上呼吸道感染治療用藥對(duì)感染后咳嗽發(fā)病的影響

林 寧 余楚婷 范海媚 張彥卿 黃曉青

（廣東省第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510317）

·臨床觀察·

上呼吸道感染治療用藥對(duì)感染后咳嗽發(fā)病的影響

林 寧 余楚婷 范海媚 張彥卿 黃曉青

（廣東省第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510317）

目的 探討感染后咳嗽（PIC）發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，特別是上呼吸道感染早期治療用藥因素對(duì)PIC發(fā)生的影響。方法 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的174例上呼吸道感染病例進(jìn)行調(diào)查、常規(guī)診治和隨訪，收集臨床資料，采用χ2檢驗(yàn)和Logistic逐步回歸方法，研究11種因素（性別、年齡、是否吸煙、發(fā)病季節(jié)、起病時(shí)是否發(fā)熱、發(fā)病初期是否使用抗生素、是否使用抗組胺藥物、是否使用鎮(zhèn)咳祛痰藥、是否使用解熱鎮(zhèn)痛藥、是否使用清熱解毒類中藥、是否使用疏風(fēng)解表類中藥）對(duì)PIC發(fā)生的影響。結(jié)果 使用抗生素治療上呼吸道感染可能是PIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=2.479，P=0.016），疏風(fēng)解毒類中藥（OR=0.061，P=0.000）是PIC發(fā)生的保護(hù)因素，解熱鎮(zhèn)痛藥（OR=0.44，P=0.063）可能對(duì)PIC的發(fā)生也有保護(hù)作用。結(jié)論 為減少PIC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)上呼吸道感染患者的臨床治療應(yīng)避免無(wú)指征使用抗生素，必要時(shí)給予適當(dāng)?shù)目寡字委煛Ｖ嗅t(yī)治療應(yīng)注重疏風(fēng)散邪，避免過(guò)用寒涼藥物。

感染后咳嗽 上呼吸道感染 相關(guān)因素 Logistic回歸

咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病主要癥狀之一，也是上呼吸道感染（URI）的主要癥狀之一。2000年，Irwin等將病程限于3～8周的這類咳嗽從慢性咳嗽概念中劃分出來(lái)，定義為亞急性咳嗽（subacute cough）［1］。2006年，Braman提出將上呼吸道感染后持續(xù)超過(guò)3周但小于8周的咳嗽定義為感染后咳嗽（PIC）［2］。臨床上約有11%～25%的上呼吸道感染患者發(fā)生PIC［3］。2009年當(dāng)H1N1流感（甲流）在全球多個(gè)國(guó)家流行后，研究者統(tǒng)計(jì)的H1N1感染者PIC發(fā)生率高達(dá)43%［4］。雖然PIC是一種自限性疾病，較少引起嚴(yán)重并發(fā)癥，但是其發(fā)病率相對(duì)高，病程相對(duì)長(zhǎng)，部分患者傾向于在重復(fù)上呼吸道感染后反復(fù)發(fā)作PIC，給患者的生活和工作帶來(lái)很大影響，因此對(duì)上呼吸道感染患者采取適當(dāng)?shù)姆乐未胧┮詼p少PIC的發(fā)生有重要意義。但目前PIC相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)較少，醫(yī)生指導(dǎo)患者防治PIC的建議多來(lái)源于理論分析或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。而且，目前國(guó)內(nèi)對(duì)PIC的治療方面，濫用抗生素和中成藥等藥物的現(xiàn)象仍廣泛存在，不規(guī)范的用藥對(duì)于PIC的發(fā)生是否有影響？哪些用藥對(duì)PIC可能有保護(hù)作用？這些問題目前均缺乏明確的研究結(jié)果。為此，我們收集了近年來(lái)部分上呼吸道感染病例的臨床資料和用藥信息，對(duì)影響PIC發(fā)病的因素進(jìn)行了Logistic回歸分析，探索PIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素以及保護(hù)因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集2014年8月至2015年7月在廣東省第二人民醫(yī)院中醫(yī)科就診的上呼吸道感染或PIC病例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～70歲；符合上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，病程中出現(xiàn)明顯的咳嗽癥狀；咳嗽持續(xù)時(shí)間≤3周者定義為未發(fā)生PIC病例，咳嗽持續(xù)時(shí)間超過(guò)3周者根據(jù)ACCP指定的PIC指南確定為PIC病例［2］；能準(zhǔn)確全面回憶復(fù)述疾病發(fā)展過(guò)程及用藥情況并能配合隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并重要基礎(chǔ)疾病者，含心腦血管疾病、內(nèi)分泌和代謝性疾病、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、慢性腎臟疾病、自身免疫疾病、慢性感染性疾病等；合并重要呼吸系統(tǒng)急/慢性疾病者，含明確的肺部感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、呼吸系統(tǒng)腫瘤等；其他急性傳染病導(dǎo)致咳嗽的患者；近期內(nèi)有重大外傷或手術(shù)者；妊娠期及哺乳期上呼吸道感染患者；不能配合用藥調(diào)查、診治及隨訪者。

