)，但其ECM代謝異常是否由氧化應(yīng)激所致，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。本文通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激與ECM代謝關(guān)系及其調(diào)控機(jī)制的最新研究進(jìn)展作一綜述，為ECM代謝異常相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及防治研究提供依據(jù)。

1 氧化應(yīng)激和抗氧化系統(tǒng)

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)ROS產(chǎn)生過(guò)多，超出其清除能力，導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡，造成組織細(xì)胞損傷的一種狀態(tài)[8]。ROS是一類(lèi)由O2- 衍生出來(lái)的氧自由基的總稱(chēng)，主要包括超氧陰離子（·O2-）、羥自由基（·OH）、氫化氧基（·HO2）、過(guò)氧基（RO2）和烷氧基（RO）以及由O2-衍生出來(lái)的非自由基成分如過(guò)氧化氫（H2O2）等。線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源[5]，此外，生物體內(nèi)酶促反應(yīng)過(guò)程中也伴有ROS的產(chǎn)生。線(xiàn)粒體來(lái)源的超氧陰離子通過(guò)錳超氧化物歧化酶催化形成H2O2，在金屬離子存在的情況下，產(chǎn)生高反應(yīng)性的羥自由基能通過(guò)Fenton和/或Haber-Weiss反應(yīng)造成細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA損傷[9]。生理情況下，ROS的產(chǎn)生量很少，不引起機(jī)體病理改變，而過(guò)量的ROS則會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引起一系列疾病和毒理作用[8]。機(jī)體存在由多種“抗氧化劑”組成的抗氧化系統(tǒng)，主要通過(guò)酶類(lèi)和非酶類(lèi)兩大抗氧化系統(tǒng)來(lái)抵御氧化劑的毒性作用，使ROS的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[10]。酶類(lèi)抗氧化系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、細(xì)胞色素氧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）等，微量元素銅、鐵、鋅、硒、錳、鎂參與構(gòu)成這些酶的活性中心。非酶抗氧化系統(tǒng)主要有維生素C、維生素E、褪黑素、α-硫辛酸、類(lèi)胡蘿卜素等[8]。其中，GSH氧化還原系統(tǒng)、SOD和CAT在防御氧化應(yīng)激損傷中起著重要作用。

2 ECM及其代謝相關(guān)因子

ECM是存在于細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質(zhì)組成。這些大分子物質(zhì)可與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，通過(guò)受體與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)直接發(fā)生聯(lián)系或觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)傳導(dǎo)而引起不同的基因表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的粘附、遷移、增殖和分化[11-12]。不同的組織ECM組成成分的種類(lèi)和含量不同。在ECM各組分中，膠原蛋白主要為組織提供基本骨架及強(qiáng)度，蛋白聚糖和透明質(zhì)酸主要維持水和狀態(tài)、力學(xué)特性以及建立與維持信號(hào)分子的濃度梯度以確保組織的發(fā)育、形式和功能[12-13]。若改變ECM中蛋白、透明質(zhì)酸和蛋白聚糖等成分可能會(huì)使組織的性質(zhì)和生物學(xué)功能發(fā)生變化，參與一系列疾病的病理過(guò)程。ECM的合成與降解受機(jī)體內(nèi)多種酶和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，以維持正常生理?xiàng)l件下ECM的動(dòng)態(tài)平衡。調(diào)控ECM降解的酶主要有絲氨酸蛋白酶類(lèi)、半胱氨酸蛋白酶類(lèi)、天冬氨酸蛋白酶類(lèi)和基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)（MMPs）四大類(lèi)，其中，MMPs被認(rèn)為是最重要的一類(lèi)。ECM中膠原的代謝主要取決于MMPs及其抑制劑TIMPs的動(dòng)態(tài)平衡[8]。而細(xì)胞因子主要包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）、血小板衍生因子（PDGF）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等。

