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    不可逆蛋白激酶抑制劑研究進(jìn)展

    2016-11-17 03:43:29鄭培根鄭程隆
    農(nóng)產(chǎn)品加工 2016年1期

    鄭培根,鄭程隆

    (青島科技大學(xué),山東青島 266042)

    不可逆蛋白激酶抑制劑研究進(jìn)展

    鄭培根,鄭程隆

    (青島科技大學(xué),山東青島 266042)

    蛋白激酶是一個(gè)由多種高度保守酶組成的酶系,主要負(fù)責(zé)將ATP的Y-磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移給酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸,這些氨基酸在細(xì)胞中起到信號傳導(dǎo)的作用。迄今為止,多數(shù)上市的激酶抑制劑是ATP競爭的非共價(jià)抑制劑,但是近來不可逆蛋白抑制因其可以和半胱氨酸或其他親核殘基在ATP口袋處結(jié)合形成共價(jià)鍵而備受科研人員的青睞。通過講述不可逆蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展,探討新型共價(jià)抑制劑的高效發(fā)展戰(zhàn)略。

    蛋白激酶;共價(jià)鍵抑制劑;不可逆性

    激酶是一個(gè)大的基因家族,功能是催化ATP上的Y-磷酸鹽轉(zhuǎn)移到特定的靶標(biāo)分子。蛋白質(zhì)磷酸化可以誘導(dǎo)產(chǎn)生多種影響,包括酶的活性、構(gòu)象、穩(wěn)定性等[1]。在所有激酶中,蛋白激酶家族是一個(gè)很有吸引力的藥物靶點(diǎn)。目前,在所有藥理學(xué)靶點(diǎn)中,有超過25%是蛋白激酶,而在抗腫瘤領(lǐng)域更是有超過75%的靶點(diǎn)是蛋白激酶[2-3]。目前,上市的大多數(shù)蛋白激酶抑制劑均為可逆性的ATP競爭抑制劑,其通過識別特定的ATP結(jié)合口袋,從而具有靶向性、選擇性等特點(diǎn)[4]。這類抑制劑能夠和ATP結(jié)合口袋處的腺嘌呤結(jié)合,并可延伸到周圍。抑制劑的結(jié)合經(jīng)常會引起顯著性的結(jié)構(gòu)重排,進(jìn)而影響生物的新陳代新[5]。

    不可逆激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)相對較晚,但是其應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大。以下2個(gè)方面的發(fā)展,對不可逆激酶抑制劑的開發(fā)有重要影響。首先,在過去的十幾年里,小分子抑制劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得飛速發(fā)展。這些激酶抑制劑獲得美國藥物食品監(jiān)督管理局

    (FDA)批準(zhǔn),并且用于腫瘤治療。但是這些蛋白激酶抑制劑都是使用傳統(tǒng)方法識別、開發(fā)的,即這些可逆激酶抑制劑占據(jù)了ATP結(jié)合口袋中激酶的催化結(jié)構(gòu)域。第二個(gè)重要的發(fā)展是共價(jià)結(jié)合[6-7],這主要源于共價(jià)鍵藥物選擇性和安全性方面的全新認(rèn)識。歷史經(jīng)驗(yàn)告訴藥物研發(fā)者,要避免使用親電的小分子化合物。因?yàn)樾》肿佑H電基團(tuán)的選擇性會非?;靵y,或者即使選擇性很好,在后期的臨床試驗(yàn)中也會表現(xiàn)出很高的毒性。其結(jié)果是不可逆抑制劑或者共價(jià)鍵抑制劑成為毒性試劑,并且開發(fā)的也越來越少。但是隨著臨床上不可逆抑制劑有更好的療效和安全性例子的增多,對不可逆抑制劑的質(zhì)疑才不斷減少。概括來說,不可逆抑制劑能否成功取決于共價(jià)鍵是否只局限于靶向的蛋白激酶,即包括療效和毒性2個(gè)方面的內(nèi)容。

