雷公藤類藥物對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL—10和IL—17影響的研究進(jìn)展

俸一然++許東云++郭小冰++張莉梅

【摘要】雷公藤類藥物的研究與應(yīng)用一直是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的重點，其在臨床上療效顯著。且對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和IL-17的影響越來越受重視。通過從細(xì)胞水平探討雷公藤類藥物在抗骨破壞方面的優(yōu)勢及最新的對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞水平研究的論證，可進(jìn)一步探索雷公藤類藥物配方的增效減毒機(jī)制，為植物藥開發(fā)、推廣與運(yùn)用提供更可靠的依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】雷公藤；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；尪痹；IL-10；IL-17

【中圖分類號】R285【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2016）19-0097-05

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以累及周圍關(guān)節(jié)為主，多系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫性疾病。以慢性、對稱性、周圍性多關(guān)節(jié)炎性病變?yōu)橹饕卣?，以關(guān)節(jié)疼痛、酸楚、腫脹、重著、屈伸不利、變形為主要臨床表現(xiàn)[1]。國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中確定其病名為“尪痹”，歸屬于中醫(yī)“痹病”范疇，寒濕之邪侵入腎累及于肝是其特點，中醫(yī)基本證型為寒濕夾瘀?；静±砀淖?yōu)榛ぱ譡3]，關(guān)節(jié)滑膜炎癥和增生，形成絨毛突入關(guān)節(jié)腔，對關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下韌帶及肌腱等組織造成侵蝕，并對關(guān)節(jié)軟骨、骨和滑膜囊造成破壞；導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者勞動力和生活質(zhì)量。

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物現(xiàn)有：改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑及植物藥等[4]。我國有豐富的植物藥資源，近來植物藥層出不窮，無論在分子實驗還是臨床階段，都顯出明顯療效[5-6]。雷公藤類藥物的研究與應(yīng)用一直是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)治療的重點，其在臨床上療效顯著，且對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和IL-17的影響越來越受重視[7]。筆者就這一方面作如下綜述。

1IL-10和IL-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)及意義

目前公認(rèn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種由抗原驅(qū)動T細(xì)胞[8]，特別是輔助性T細(xì)胞[9]介導(dǎo)的自身免疫性疾病，在活動期具有暴戾性、頑固性、侵蝕性[10]。研究表明[11]破骨細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的病理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，NKL-OPG系統(tǒng)的失衡，破骨細(xì)胞的增殖、活化是導(dǎo)致骨損傷和骨代謝紊亂的重要因素，也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕的關(guān)鍵。研究顯示這一系統(tǒng)受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，如IL-1、IL-17、TNF-α等，它們通過介導(dǎo)NK信號，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成而影響NKL-OPG系統(tǒng)平衡。其中IL-17[12]作為近來新發(fā)現(xiàn)的一種致炎因子，主要由活化的記憶性CD4+T細(xì)胞[13]分泌，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子、血管生成素-2等多種細(xì)胞因子，使血管增生、滑膜增厚、血管翳形成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥及骨破壞加重[14-15]。反之細(xì)胞因子IL-10等則阻斷NKL-OPG系統(tǒng)的信號，抑制破骨細(xì)胞形成[16]，IL-10由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌[17]，通過抑制IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子產(chǎn)生和CD4、CD8協(xié)同刺激因子表達(dá)[18]，減弱抗原提呈功能，下調(diào)共刺激分子和粘附分子表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞無能與凋亡，轉(zhuǎn)化效應(yīng)T細(xì)胞為調(diào)節(jié)細(xì)胞，控制T細(xì)胞對自身抗原或異體抗原的過度反應(yīng)，表現(xiàn)出其抗炎性。另有研究報道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病與Th1/Th2失衡有關(guān)[19-20]，而IL-10和IL-17正是Th1/Th2平衡的關(guān)鍵點[21]。因此觀察藥物作用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后血清IL-10及IL-17的表達(dá)，可以為該藥從細(xì)胞因子及分子生物學(xué)角度提供抗骨破壞影響機(jī)制的理論依據(jù)。

2雷公藤類藥物對IL-10和IL-17的影響

雷公藤[22]為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉及花。其主要成分雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿、雷公藤晉堿等生物堿，此外還含二萜類、三萜類、倍半萜類及衛(wèi)矛醇、衛(wèi)矛堿等[23]，具有殺蟲、消炎、解毒作用。其單體提取物主要有[24]雷公藤多甙、雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯醇。研究表明[25-26]雷公藤在臨床上對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等方面療效顯著，具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗腫瘤、抗菌、止痛等活性。