3 氧化應(yīng)激與ECM代謝異常相關(guān)疾病

3.1 骨關(guān)節(jié)ECM代謝異常疾病

多聚蛋白聚糖和膠原是構(gòu)成軟骨細(xì)胞ECM的主要生物大分子[14]。研究[1]顯示關(guān)節(jié)退行性疾病患者體內(nèi)抗氧化酶表達(dá)減少，ROS水平升高且胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）及其受體和MMPs表達(dá)上調(diào)，表明氧化應(yīng)激是退行性骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎等骨關(guān)節(jié)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。致病因素所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路使多聚蛋白聚糖生成減少、降解增加，關(guān)節(jié)軟骨膠原過(guò)度降解和表型表達(dá)改變，使關(guān)節(jié)軟骨含水量減少、彈性丟失，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的損毀和關(guān)節(jié)功能的喪失[14-15]。

3.2 心血管ECM代謝異常疾病

研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、高血壓病、缺血性心臟病等多種心血管疾病與氧自由基引起的氧化應(yīng)激有關(guān)[12-13]。Zarkovic等[2]認(rèn)為，氧化應(yīng)激所致的脂質(zhì)過(guò)氧化及其產(chǎn)物4-羥基壬烯醛（4-HNE）可使彈性蛋白合成與降解失衡，參與衰老和動(dòng)脈粥樣硬化所致的血管壁重構(gòu)。Essick等[16]研究表明，采用血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）處理小鼠，使ROS水平上升，MMP-2、MMP-9表達(dá)減少，TIMP1、TIMP-2表達(dá)增加，促進(jìn)心機(jī)肥大與心室重塑。

3.3 腎臟ECM代謝異常疾病

腎臟ECM主要為透明質(zhì)酸、層黏連蛋白和IV型膠原，ROS能破壞ECM合成和降解的平衡，引起腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)增寬和間質(zhì)纖維化[17]。在糖尿病高糖狀態(tài)下，過(guò)量的ROS可以使膠原蛋白、纖連蛋白等合成增加[18-19]。同時(shí)，高糖可以ROS為第二信使，上調(diào)系膜細(xì)胞內(nèi)纖溶酶激活物抑制劑-1（PAI-1）的表達(dá)，而PA的表達(dá)卻得以下調(diào)從而使得系膜細(xì)胞降解ECM的能力降低，從而參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[3]。

3.4 肺ECM代謝異常疾病

氧化應(yīng)激反應(yīng)能加劇氣道炎性反應(yīng)，其中的氧自由基及活性氧可減弱黏膜功能，增強(qiáng)內(nèi)皮滲通性，減弱內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，影響細(xì)胞外基質(zhì)的重建。Yao等[4]證實(shí)，SOD3可以通過(guò)抗氧化作用減少?gòu)椥缘鞍酌傅谋磉_(dá)，抑制氧化損傷所致的彈性蛋白降解，緩解吸煙所致的慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺氣腫。且MMP-9在COPD患者的支氣管肺泡灌洗液、痰液和血清中的含量增多，血清MMP-9濃度高于正常組，與FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)[20]。此外，在肺纖維化患者組織研究中也發(fā)現(xiàn)，ROS生成增加，抗氧化物酶（GSH、SOD、CAT）表達(dá)水平明顯減少，MMP-2、3、7、8、9的表達(dá)水平增加[13，21]。

3.5 肝臟ECM代謝異常疾病

在慢性肝損傷時(shí)，TGF-β和PDGF表達(dá)增加，導(dǎo)致ECM合成大于降解，Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)增加，晚期出現(xiàn)降解障礙，而損傷后的ECM又能調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，進(jìn)一步影響ECM代謝。Li等[5]研究表明，黃芪甲苷Ⅳ可通過(guò)清除ROS、上調(diào)GSH表達(dá)，抑制HSC活化及Ⅰ型膠原和纖連蛋白的表達(dá)，從而緩解肝纖維化。此外，氧化應(yīng)激可增加TIMP1、TNF-α和TGF-β1表達(dá)，減少M(fèi)MP-2的表達(dá)，使HA、LN及Ⅲ、Ⅳ型膠原表達(dá)增加，促進(jìn)肝臟膠原沉積，導(dǎo)致纖維化[22-23]。