    1 常見不可逆激酶抑制劑的種類

    1.1 Bruton's酪氨酸激酶(BTK)抑制劑

    Bruton's酪氨酸激酶是非受體酪氨酸激酶中Tec家族的一員,也是一種在B淋巴細(xì)胞的生長、增殖、分化中起著重要作用的酪氨酸激酶,因此它是B細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵靶標(biāo)酶。由于在免疫應(yīng)答中涉及到B細(xì)胞,因而BTK抑制劑也可以應(yīng)用于自身免疫性病癥。BTK在鉸鏈結(jié)合區(qū)擁有1個(gè)非催化性的Cys481,即非常接近于ATP結(jié)合位點(diǎn)的抑制劑。BTK抑制劑表現(xiàn)出良好的臨床療效和安全性,該抑制劑的成功開發(fā)對Pharmacyclics'公司的Imbruvica(拉鐵尼伯)用于治療外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 的批準(zhǔn)有很大推進(jìn)作用,該藥物的口服生物利用度較高[8]。Pharmacyclics'公司目前正在與Jansen醫(yī)藥公司合作,研究Imbruvica(拉鐵尼伯)在治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤上的作用。

    常見Bruton's酪氨酸激酶(BTK)抑制劑見圖1。

    圖1 常見Bruton's酪氨酸激酶(BTK)抑制劑

    1.2 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

    EGFR激酶是一種細(xì)胞表面的酪氨酸激酶,它們在激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起到重要的作用。EGFR含量的上升是許多癌癥的病因,包括肺癌、結(jié)腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。許多制藥公司研究不可逆EGFR激酶抑制劑已超過15年,正是由于他們的堅(jiān)持,才使很多第1代不可逆抑制劑提前進(jìn)入臨床試驗(yàn)。轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是由于野生型EGFR的過度表達(dá),外顯子19的缺失或外顯子21 L858R的突變引起。為了制止該疾病的蔓延,2013年美國批準(zhǔn)上市了Gilotrif(Afatinib) 并作為一線治療藥物[9]。另外2種與EGFR輪廓類似的抑制劑Neratinib和Dacomitinib[10],正處于III期臨床試驗(yàn)階段。所有這些抑制劑均含有丙烯酰胺基結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)與EGFR亞型中Cys797在鉸鏈結(jié)合區(qū)有不可逆地相互作用。最近研發(fā)的新型EGFR抑制劑焦點(diǎn)都集中在抑制EGFR的雙突變T790M/L858R,因?yàn)樗鼈兛赡苁谴蠖鄶?shù)癌癥患者用EGFR抑制劑治療的耐藥機(jī)制[11]。常見表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑見圖2。

    圖2 常見表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

    1.3 Janus激酶3(JAK3)抑制劑

    在胞漿中的JAK3是Janus家族中酪氨酸受體激酶(JAK1,JAK2和TYK2)之一,它們參與細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)過程。具有選擇性的JAK3抑制劑能夠較好地治療許多自身免疫適應(yīng)癥,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病和器官移植排斥反應(yīng)等。此外,JAK3抑制劑還是一個(gè)有價(jià)值的、選擇性更強(qiáng)的藥物,最近推出的JAK3抑制劑Xeljanz(Tofacitinib),已獲用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[12]的批準(zhǔn)。JAK3在其鉸鏈結(jié)合區(qū)具有獨(dú)特的、不存在于JAK1,JAK2和TYK2的半胱氨酸殘基(Cys909),最近的專利文獻(xiàn)也經(jīng)常開始引用不可逆JAK3抑制劑的例子,因?yàn)镴AK3抑制劑可以與JAK3 Cys909結(jié)合,進(jìn)而產(chǎn)生選擇性。

    常見的JAK3抑制劑見圖3。

    圖3 常見的JAK3抑制劑

    1.4 磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑

    磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3Ks)是受體酪氨酸激酶下游的主要穩(wěn)壓器,能夠調(diào)節(jié)許多主要的細(xì)胞功能,如細(xì)胞生長、分化、運(yùn)輸和凋亡。這些激酶的失調(diào),往往暗示著許多轉(zhuǎn)移性癌癥[13]的發(fā)生。非催化半胱氨酸(PI3KαCys862)位于PI3Ks的鉸鏈結(jié)合區(qū)后,不可逆抑制劑正是以此為靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)與酶的結(jié)合。在該領(lǐng)域,Celgene Avilomics公司一直通過合成含有雙環(huán)雜環(huán)的化合物進(jìn)行專利申請,如化合物9結(jié)構(gòu)中的噻吩并嘧啶丙烯酰胺。

