天然產(chǎn)物Angustifolin D中間體的合成

鄭紹軍, 谷永東, 朱 瑞, 高 健

(1. 江蘇科技大學(xué), a. 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院； b. 海洋裝備研究院，江蘇 鎮(zhèn)江 212003；2. 鹽城工學(xué)院，江蘇 鹽城 224051)

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天然產(chǎn)物Angustifolin D中間體的合成

鄭紹軍1a,1b*, 谷永東1a, 朱 瑞1a, 高 健2*

(1. 江蘇科技大學(xué), a. 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院； b. 海洋裝備研究院，江蘇 鎮(zhèn)江 212003；2. 鹽城工學(xué)院，江蘇 鹽城 224051)

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)6步反應(yīng)以23%總收率完成了Angustifolin D關(guān)鍵中間體——6,6′-2[(Z)-2-碘代-1-丙烯基]-2,2′,3,3′,4,4′-六甲氧基-1,1′-聯(lián)苯(7)的合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS確證。其中關(guān)鍵步驟聯(lián)苯偶連反應(yīng)采用了廉價易得的銅試劑(CuBr·SMe2)作為催化劑。

3,4,5-三甲氧基苯甲酸; Angustifolin D中間體; 銅試劑; CuBr·SMe2; 全合成

Chart 1

二苯環(huán)辛二烯木脂素類化合物具有抗肝炎、抗癌和抗HIV等活性[1-9]。由于該類化合物具有出色的生物活性，引起了許多合成化學(xué)家濃厚的興趣[10-18]。Angustifolin D(Chart 1)是從南五味子屬angustifolia分離得到的二苯環(huán)辛二烯木脂素類化合物[19-20]。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前還沒有對該合物進(jìn)行全合成的報道。由于銅試劑具有很強(qiáng)的反應(yīng)活性，不僅能高選擇性地催化多種化學(xué)反應(yīng)，提供了許多極有合成價值的碳-碳鍵和碳-雜鍵形成的新方法，而且具有價格低廉、對環(huán)境污染小等優(yōu)點[21-22]，本課題組一直研究銅催化劑催化偶聯(lián)碳碳健，并獲得了突破性進(jìn)展[23-24]。因此，通過研究銅試劑催化完成Angustifolin D的全合成，為研究該化合物的生物活性打下基礎(chǔ)。

Scheme 1

逆合成分析表明：合成Angustifolin D的關(guān)鍵是中間體6,6′-2[(Z)-2-碘代-1-丙烯基]-2,2′,3,3′,4,4′-六甲氧基-1,1′-聯(lián)苯(7)的合成。而7可以通過中間體 2-碘-3,4,5-三甲氧基苯甲酸乙酯(3)制得； 3可由廉價易得的3,4,5-三甲氧基苯甲酸(1)合成。

本文以1為起始原料，經(jīng)6步反應(yīng)以23%總收率完成了Angustifolin D關(guān)鍵中間體7(Scheme 1)的合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS確證。其中關(guān)鍵步驟聯(lián)苯偶聯(lián)反應(yīng)以廉價易得的銅試劑(CuBr·SMe2)為催化劑。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Autopol IV-T型旋光儀；Bruker Advance DPX 400 MHz型或400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Waters ZQ 4000型質(zhì)譜儀(正離子模式)；薄層板(GF254)， Merck公司；硅膠，9385 Keiselgel 60 SiO2(200～300 目)，Merck公司。

所用試劑均為分析純，其中四氫呋喃和二氯甲烷經(jīng)氫化鈣回流干燥，用前蒸出。

1.2 合成

(1) 2-碘-3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)的合成

將碘4.01 g(15.8 mmol)加入1 3.18 g(15.0 mmol)和三氟醋酸銀3.49 g(15.8 mmol)的氯仿(25 mL)溶液中，攪拌下于室溫反應(yīng)3.5 h。過濾，濾液用Na2S2O3溶液(2×25 mL)洗滌，用EtOH/H2O(V/V=1/1)重結(jié)晶得白色固體2 3.48 g,收率69%, m.p.147～149 ℃,Rf0.11[展開劑：A=石油醚(40～60 ℃)/乙酸乙酯=2/1,V/V];1H NMRδ: 7.45(s, 1H, ArH), 3.95(s, 3H, OCH3), 3.91(s, 3H, OCH3), 3.88(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 170.9, 154.1, 153.2, 145.9, 128.6, 111.7, 85.2, 61.9 60.8, 56.3; IRν: 2 931, 2 582(O—H), 1 689(C=O), 1 550, 1 267, 1 231, 1 102, 993, 918, 771, 723 cm-1; LC-MS(ESI)m/z: 338[M+]。

