康艾注射液聯(lián)合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑化療對進(jìn)展期胃癌預(yù)后的影響

趙玲俊，姜麗真，王大慶，劉彥同，張清泉

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康艾注射液聯(lián)合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑化療對進(jìn)展期胃癌預(yù)后的影響

趙玲俊1，姜麗真1，王大慶1，劉彥同2，張清泉3

目的 觀察康艾注射液聯(lián)合化療對誘導(dǎo)型血紅素氧合酶-1(Hemeoxygenase-1, HO-1)陽性進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響。方法 將60例血紅素氧合酶陽性進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為實(shí)驗組和對照組，每組 30 例，實(shí)驗組予以康艾注射液聯(lián)合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑方案治療，對照組應(yīng)用紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑方案化療。4個周期化療后進(jìn)行療效評價及HO-1檢測。結(jié)果 實(shí)驗組1年、2年生存率(75.2%、22.3%)均高于對照組(59.3%、15.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。KPS評分提高10分比例，實(shí)驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 康艾注射液對HO-1陽性進(jìn)展期胃癌有治療作用，能抑制胃癌組織中HO-1的表達(dá)，減輕患者不良反應(yīng)。

康艾注射液；進(jìn)展期胃癌；化療；誘導(dǎo)型血紅素氧合酶 ；預(yù)后

胃癌在我國是發(fā)病率及病死率較高的疾病，多數(shù)患者就診時已進(jìn)入晚期及進(jìn)展期階段，癌組織侵襲肌層、漿膜層，已失去手術(shù)根治機(jī)會。聯(lián)合化療是治療晚期及進(jìn)展性胃癌的主要方法，但化療不良反應(yīng)影響了患者的預(yù)后。近年來，抗腫瘤中藥在預(yù)防化療不良反應(yīng)及增加化療藥物敏感性方面，起到了獨(dú)特效果，且可改善了預(yù)后。我院于2010-01至2014-12應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑治療進(jìn)展期血紅素氧合酶-1(HO-1)陽性胃癌，探討其療效及預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 對象 60例隨機(jī)分為兩組，各30例，其中實(shí)驗組男20例，女10例，年齡56～72歲，平均64歲。對照組男18例 女12例，年齡60～74歲，平均62歲。兩組年齡、性別等一般資料具有可比性。入組患者均已行病理學(xué)及免疫組化檢查，確診為誘導(dǎo)型60例HO-1陽性進(jìn)展期胃癌，

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病理組織經(jīng)免疫組化檢測HO-1陽性者；(2)體力狀況Zubrod-ECOG-WHO評分(ZPS，5分法)<2分；(3)除胃癌外無重大疾病，預(yù)計生存期超過半年，均有可評價靶病灶，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均未見異常；(4)未經(jīng)過放化療及短期內(nèi)未行對本方案有影響的治療；(5)患者有知情權(quán)，均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 實(shí)驗組：康艾注射液60 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴入，1次/d , d1～14；紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴入，d1；替吉奧50 mg/m2口服，2次/d，d1～14；奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，d1，21 d為一個周期。對照組：采用三藥聯(lián)合化療方案，用法及用量同實(shí)驗組?；熎陂g兩組輔助藥物治療相同，均治療4個周期后行療效評價，胃鏡取病理行免疫組化檢查。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) (1)WHO根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)[1]：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、 穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，客觀緩解率(RR)=CR+PR；(2)生活質(zhì)量評分參照體能狀況評分標(biāo)準(zhǔn)(Kamofsky KPS 100分)評價；(3)不良反應(yīng)按NCI-CTCAE4.0“抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評定；(4)HO-1陽性細(xì)胞統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)：鏡下觀察細(xì)胞出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性，光鏡下隨機(jī)選取5個不重復(fù)、連續(xù)視野，在高倍視野(200)下，根據(jù)陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及染色強(qiáng)度行半定量評分，陽性細(xì)胞數(shù)評分：陽性細(xì)胞數(shù)≤10%者0分，11%～20%者1分，21%～50%者2分，>50%者3分；染色強(qiáng)度評分：著色與背景色相近者為0分，著色略強(qiáng)于背景色為1分，淺棕色者為2分，深棕色者為3分。兩者相加分值為4級：0～1分(-)為CR，2分(+)為PR，3～4分(++)為SD，>4分(+++)為PD。

2 結(jié) 果

2.1 兩組免疫組化比較 實(shí)驗組：免疫組化細(xì)胞核染色強(qiáng)度較弱，HO-1陽性細(xì)胞數(shù)目較少，HO-1陽性率較低，≥3分9個(圖1)。對照組：陽性率較高，≥3分20個。

2.2 兩組療效比較 實(shí)驗組1年(75.2%)、2年生存率(22.3%)均高于對照組(59.3%、15.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。KPS評分提高10分比例，實(shí)驗組(65.8%)高于對照組(12.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組療效比較見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 實(shí)驗組中性粒細(xì)胞減少6.6%(2/30)，外周神經(jīng)麻木16.6%(5/30)，胃腸道反應(yīng)13.3%(4/30)，未出現(xiàn)Ⅲ級以上不良反應(yīng)。對照組中性粒細(xì)胞減少26.6%(8/30)，外周神經(jīng)麻木30%(9/30)，胃腸道反應(yīng)20%(6/30)，兩組不良反應(yīng)比較，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