3.6 盆底支持組織ECM代謝異常

盆底支持組織ECM的組成成分有膠原蛋白（Collagen）、彈性蛋白（Elastin）、蛋白聚糖、層粘連蛋白和纖連蛋白等。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)子宮脫垂患者子宮骶韌帶氧化應(yīng)激相關(guān)線(xiàn)粒體融合蛋白Mfn2與Ⅰ、Ⅲ型前膠原蛋白呈負(fù)相關(guān)，提示氧化應(yīng)激可通過(guò)影響膠原代謝參與子宮脫垂發(fā)生。Li等[7]的研究表明，恥骨宮頸筋膜中GPx1表達(dá)與CTGF和TGF-β1呈負(fù)相關(guān)，提示盆底支持組織抗氧化能力下降可下調(diào)膠原代謝調(diào)節(jié)通路TGF-β1-CTGF、抑制膠原代謝進(jìn)而損傷盆底支持結(jié)構(gòu)。有研究證實(shí)氧化應(yīng)激能影響MMPs的表達(dá)[25]，但在子宮脫垂中尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)。因此，氧化應(yīng)激可能通過(guò)影響膠原、彈性蛋白等代謝導(dǎo)致ECM重構(gòu)導(dǎo)致盆底支持結(jié)構(gòu)生物力學(xué)完整性喪失。

4 氧化應(yīng)激調(diào)控ECM代謝的機(jī)制

相關(guān)文獻(xiàn)提示多條細(xì)胞信號(hào)通路參與氧化應(yīng)激調(diào)控ECM代謝和重構(gòu)過(guò)程，其中TGF-β1/Smad3、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（MAPK/ERK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、酪氨酸蛋白酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）、Nrf2/ARE、Wnt/β-catenin等經(jīng)典信號(hào)通路以及其相關(guān)效應(yīng)因子發(fā)揮著重要作用。

4.1 TGF-β1/Smad3信號(hào)通路

TGF-β1/Smad3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控機(jī)體組織纖維化的最重要機(jī)制之一。Hagler等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ROS可通過(guò)激活TGF-β1/Smad3通路，增加CTGF和MMP-2的表達(dá)，促進(jìn)ECM重構(gòu)和纖維化，參與二尖瓣黏液瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，ROS可通過(guò)啟動(dòng)TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路，激活下游的PAI-1，PAI-1 可抑制纖維酶原向纖維蛋白酶轉(zhuǎn)化，從而影響組織纖維化的過(guò)程[27]。

4.2 JAK/STAT信號(hào)通路

JAK/STAT 信號(hào)通路參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等很多重要的生物學(xué)過(guò)程，主要通過(guò)JAK2/STAT3通路實(shí)現(xiàn)[28-29]。有研究證實(shí)，ROS可激活JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)TGF-β1和纖維結(jié)合素的表達(dá)，影響ECM代謝，與糖尿病腎病有極其密切的聯(lián)系[19]。Huang等[30]研究顯示，N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通過(guò)減少ROS生成，抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路減少Ⅳ型膠原及纖連蛋白的表達(dá)緩解腎小管上皮細(xì)胞肥大性增長(zhǎng)。

4.3 PI3K/Akt 信號(hào)通路

PI3K/Akt 信號(hào)通路在ECM產(chǎn)生和降解過(guò)程中起到重要作用。ROS可通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路促進(jìn)MMP-2的表達(dá)，從而激活HSC合成ECM[31]。Qin等[32]研究表明，ROS可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)Ⅰ型膠原的表達(dá)，從而參與腎間質(zhì)纖維化的病理過(guò)程。Yu等[33]研究顯示，通過(guò)醉茄素A處理兔軟骨細(xì)胞使ROS水平升高，激活PI3K/Akt通過(guò)，導(dǎo)致Ⅱ型膠原表達(dá)減少，而加用PI3K/Akt抑制劑LY294002處理后，膠原表達(dá)上升。同時(shí)，Zhang等[34]證實(shí)，氧化應(yīng)激可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制IGF-1的表達(dá)，減少軟骨細(xì)胞ECM蛋白聚糖的生成。提示氧化應(yīng)激可通過(guò)PI3K/Akt通路影響ECM代謝，參與退行性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。