(2) 3的合成

將乙酰氯4.4 mL(58.20 mmol)溶于乙醇(45 mL)中，于室溫攪拌10 min;加入2 3.0 g(8.87 mmol)，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，除去溶劑，用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥得油狀液體3 2.62 g,收率81%,Rf0.17(展開劑：A=4/1)，直接用于下步反應(yīng);1H NMRδ: 7.14(s, 1H, ArH), 4.39(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 3.90(s, 3H, OCH3), 3.89(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 1.41(t,J=7.1 Hz, 3H, OCH2CH3);13C NMRδ: 166.7, 153.8, 153.4, 144.7, 131.7, 110.3, 83.6, 61.8, 61.1, 60.8, 56.3, 14.2; IRν: 2 977, 2 932, 2 846, 1 722(C=O), 1 477, 1 373, 1 327, 1 214, 1 103, 1 031, 1 001 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H16O5I {[M+H]+} 367.004 3, found 367.006 2。

(3) 2′,3′,4,4′,5,6,6′-六甲氧基-[1,1′-二苯基]-2-甲酸乙酯(4)的合成

在-20 ℃條件下將 1.96 mol·L-1異丙基氯化鎂(2.4 mmol)的 THF(1.2 mL)溶液逐滴加入3的四氫呋喃(10 mL)溶液中，滴畢，反應(yīng)10 min;轉(zhuǎn)入置有CuBr·SMe2250 mg(1.2 mmol)的圓底燒瓶中，加入氧化劑 705 mg(2.4 mmol)的THF(15 mL)溶液，于室溫反應(yīng)至終點。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：B=石油醚(40～60 ℃)/乙醚=1/1,V/V]純化得無色油狀液體 4 377 mg, 收率66%,Rf0.10(展開劑：B=3/2);1H NMRδ: 7.35(s, 2H, ArH), 3.99(dq,J=7.1 Hz, 1.1 Hz, 4H, OCH2), 3.92(s, 6H, OCH3), 3.91(s, 6H, OCH3), 3.60(s, 6H, OCH3), 0.96(t,J=7.1 Hz, 6H, OCH2CH3);13C NMRδ: 166.7, 152.1, 151.2, 145.3, 126.5, 125.5, 108.9, 60.7, 60.4, 60.4, 56.0, 13.7; IRν: 2 977, 2 936, 1 704(C=O), 1 592, 1 459, 1 390, 1 325, 1 211, 1 097, 1 034, 907, 728 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H31O10{ [M+H]+}479.191 7, found 479.192 5。

(4) (4,4′,5,5′,6,6′-六甲氧基-[1,1′-二苯基]-2,2′-二基)二甲醇(5)的合成

在0 ℃條件下，將1 mol·L-1二異丁基氫化鋁的正己烷(1.8 mL)溶液加入4 172 mg(0.36 mmol)的二氯甲烷(3.5 mL)溶液中，攪拌下反應(yīng)3 h。加入酒石酸鉀鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/10)純化得白色晶體5 107 mg,收率76%, m.p.105～107 ℃,Rf0.33(展開劑：乙酸乙酯);1H NMRδ: 6.89(s, 2H, ArH), 4.18(s, 4H, OCH2), 3.93(s, 6H, OCH3), 3.88(s, 6H, OCH3), 3.67(s, 6H, OCH3), 2.02(s, 2H, OH);13C NMRδ: 153.3, 151.0, 141.6, 135.6, 121.6, 108.7, 63.6, 60.9, 60.8, 55.9; IRν: 3 387(O—H), 2 937, 2 835, 1 595, 1 454, 1 393, 1 322, 1 125, 1 102, 1 006 cm-1; LC-MS(AP+)m/z: 377{[M+H-H2O]+}。