21雷公藤提取物對IL-10和IL-17的影響雷公藤多甙能上調(diào)IL-10水平，抑制CD4+T細(xì)胞功能，改善CD8+T細(xì)胞功能，下調(diào)CD4/CD8比例，活化血清和關(guān)節(jié)浸液中Th2類細(xì)胞以抑制關(guān)節(jié)炎癥[27]。并通過增加IL-10含量抑制DC內(nèi)IL-12p40 mRNA的轉(zhuǎn)錄影響免疫應(yīng)答[28]。同時PK-PD模型研究表明[29]雷公藤多甙能通過抑制IL-17水平起抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用。

雷公藤多苷具有上調(diào)IL-10水平[30]，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)Th1和Th2的平衡起抗炎和抑制免疫作用。另雷公藤多苷通過降低IL-17表達(dá)[31]，使HMGB1在組織中的水平接近或者達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，起到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。

雷公藤甲素能上調(diào)IL-10以抑制NF-KB的表達(dá)[32]和恢復(fù)γδT細(xì)胞免疫功能[33]，恢復(fù)紊亂的免疫功能。另雷公藤甲素通過降低IL-17表達(dá)以抑制Th17細(xì)胞的分化[34]，保護(hù)PG490MMP和聚集蛋白聚糖酶[35]以保護(hù)軟骨、抑制免疫和抗炎。

雷公藤內(nèi)酯醇能上調(diào)外周血清和關(guān)節(jié)腔中IL-10水平，抑制炎性細(xì)胞侵潤、滑膜組織增生和血管翳形成，減輕骨破壞[36]。且其對不同基因型PBMC分泌IL-10的抑制作用程度不同，這種不同與骨關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)[37]。另雷公藤內(nèi)酯醇通過抑制IL-17分泌和FLS增殖[38]，以抑制COX2/PGE2軸和Thl7細(xì)胞的分化[39]，調(diào)節(jié)紊亂的免疫。

22雷公藤類復(fù)方藥物對IL-10和IL-17的影響雷公藤多苷協(xié)同金雀異黃素[40]使用能顯著改善模型大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹度。其對IL-10表達(dá)的抑制作用優(yōu)于甲氨喋呤，提示雷公藤協(xié)同植物雌激素使用可顯著提高現(xiàn)有抗類風(fēng)濕藥物的療效。

雷公藤甲素協(xié)同甘草酸[41]使用能保持良好的療效，并減少雷公藤甲素用量，從而減輕其毒副作用的發(fā)生，其機(jī)制與上調(diào)IL-1O水平，減輕異常免疫反應(yīng)有關(guān)。

23昆明山海棠對IL-10和IL-17的影響昆明山海棠[42]與雷公藤同屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，記載于蘭茂著作《滇南本草》中，又名火把花根、六方藤、金鋼藤、紫金皮等，該植物資源豐富，廣泛分布在我國西南地區(qū)。臨床上主要用作免疫抑制劑，具有散寒除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒之功效[43]。

昆明山海棠與雷公藤在化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理作用方面相似，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用[44]。研究表明[45]，昆明山海棠與雷公藤比較具有毒性小、安全范圍大、藥源豐富的優(yōu)點，其毒性至少較雷公藤小10倍[46]，雖然臨床報道可引起閉經(jīng)、胃腸反應(yīng)、生殖毒性等，但副作用較小，且多為暫時現(xiàn)象[47]，而薄層層析檢查認(rèn)為[48]，雷公藤（尤其是根皮）中的二萜內(nèi)酯類化合物的含量較高，毒性較大。

昆明山海棠通過下調(diào)IL-17水平以阻止破骨細(xì)胞血管翳和滑膜的增生 [49]，避免骨質(zhì)和關(guān)節(jié)的破壞。機(jī)制可能為抑制CD4+T細(xì)胞在滑膜炎癥中的重要作用，降低CD4+/CD8+的比值[50]，抑制滑膜關(guān)節(jié)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[51]，從而表現(xiàn)出免疫抑制作用。