1.2 問診要點(diǎn) 咳嗽病程；咳嗽的伴隨癥狀，重點(diǎn)關(guān)注是否有發(fā)熱以及體溫情況；從起病至就診時(shí)間段內(nèi)的用藥情況。根據(jù)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦的普通感冒治療用藥［6］，我們選擇重點(diǎn)關(guān)注抗組胺藥、鎮(zhèn)咳/祛痰藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及抗生素等西藥的應(yīng)用情況，同時(shí)了解疏風(fēng)解表類、清熱解毒類中藥及中成藥的使用情況。用藥情況包括患者自行用藥以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)用藥，除直接詢問患者外，還通過(guò)查看病歷、就診記錄等途徑進(jìn)行；吸煙史。

1.3 治療方法 收集臨床資料，四診合參，以中醫(yī)辨證施治為主。進(jìn)行必要的輔助檢查如血常規(guī)、胸片、呼吸道病原體檢測(cè)等，對(duì)病情需要者適當(dāng)輔以退熱、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)咳祛痰等西藥治療。

1.4 隨訪 對(duì)初次就診時(shí)咳嗽病程小于3周的病例，從患者發(fā)病日期起后推21 d，在此時(shí)間后的1周內(nèi)進(jìn)行隨訪，了解患者康復(fù)情況，記錄咳嗽痊愈時(shí)間以及后續(xù)的治療用藥情況，給予必要的保健或治療建議。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata11.0統(tǒng)計(jì)軟件。χ2檢驗(yàn)及Logistic逐步回歸分析方法篩選危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 共174例符合標(biāo)準(zhǔn)的上呼吸道感染病例納入研究，其中男性78例（44.83%），女性96例（55.17%），平均年齡（38.61±11.89）歲。發(fā)生PIC者（病例組）99例（56.90%），未發(fā)生PIC者（對(duì)照組）75例（43.10%）。以是否發(fā)生PIC（Y）為結(jié)果變量（1，0），其賦值為病例組Y=1，對(duì)照組Y=0；分別以各研究因素為自變量（X1-X11），制作調(diào)查表，并對(duì)調(diào)查內(nèi)容賦值，詳見表1。

表1 調(diào)查內(nèi)容及賦值

對(duì)所有自變量進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，在α=0.05水準(zhǔn)兩組患者中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量有3個(gè) （見表2），分別是X6（是否使用抗生素）、X9（是否使用解熱鎮(zhèn)痛藥）、X11（是否使用疏風(fēng)解表類中藥）。兩組患者在性別、年齡、是否吸煙、發(fā)病季節(jié)、起病時(shí)是否發(fā)熱等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），患者起病后是否使用抗組胺藥物、鎮(zhèn)咳祛痰藥以及清熱解毒類中藥對(duì)PIC的發(fā)生也無(wú)顯著性影響。

2.2 Logistic逐步回歸分析結(jié)果 以上述3個(gè)因素為自變量，是否發(fā)生PIC為結(jié)果變量，以0.05為選入變量的顯著性標(biāo)準(zhǔn)，0.10為剔除變量的顯著性標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行向后法逐步回歸，結(jié)果顯示上呼吸道感染起病早期使用抗菌素（X6=1）是PIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而使用疏風(fēng)解表類中藥（X11=1）是PIC發(fā)生的保護(hù)因素。使用解熱鎮(zhèn)痛藥（X9=1）的OR值為0.440，但其P值為0.063，介于0.05～0.10之間，見表3。