    常見PI3Ks抑制劑見圖4。

    1.5 其他不可逆的激酶抑制劑

    除了前面所討論的主要激酶靶點(diǎn)外,還有專利記載以其他激酶為靶點(diǎn)的不可逆抑制劑。Avila公司

    R提出了一種識別激酶的方法申請,即在與可逆抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)周圍處包含Cys殘基的激酶。由已知的可逆性抑制劑與酶的結(jié)合得出,只要不可逆抑制劑包含親電基團(tuán)便可以與該半胱氨酸形成共價(jià)鍵[14]?;衔?4是FAK不可逆抑制劑的一個(gè)例子,該抑制劑能靶向與FAKP環(huán)Cys427結(jié)合。Taiho公司已經(jīng)公開了一系列含有吡唑并嘧啶的FGFR抑制劑,這些抑制劑的結(jié)構(gòu)與以前討論過[15]的吡唑并嘧啶BTK抑制劑相似?;衔?5是由Barcelona大學(xué)研制出來的GSK 3β不可逆性抑制劑[16],關(guān)于化合物15的可逆性類似物如何通過改造(與DFG模段附近的Cys199相互作用) 而成為不可逆性抑制劑的描述都在文獻(xiàn)[17]中有描述。此類例子還有很多,不再逐一列舉。

    圖4 常見PI3Ks抑制劑

    其他不可逆的激酶抑制劑見圖5。

    圖5 其他不可逆的激酶抑制劑

    2 優(yōu)勢與劣勢

    抑制劑的選擇性和安全性一直是發(fā)展共價(jià)抑制劑治療腫瘤進(jìn)程中的重要問題。令人擔(dān)憂的是,一個(gè)不可逆抑制劑會雜亂地在體內(nèi)標(biāo)記多個(gè)目標(biāo),導(dǎo)致細(xì)胞毒性或免疫毒性。在本次審查中所列的專利文獻(xiàn)表明,許多公認(rèn)的BTK和EGFR抑制劑對其他酶的抑制能力比對原始酶的抑制能力還強(qiáng),尤其是那些靶向與激酶中保守的非催化Cys鉸鏈結(jié)合區(qū)結(jié)合的化合物。盡管不可逆激酶抑制劑存在選擇性的問題,但是已批準(zhǔn)的不可逆激酶抑制劑Afatinib和Ibrutinib顯示出良好的安全性[18]。FDA已批準(zhǔn)這些藥物用于腫瘤適應(yīng)癥,說明具有較溫和的不良反應(yīng),因此可用于未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域。

    由于許多不可逆激酶抑制劑對很多的靶點(diǎn)突變體都會產(chǎn)生很強(qiáng)的作用效力(尤其是EGFR抑制劑),所以不可逆抑制劑一般只作為二線抗腫瘤藥物[19]。但是最近新公開的不可逆抑制劑也可作為一線藥物治療患者,前提是患者的腫瘤基因分型顯示其突變體的表達(dá)對已知的標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生耐藥性[20]。因此,不可逆激酶抑制劑可以為這些患者提供更大的初始效力和潛在完善的安全性。

    總之,不可逆蛋白激酶抑制劑最顯著的優(yōu)點(diǎn)是對靶標(biāo)的活性強(qiáng),一旦藥物分子經(jīng)過代謝到達(dá)靶標(biāo)組織與靶蛋白結(jié)合后,抑制活性將不再依賴于血藥溶度(AUC)、半衰期(t1/2)等藥動數(shù)據(jù)[9]。因?yàn)椴豢赡嫘》肿拥慕Y(jié)合,將使被結(jié)合的靶蛋白永久失去生物功能,而機(jī)體只能通過自身新陳代謝重新生成靶蛋白來恢復(fù)本身的功能。這樣又會帶來另一個(gè)問題,即毒性問題。因?yàn)橐坏┧幬锓肿渝e(cuò)誤地結(jié)合了非靶標(biāo)蛋白,將會影響正常的生理功能。