4.4 MAPK/ERK信號(hào)通路

Ras和MAPK/ERK激酶（MEK）等都可激活ERK，活化的ERK移位入胞核，參與調(diào)控一些轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞周期蛋白D、E表達(dá)，導(dǎo)致HSCs增殖和表型改變，一些細(xì)胞因子和刺激活化MAPK后，把信號(hào)傳入細(xì)胞核，包括磷酸化和激活多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，引起一系列細(xì)胞應(yīng)答，如增殖分化和對(duì)特定代謝途徑的調(diào)節(jié)。Yin等[15]研究表明，氧化應(yīng)激可通過(guò)激活MAPK/ERK信號(hào)通路抑制IGF-1的表達(dá)，減少軟骨細(xì)胞ECM蛋白聚糖的生成。此外，ROS可通過(guò)激活MAPK/ERK信號(hào)通路上調(diào)TGF-β1，刺激血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)與分泌MMP-9，調(diào)節(jié)ECM代謝[34]。

4.5 Nrf2/ARE信號(hào)通路

Nrf2/ARE信號(hào)通路是近年來(lái)被公認(rèn)的機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的核心機(jī)制。Oh等[35]研究表明，氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，Nrf2/ARE通路活化，可抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，減少Ⅰ型膠原、纖連蛋白以及TIMPs和PAI-1的表達(dá)。此外，去乙?；?（Sirt1）可通過(guò)激活Nrf2/ARE通路減少ROS生成，進(jìn)而下調(diào)纖連蛋白和TGF-β1的表達(dá)，參與糖尿病腎病的發(fā)生[36]。而Nrf2敲除小鼠在紫外照射誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)下，MMP-9表達(dá)較野生型明顯增加[37]。

4.6 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt是一種細(xì)胞間分泌的糖蛋白，與細(xì)胞表面受體結(jié)合將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)，減少β-catenin的降解并將之轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子相結(jié)合，改變目的基因的表達(dá)（如MMPs、c-MYC、cyclin Dl和CD44等），調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化[38]。Hsu等[39]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一氧化氮供體處理糖尿病模型小鼠，可通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶，緩解糖尿病介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，減少纖連蛋白和TGF-β1的表達(dá)，進(jìn)而減輕小鼠腎臟ECM聚積，緩解糖尿病腎病的發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

ECM是細(xì)胞賴(lài)以生存的微環(huán)境，除了充當(dāng)細(xì)胞附著場(chǎng)所及細(xì)胞之間的機(jī)械連接外，還具有重要的信號(hào)傳導(dǎo)功能。近年來(lái)關(guān)于ECM代謝異常在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的研究較為深入，具體的研究?jī)?nèi)容也從ECM各組分表達(dá)的變化細(xì)致到相關(guān)分子機(jī)制的研究。上述研究證實(shí)，氧化應(yīng)激可通過(guò)激活TGF-β1/Smad3、MAPK/ERK、PI3K/Akt、 JAK/STAT、Nrf2/ARE、Wnt/β-catenin等多條途經(jīng)影響ECM各組分代謝及其相關(guān)因子表達(dá)異常，參與退行性骨關(guān)節(jié)炎、COPD、肺纖維化、肝纖維化、糖尿病腎病、動(dòng)脈粥樣硬化、心室重塑、血管重構(gòu)等多種疾病的發(fā)生發(fā)展，且與子宮脫垂的發(fā)病密切相關(guān)。其中最主要的是TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路與Nrf2/ARE 信號(hào)通路，前者被ROS激活后促進(jìn)ECM各成分的過(guò)度表達(dá)與積聚，后者則通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化能力對(duì)ROS所致ECM代謝異常起負(fù)向拮抗作用。因此，OS可通過(guò)多條通路調(diào)節(jié)ECM組成成分的生成與降解，影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，造成組織器官功能異常。研究OS在ECM代謝的關(guān)系，可為ECM代謝異常相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供理論依據(jù)，為其防治研究提供新的靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2015-10-11 本文編輯：蘇 暢）