表2 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素分析結(jié)果

表3 3個(gè)變量的Logistic逐步回歸分析結(jié)果

3 討 論

多數(shù)上呼吸感染患者經(jīng)休息或?qū)ΠY治療后癥狀可在1～2周內(nèi)緩解，少數(shù)患者咳嗽持續(xù)超過(guò)3周發(fā)生PIC。陳欣等發(fā)現(xiàn)性別、高齡、上呼吸道感染早期出現(xiàn)發(fā)熱癥狀、合并慢性疾病并不增加PIC發(fā)生的幾率，上呼吸道感染早期未進(jìn)行藥物治療是PIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=200）［7］。樓翰建等發(fā)現(xiàn)患者有咳嗽疾病史和上呼吸道感染早期（3 d內(nèi)）未治療兩個(gè)因素是PIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為3.197和3.460，而性別、年齡、吸煙情況、合并基礎(chǔ)疾病等因素對(duì)PIC的發(fā)生無(wú)顯著影響［8］。本研究提示發(fā)生和未發(fā)生PIC的兩組上呼吸道感染病例的性別、年齡、吸煙情況、起病時(shí)是否發(fā)熱等方面并無(wú)顯著差異，這與上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果大致相符。上述兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)上呼吸道感染早期未進(jìn)行治療是PIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示我們對(duì)上呼吸道感染患者應(yīng)及時(shí)治療，但臨床上我們觀察到，不少患者在發(fā)病后憑經(jīng)驗(yàn)和藥物說(shuō)明書自行用藥、少數(shù)醫(yī)生的不合理用藥導(dǎo)致了很多上呼吸道感染患者的治療并不規(guī)范，因此臨床上不乏雖經(jīng)早期治療仍發(fā)生PIC的上呼吸道感染病例。與前述研究不同的是，我們著重探討了上呼吸道感染治療用藥因素對(duì)PIC發(fā)生的影響。

呼吸道病毒（呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒等）是導(dǎo)致上呼吸道感染的最常見病原體，因此抗生素通常不被推薦用于上呼吸道感染和PIC的治療［2］，抗生素治療也并不能減輕疾病的嚴(yán)重程度和縮短病程，反而會(huì)帶來(lái)胃腸道反應(yīng)等副作用以及抗生素耐藥等問題［9］。本研究發(fā)現(xiàn)上呼吸道感染早期應(yīng)用抗生素還是PIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素 （OR=2.479，P= 0.016），更提示在上呼吸道感染早期不宜盲目使用抗生素。臨床上如懷疑或已確診存在細(xì)菌感染征象，應(yīng)建議患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下規(guī)范應(yīng)用抗生素。

解熱鎮(zhèn)痛藥是伴有發(fā)熱、頭痛、四肢或肌肉酸痛等癥狀的上呼吸道感染患者臨床常用的對(duì)癥治療藥物，部分治療上呼吸道感染的復(fù)方制劑中亦含有解熱鎮(zhèn)痛藥成分。這類藥物對(duì)PIC的發(fā)生是否有影響目前并不明確。本研究“意外”地發(fā)現(xiàn)應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥治療上呼吸道感染對(duì)PIC的發(fā)生可能有保護(hù)作用 （OR=0.44），但P＞0.05，提示在當(dāng)前的樣本量條件下這種保護(hù)作用尚沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（如增加樣本量，有可能獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果）。由于上呼吸道感染導(dǎo)致的氣道炎癥是PIC的重要發(fā)病基礎(chǔ)［10-11］，因此我們分析可能是解熱鎮(zhèn)痛藥通過(guò)抑制前列腺素合成而發(fā)揮抗炎作用，減輕患者的呼吸道炎癥，減少分泌物，從而減輕咳嗽。目前臨床上常用白三烯受體拮抗劑治療PIC也是取其抗氣道炎癥作用［12］。當(dāng)然，解熱鎮(zhèn)痛藥存在過(guò)敏、出血、肝腎功能損害等潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)存在相關(guān)基礎(chǔ)疾病或缺少發(fā)熱、疼痛等癥狀的上呼吸道感染患者，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