(5) 4,4′,5,5′,6,6′-六甲氧基-[1,1′-二苯基]-2,2′-二甲醛(6)的合成

在5 82 mg(0.21 mmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑217 mg(0.51 mmol)，攪拌下反應(yīng)30 min。用乙醚(15 mL)稀釋，加入NaHCO3/NaS2O3溶液24 mL(1/7)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥得棕色油狀液體6 80 mg,收率100%，Rf0.62(展開劑：乙酸乙酯)，直接用于下步反應(yīng);1H NMRδ: 9.59(s, 2H, CHO), 7.40(s, 2H, ArH), 3.99(s, 6H, OCH3), 3.98(s, 6H, OCH3), 3.63(s, 6H, OCH3);13C NMRδ: 190.2, 153.9, 151.6, 147.2, 130.4, 124.4, 105.6, 61.1, 60.7, 56.1; IRν: 2 942, 2 841, 1 687(C=O), 1 585, 1 476, 1 461, 1 383, 1 317, 1 097, 999 cm-1; LC-MS(ESI)m/z: 391{[M+H]+}。

(6) 7的合成

將 1.6 mol·L-1正丁基鋰的正己烷(6.25 mL)溶液逐滴加入乙基三苯基溴化膦 3.71 g(10.0 mmol)的THF(50 mL)溶液中，攪拌使其完全溶解；于-78 ℃轉(zhuǎn)入預(yù)先冷卻的碘2.25 g(8.85 mmol)的THF(10 mL)溶液中，升溫至-20 ℃，逐滴加入1 mol·L-1雙(三甲基硅基)氨基鈉的THF(8.5 mL)溶液中，滴畢，加入6 1.6 g(4.2 mmol)的THF(25 mL)溶液，反應(yīng)10 min。加入NH4Cl溶液(150 mL)淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取，萃取液除去溶劑得淡棕色油狀液體7 1.72 g,收率62%，Rf0.21(展開劑：B=2/1);1H NMRδ: 7.05(s, 2H, ArH), 5.99(d,J=1.1 Hz, 2H, CH=C), 3.93(s, 6H, OCH3), 3.91(s, 6H, OCH3), 3.64(s, 6H, OCH3), 2.54(d,J=1.4 Hz, 6H, CH3);13C NMRδ: 152.0, 151.0, 141.4, 133.7, 133.5, 122.6, 108.7, 100.5, 60.9, 60.6, 55.9, 35.6。

本文設(shè)計并實施了 Angustifolin D 的合成路線。以廉價易得的1為起始原料，在碘和三氟乙酸銀作用下反應(yīng)制得2； 2經(jīng)酯化后制得重要中間體碘代化合物3； 3在本課題組研發(fā)的銅試劑(CuBr·SMe2和氧化劑)催化下，成功以較高收率獲得偶聯(lián)化合物4，該步反應(yīng)為合成路線的關(guān)鍵步驟；用DIBAL直接還原酯4后獲得化合物5，后經(jīng)Dess-Martin試劑氧化獲得關(guān)鍵中間體6； 6經(jīng)Wittig反應(yīng)，高收率獲得關(guān)鍵中間體7； 7的合成為Angustifolin D的全合成打下了基礎(chǔ)。

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Synthesis of Intermediate for Natural Product Angustifolin D

ZHENG Shao-jun1a,1b*, GU Yong-dong1a, ZHU Rui1a, GAO Jian2*

(a. School of Environmental and Chemical Engineering; b. Marine Equipment and Technology Institute, Jiangsu University of Scince and Technology, Zhenjiang 212003, China； 2. Yancheng Institute of Technology, Yancheng 224051, China)

The key intermediate of Angustifolin D, 6,6′-bis[(Z)-2-iodoprop-1-en-1-yl]-2,2′,3,3′,4,4′-hexamethoxy-1,1′-biphenyl(7), was synthesied by six steps reaction with an overall yield of 23% from 3,4,5-trimethoxybenzoic acid. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR and MS. The biaryl coupling reation as the key step was achieved using an atropdiastereoselective oxidative(CuBr·SMe2) as the catalyst.

3,4,5-trimethoxybenzoic acid; Angustifolin D intermediate; copper reagent; CuBr·SMe2; total synthesis

2016-07-23

國家自然科學(xué)基金資助項目(21502073)； 江蘇省自然科學(xué)基金資助項目(BK20150465)； 江蘇高校(高技術(shù)船舶)協(xié)同創(chuàng)新中心及江蘇科技大學(xué)海洋裝備研究院資助項目(HZ2016012)

鄭紹軍(1980-)，男，漢族，江蘇連云港人，博士，主要從事天然產(chǎn)物的合成及活性研究。 E-mail: sz281cam@just.edu.cn

高健，教授， E-mail: gaojian@ycit.edu.cn

O629; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.16193