    3 發(fā)展策略

    早期報(bào)道的“人類靈感”共價(jià)抑制劑的構(gòu)建是通過修改已知的非共價(jià)抑制劑,即在適當(dāng)?shù)奈恢蒙嫌H電試劑接近半胱氨酸殘基,進(jìn)而兩者發(fā)生反應(yīng)。隨著科研人員不斷對新激酶配體的發(fā)現(xiàn),可用的復(fù)雜結(jié)構(gòu)配體數(shù)目也隨之增加,這一現(xiàn)象就為這種方法提供了起始點(diǎn)。但是,該方法的瓶頸是尋找模板,使之能在微摩爾濃度范圍內(nèi)與非共價(jià)鍵結(jié)合,并能在等量、位置確定的半胱氨酸激酶中展現(xiàn)出選擇性。如果共價(jià)鍵的形成是成功的,那么相對于沒有適當(dāng)位置的半胱氨酸殘基所有激酶來說,該共價(jià)鍵是有選擇性的。另一項(xiàng)挑戰(zhàn)是獲得腳手架,它可以呈現(xiàn)一個(gè)合適的“平臺”,該平臺安裝了帶電基團(tuán)相對親核半胱氨酸的正確軌跡。ATP位點(diǎn)的識別元素和親電子之間的活性越少,說明單個(gè)半胱氨酸殘基作為目標(biāo)的可能性就越高。在這種情況下,理想的化合物是最初與激酶的結(jié)合模式,所處的幾何空間能夠快速成鍵形成親電子的化合物[21]。

    盡管有關(guān)報(bào)道稱共價(jià)抑制劑是合成的,但是也有許多天然產(chǎn)物通過共價(jià)修飾激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)處的半胱氨酸殘基形成共價(jià)抑制劑。其中,有一類共價(jià)激酶抑制劑最明顯的表征是結(jié)構(gòu)中包含二羥基苯甲酸酯類化合物(RALs),Hypothemycin是含有該結(jié)構(gòu)的著名藥物之一。Hypothemycin最初是根據(jù)其抗真菌活性被應(yīng)用于臨床,而隨后的調(diào)查證明它是一個(gè)共價(jià)蛋白激酶抑制劑。共價(jià)鍵是通過結(jié)構(gòu)中順式烯酮與半胱氨酸殘基反應(yīng)而形成的[22]。

    4 展望

    許多激酶對多種惡性腫瘤的發(fā)作有關(guān),并會起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用,從而使該蛋白家族成為一個(gè)有吸引力的藥物靶標(biāo)。目前,研究以激酶為靶點(diǎn)的藥物難點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)和確定更多的潛在激酶抑制劑,并合成出選擇性更強(qiáng)、效果更佳、安全范圍更廣的藥物。與可逆性激酶抑制劑相比,現(xiàn)階段酶領(lǐng)域的發(fā)展更適合具有明確潛在優(yōu)勢的不可逆性激酶的發(fā)展。首先,細(xì)胞內(nèi)ATP含量很高,非ATP競爭是一個(gè)主要的上漲空間。第二,人類激酶組在ATP結(jié)合口袋內(nèi)或附近有一個(gè)特定半胱氨酸,這不僅增強(qiáng)不可逆激酶抑制劑的效力也實(shí)現(xiàn)了選擇性。第三,許多激酶能夠有效地與不可逆抑制劑結(jié)合形成共價(jià)鍵,使得該類酶的更新率降低,進(jìn)而導(dǎo)致作用于此蛋白家族的藥物不必頻繁給藥。這些發(fā)展變化,使研究人員對不可逆激酶抑制劑作為有效和安全的治療方法越來越有信心。見證已經(jīng)用于治療危及生命的癌癥藥物Afatinib和Ibrutinib,能否可以擴(kuò)展到治療慢性疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)是非常有趣的。在不久的將來,科研人員一定會進(jìn)一步完善不可逆激酶抑制劑的多種功效,將其毒副作用降低到最小,期待這類藥物的早日問世。views Drug Discovery,2011,10(4):307-317.

    [1]Cohen P.The origins of protein phosphorylation[J].Nat. Cell Biol.,2002,4(5):127-130.

    [2]Manning G.Evolution of protein kinase signaling from yeast to man[J].Trends Biochem.Sci.,2002,27(10):514-520.

    [3]Manning G.The protein kinase complement of the human genome[J].Science(Washington,DC,U.S).,2002,298:1 912-1 916,1 933-1 934.

    [4]Davis M I.Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity[J].Nature Biotechnology,2011,29(11):1 046-1 051.