圖1 實(shí)驗組患者治療前后HO-1表達(dá)情況

組別例數(shù)CRPRSDPDRR(%)對照組3011012736實(shí)驗組304177270①

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討 論

進(jìn)展期胃癌呈現(xiàn)逐年上升趨勢[2]，是難治性惡性腫瘤，5年生存率較低，進(jìn)展及預(yù)后受多種因素影響。目前多項研究均證實(shí)誘導(dǎo)型HO-1是影響胃癌預(yù)后重要因素[3，4]。HO-1是將血紅素降解為鐵離子、膽綠素、一氧化碳的起始酶和限速酶，目前已發(fā)現(xiàn)三種同工酶，HO-1、HO-2、HO-3，共同組成強(qiáng)大保護(hù)系統(tǒng)。HO-1為誘導(dǎo)型，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡作用[5]。近年來發(fā)現(xiàn)HO-1在生理和病理過程中起到調(diào)節(jié)作用，且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展也有密切關(guān)系。程力等[6]研究發(fā)現(xiàn)，通過將構(gòu)建的靶向HO-1短發(fā)卡雙鏈RNA的表達(dá)質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染人胃癌細(xì)胞系，可抑制細(xì)胞HO-1表達(dá)，抑制腫瘤生長。目前證實(shí)多種實(shí)體瘤中HO-1活性是增高的，尤其胃癌患者中，HO-1增高影響了患者的預(yù)后[7，8]。

進(jìn)展期胃癌同其他惡性腫瘤同為消耗性疾病，化療藥物為細(xì)胞毒性藥物，可傷陰耗氣，促使脾胃功能失調(diào)，產(chǎn)生消化道癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)，給患者化療帶來很大難度。腫瘤對化療藥物耐用，同樣制約腫瘤治療，腫瘤細(xì)胞不但對同種藥物產(chǎn)生耐藥性，而且對未接觸過、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物也易產(chǎn)生交叉耐藥，聯(lián)合中藥治療能夠逆轉(zhuǎn)化療耐藥性[9]。中西醫(yī)結(jié)合治療越來越成為消化道腫瘤及其他腫瘤主要治療原則，中藥制劑越來越受到臨床認(rèn)可并被廣泛應(yīng)用[10]。

康艾注射液由人參、黃芪、苦參素等多味中藥經(jīng)現(xiàn)代化科學(xué)工藝提取而成，具有扶正固本，補(bǔ)中益氣功效[11]。其中黃芪能通過改善患者骨髓微環(huán)境，改善骨髓基質(zhì)細(xì)胞及造血干細(xì)胞間接觸，促進(jìn)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CFS)內(nèi)源性粒細(xì)胞分泌，促進(jìn)造血干細(xì)胞生成；黃芪刺激T淋巴細(xì)胞大量增殖分化，增加患者免疫功能，黃芪含有多種黃芪多糖、多種氨基酸、微量元素、總黃酮、黃芪總苷等多種有效成分，在減輕化療骨髓毒性方面有很大作用。人參皂苷具有補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津止渴、安神益智等作用?？鄥⑺鼐哂星鍩峤舛?、消腫散瘀及止疼作用[12]?，F(xiàn)代藥理藥效研究證實(shí)，康艾注射液有抑制腫瘤新生血管生成，增加免疫細(xì)胞活性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等作用[12，13]。聯(lián)合化療可起到減毒增效作用[14]，通過提高患者機(jī)體免疫功能，調(diào)整腫瘤患者機(jī)體微環(huán)境，緩解醫(yī)源性乏力、貧血、骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，可有效改善惡性腫瘤患者生活質(zhì)量[15]。

本研究表明，康艾注射液能夠改善患者細(xì)胞及體液免疫，降低化療不良反應(yīng), 改善了患者生活質(zhì)量，使患者生存期延長?？蛋⑸湟郝?lián)合化療，能夠增加抗腫瘤功效，降低了胃癌晚期患者HO-1的表達(dá)，增加了化療的敏感性，減少化療不良反應(yīng)，改善了預(yù)后?？蛋⑸湟河兄谔岣呶魉幆熜?，降低及緩解不良反應(yīng)，在增效減毒方面收效顯著，其機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

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(2016-04-13收稿 2016-06-20修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

Effect of Kang Ai injection combined with paclitaxel, tegafur, oxaliplatin on prognosis of advanced gastric cancer

ZHAO Lingjun1, JIANG Lizhen1, WANG Daqing1, LIU Yantong2, and ZHANG Qingquan3.

1.Oncology, 2. Pharmacy Department, 3. Department of Pathology, Ha LiXun International Peace Hospital, Hebei Medical University, Hengshui 053000, China

Objective To observe the effect of Kang Ai injection combined with chemotherapy on heme oxygenase 1 (HO-1), positive outcomes in patients with advanced gastric cancer. Methods Sixty patients with positive heme oxygenase and advanced gastric cancer by were randomly divided into study group and control group, 30 patients in each group. The study group received Kang Ai injection in combination with paclitaxel, tegafur, oxaliplatin. The control group took paclitaxel, tegafur, oxaliplatin. After four cycles of chemotherapy, curative effect evaluation and HO-1 was tested. Results In the study group, strong positive rate of HO-1(24.0%, 74.3%), 1 year survival rate (74.3%, 52.1%), and 2 year survival rate(20.2%, 11.0%)were higher those in the control group, KPS increased by more than 10 points(70%, 15%)，the differences between the two groups had statistical significance(P<0.05). Conclusions Kang Ai injection therapy for advanced gastric cancer can inhibit the expression of gastric cancer tissues HO-1, and reduce the side effects, improve the prognosis of patients, and prolong the survival period.

Kang Ai injection；advanced gastric cancer；chemotherapy；emeoxygenase-1；prognosis

衡水市科技計劃項目(14006A)

趙玲俊，碩士，副主任醫(yī)師。

053000 衡水，河北醫(yī)科大學(xué)哈勵遜國際和平醫(yī)院：1.腫瘤內(nèi)科，2.藥劑科，3.病理科

R735.2