中醫(yī)藥在上呼吸道感染的治療中發(fā)揮重要作用。Wei Liu等對(duì)中草藥治療PIC的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)西藥或安慰劑相比，中草藥能有效改善PIC的癥狀，能更好更快地止咳，提高患者生活質(zhì)量并且無(wú)明顯不良反應(yīng)［13］。然而這一結(jié)論是針對(duì)中草藥治療PIC的，并不能由此推論中藥治療上呼吸道感染患者能減少PIC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)治療取效的關(guān)鍵在于辨證論治，在上呼吸道感染早期未能準(zhǔn)確辨證而對(duì)中藥制劑的使用不當(dāng)，是否可能導(dǎo)致咳嗽癥狀遷延而發(fā)展成PIC？目前未見這方面的研究。為此，我們觀察了上呼吸道感染患者使用頻率較高的兩類中藥 （清熱解毒類和疏風(fēng)解表類）對(duì)PIC發(fā)生的影響。結(jié)果顯示疏風(fēng)解表類中藥對(duì)PIC的發(fā)病有保護(hù)作用 （OR=0.061，P= 0.000）。疏風(fēng)解表藥指具有散寒解表、祛風(fēng)解表或疏散風(fēng)熱功效的中藥，常用的有麻黃、紫蘇葉、荊芥、防風(fēng)、白芷、柴胡、桑葉、薄荷、蟬蛻、牛蒡子、菊花等。本研究定義患者所用中草藥或中成藥復(fù)方中含有上述2味及以上的上述藥物為“用過(guò)疏風(fēng)解表類中藥”。作為外感疾病的上呼吸道感染無(wú)論其臨床表現(xiàn)如何，辨證都不離“表證”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“風(fēng)為六淫之首”，寒、熱、燥、濕邪，往往合并風(fēng)邪侵襲人體，“風(fēng)邪上受，首先犯肺”，肺失宣肅則表現(xiàn)為咳嗽。因此，疏風(fēng)、解表、散邪是治療上呼吸道感染相關(guān)咳嗽的基礎(chǔ)，如在表之風(fēng)邪不散，則肺氣之郁滯難解，痰液之阻滯難消，咳嗽纏綿難愈。而且，上述部分藥物在疏風(fēng)解表之余，還有宣肺、平喘、利咽、除濕等功效，有助于緩解咳嗽、咯痰等癥狀。我們既往文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)解表藥在中醫(yī)辨治的PIC病例中應(yīng)用比例僅次于化痰止咳藥［14］，這提示我們治療外感咳嗽，無(wú)論病程長(zhǎng)短，解表散邪都是相當(dāng)重要的。而清熱解毒類中藥（常用金銀花、連翹、板藍(lán)根、魚腥草、四季青、青天葵、崗梅根、金蕎麥等）雖對(duì)發(fā)熱、咽喉腫痛等癥狀有改善作用，但多缺乏疏風(fēng)散邪、解表宣肺等功效，不符合外感咳嗽的辨證論治原則。既往有研究認(rèn)為過(guò)用寒涼之品可致表邪未盡，肺失宣肅，氣逆于上而咳嗽不止［15］，而本研究的病例中有40例起病后曾服用清熱解毒中藥，但未同時(shí)服用疏風(fēng)解表藥，其中的39例（97.5%）發(fā)生了PIC。這充分證實(shí)對(duì)有咳嗽癥狀的上呼吸道感染患者，在清熱、化痰、止咳的同時(shí)應(yīng)配伍疏風(fēng)散邪宣肺等藥物，可減少PIC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，筆者認(rèn)為對(duì)上呼吸道感染患者進(jìn)行合理的用藥有助于預(yù)防咳嗽癥狀遷延而發(fā)生PIC。臨床應(yīng)避免無(wú)指征使用抗生素，建議在鎮(zhèn)咳祛痰的同時(shí)配合抗炎治療；中醫(yī)治療應(yīng)辨證施治，注重疏風(fēng)散邪，避免過(guò)用寒涼藥物。

［1］ IrwinRS，MadisonJM.Thediagnosisandtreatmentofcough［J］. N Engl J Med，2000，343（23）:1715-1721.

［2］ Braman SS.Postinfectious cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2006，129（1）:138S-146S.

［3］ 賴克方．慢性咳嗽［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:130-135．

［4］ NM Ryan，AE Vertigan，J Ferguson，et al.Clinical and physiological features of post infectious chronic cough associated with H1N1 infection［J］.Respiratory Medicine，2012，106（1）: 138-144.

［5］ 王吉耀．內(nèi)科學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:24-27．

［6］ 林江濤.普通感冒規(guī)范診治的專家共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2012，51（4）:330-333.

［7］ 陳欣，林江濤.影響感染后咳嗽發(fā)生的臨床因素研究［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，29（5）:532-535.

［8］ 樓翰健，陳成水，吳春玲.感染后咳嗽相關(guān)因素的Logistic回歸分析［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12（5）:717-718.

［9］ Weiss JR1，Tessema B，Brown SM.Complementary and integrative treatments upper respiratory infection［J］.Otolaryngol Clin North Am，2013，46（3）:335-344.

［10］Y To，M Dohi，R Tanaka，et al.Yamamoto，Early interleukin 4-dependent response can induce airway hyperreactivity before development of airway inflammation in a mouse model of asthma［J］.LaboratoryInvestigation，2001，81（10）:1385-1396.

［11］Peter V.Dicpinigaitis.Effect of viral upper respiratory tract infection on cough reflex sensitivity［J］.Journal of ThoracicDisease，2014，6（S7）:S708-S711.

［12］杜曉華，張力燕，王華，等.孟魯斯特聯(lián)合布地奈德治療感染后咳嗽的臨床分析［J］.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（5）: 124-126.

［13］Wei Liu，Hong-Li Jiang，Bing Mao.Chinese herbal medicine for postinfectious cough:a systematic review of randomized controlled trials［J］.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2013（2013）:906765.

［14］范海媚，林寧，張彥卿，等.感染后咳嗽中醫(yī)辨證用藥分析［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，17（9）:148-150.

［15］關(guān)秋紅，武維屏.感冒后慢性遷延性咳嗽證治規(guī)律探析［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2008，35（6）:849-850.

·實(shí)驗(yàn)報(bào)告·

R256.11

A

1004-745X（2016）10-1904-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.023

（2016-05-12）