    [5]Uetrecht J P.New concepts in immunology relevant to idiosyncratic drug reactions:the“danger hypothesis”and innate immune system[J].Chemical Research in Toxicology,1999,12(5):387-395.

    [6]Potashman M H,Duggan M E.Covalent modifiers:An orthogonal approach to drug[J]Design.J.Med.Chem.,2009,52(5):1 231-1 246.

    [7]Singh J.The resurgence of covalent drugs[J].Nature Re-

    [8]Honigberg L E Verner,Z Pan.Inhibitors of bruton's tyrosine kinase[J].Design.J.Med.Chem.,2010,59(3):1 231-1 246.

    [9]Kumar S,R Agrawal.Next generation tyrosine kinase inhibitor(TKI):Afatinib.Recent patents on anti-cancer drug discovery[J].Nature Reviews Drug Discovery,2014,9(3):382-393.

    [10]Hanke J H,Joseph P Gardner,Robert L Dow,et al. Discovery of a novel,potent,and src family-selective tyrosine kinase inhibitor Study of Lck-and FynT-dependent T cell activation[J].Journal of Biological Chemistry,1996,271(2):695-701.

    [11]Lee Y,Shim H S,Rark M S,et al.High EGFR gene copy number and skin rash as predictive markers for EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced squamous cell lung carcinoma[J].Clinical Cancer Research,2012,18(6):1 760-1 768.

    [12]Clark J D,M E Flanagan,J B.Telliez.Discovery and development of janus kinase(JAK) inhibitors for inflammatory diseases:miniperspective[J].Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(12):5 023-5 038.

    [13]Luo J,B D Manning,L C Cantley.Targeting the PI3KAkt pathway in human cancer:rationale and promise[J]. Cancer cell,2003,4(4):257-262.

    [14]Yuan W,R M Krug.Influenza B virus NS1 protein inhibits conjugation of the interferon(IFN) induced ubiquitin like ISG15 protein[J].The EMBO Journal,2001,20(3):362-371.

    [15]Sagara T.3,5-disubstituted alkynylebenzene compound and salt thereof.US 2014034035[P],2014.

    [16]Martinez A.Preclinical efficacy on GSK 3 inhibitors:Towards a future generation of powerful drugs[J].Medicinal Research Reviews,2008,28(5):773-796.

    [17]Perez D I,Valle P,Concepcion P,et al.Switching reversibility to irreversibility in glycogen synthase kinase 3 inhibitors:clues for specific design of new compounds[J]. Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(12):4 042-4 056.

    [18]Farooqui M,Wiestner Z A.Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia[J].Journal of Medicinal Chemistry,2013,65(12):4 089-4 095.

    [19]Haber D A,N S Gray,J Baselga.The evolving war on cancer[J].Cell,2011,145(1):19-24.

    [20]Barluenga S.In vivo efficacy of natural product inspired irreversible kinase inhibitors[J].Chem Bio Chem,2010,11(12):1 692-1 699.

    [21]Dungo R T,G M Keating.Afatinib:first global approval[J]. Drugs,2013,73(13):1 503-1 515.

    [22]Carmi C.Clinical perspectives for irreversible tyrosine kinase inhibitors in cancer[J].Biochemical Pharmacology,2012,84(11):1 388-1 399.◇

    Advances in Irreversible Protein Kinase Inhibitors

    ZHENG Peigen,ZHENG Chenglong
    (Qingdao University of Science and Technology,Qingdao,Shandong 266042,China)

    Protein kinases are a highly conserved enzyme systerm by a variety of enzymes,which are primarily responsible for the transfer of ATP Y-phosphate groups to tyrosine,serine,threonine and other amino acids.These amino acids play a role in signal transduction in cells.To date,the majority of listed kinase inhibitors are non-covalent ATP competitive inhibitors. But recently,the development of an irreversible inhibitors is favored by researchers,because of they can combine with cysteine or other nucleophilic amino acids residues to form covalent bonds in the ATP binding pocket.This article is mainly about the research progress in irreversible protein kinase inhibitors,and discussed the efficient development strategies of new covalent inhibitors.

    protein kinase;covalent inhibitor;irreversibility

    Q813

    A

    10.16693/j.cnki.1671-9646(X).2016.01.015

    2015-09-13

    鄭培根(1989— ),男,碩士,研究方向?yàn)樗幬锖铣伞?/p>

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