因此相較于雷公藤，昆明山海棠作為云南省的道地藥材，具有更加廣闊的發(fā)展前景。

3雷公藤類藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的回顧與展望

20世紀(jì)70年代起全國名老中醫(yī)舒尚義教授開始對類風(fēng)濕疾病進(jìn)行深入探索研究，虛心向民間醫(yī)生求教，從民間治療風(fēng)濕痹病中受到啟發(fā)。對治療病例進(jìn)行逐一篩選[52]，肯定了昆明山海棠對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療作用，遂重點展開了對云南特產(chǎn)中草藥衛(wèi)矛科“雷公藤”屬植物“昆明山海棠”系統(tǒng)的藥理、組化分析和臨床研究[53-54]。通過基礎(chǔ)研究，確認(rèn)該藥具有明顯的調(diào)節(jié)免疫及抗炎消腫鎮(zhèn)痛作用，且能抑制結(jié)締組織增生和抗異體移植。后率先將昆明山海棠用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病，并收到了良好的效果。此項研究曾獲全國醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)科學(xué)大會授獎。

1979年舒尚義教授主持研制出“昆明山海棠片”，通過鑒定后投入批量生產(chǎn)，藥物暢銷全國，受到醫(yī)界及患者廣泛好評，并榮獲云南省科技成果二等獎。此后國內(nèi)外有大批學(xué)者開始更深入研究昆明山海棠[55-56]，有了對其單體提取物如“雷公藤多苷、雷公藤多甙、雷公藤甲素”等的研究及開發(fā)利用。它們治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果被普遍認(rèn)可，但這些藥物對胃腸道、肝腎功能的損傷及對血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及育齡期婦女月經(jīng)的影響，限制了這些藥物的推廣和使用[57-58]。

為探討增效減毒機(jī)制，舒尚義教授認(rèn)真研習(xí)《內(nèi)經(jīng)》、《滇南本草》等古代醫(yī)家經(jīng)典，遵古而不泥古，結(jié)合多年實驗及臨床經(jīng)驗[59-61]，得出結(jié)論：“尪痹”雖有風(fēng)痹、濕痹、著痹等分型，但病因病機(jī)總離不開寒濕二邪[62]。風(fēng)寒濕為患，以寒為主是“尪痹”的主要病因，且以寒濕夾瘀[63]為其基本型。并依此創(chuàng)出抗風(fēng)濕靈“復(fù)方昆明山海棠片”的前身“寒濕方”。并對其進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究[64]，證明其對“尪痹”有更確切的療效且毒副作用減輕。

舒尚義教授在“寒濕方”的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研制出“復(fù)方昆明山海棠片”，并完成包括一般藥理實驗、免疫實驗、抗炎鎮(zhèn)痛實驗及急性、慢性毒理實驗等相關(guān)基礎(chǔ)實驗研究[65]，及二期臨床雙盲觀察[66]。經(jīng)臨床研究及實踐證明，“復(fù)方昆明山海棠片”對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有確切療效，且副作用少，特別是能降低胃腸道反應(yīng)及婦女閉經(jīng)的發(fā)生，此項研究獲云南省1999年度中醫(yī)藥科技成果獎?！皬?fù)方昆明山海棠片”中昆明山海棠為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠Tripteryglum hypoglaucum（Kvl.）Hutch.的全株，始載于公元1476年明朝蘭茂所著的《滇南本草》，書中稱其“味辛，性溫，有小毒。入肝脾十二經(jīng)，行十二經(jīng)絡(luò)”，具有“治筋骨疼痛，風(fēng)寒濕痹，麻木不仁，癱瘓痿軟，濕氣流痰”等的功效[67]，為拉祜族、哈尼族、彝族等常用藥，彝藥名為——妹姑班[68]，其在全方中為君藥。在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下，全方共奏散寒除濕，消瘀解毒之功，與現(xiàn)代寒濕瘀毒蝕骨理論主旨一致；并依據(jù)嚴(yán)格君臣佐使配伍原則配伍了能調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽的藥物，使全方藥物毒副作用減輕，通絡(luò)止痛壯骨作用加強(qiáng)。

總之，為進(jìn)一步探索雷公藤類藥物配方的增效減毒機(jī)制，推動植物藥開發(fā)、推廣與運(yùn)用。筆者認(rèn)為有必要從細(xì)胞水平探索雷公藤復(fù)方制劑在抗骨破壞方面的優(yōu)勢及機(jī)制。研究抗風(fēng)濕靈“復(fù)方昆明山海棠片”對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠血清破骨細(xì)胞抑制因子IL-10及破骨細(xì)胞分泌因子IL-17的影響，能提供最新醫(yī)學(xué)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞水平研究的論證，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)。

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（編輯：梁志慶）