滲透性治療對(duì)神經(jīng)危重癥患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響

王凌 眭玉霞

（福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州350001）

滲透性治療對(duì)神經(jīng)危重癥患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響

王凌 眭玉霞

（福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州350001）

目的：考察神經(jīng)危重癥患者的滲透性治療對(duì)其萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響，為臨床治療提供參考。方法：選取2012年1月至2016年3月本院重癥醫(yī)學(xué)科使用萬(wàn)古霉素抗感染治療的神經(jīng)危重癥患者130例，根據(jù)萬(wàn)古霉素是否聯(lián)用滲透性治療以及滲透性治療的種類，分為未聯(lián)用組（21例）、高滲鹽水組（18例）、甘露醇組（29例）、甘油果糖組（20例）、利尿劑組（22例）和多藥聯(lián)用組（20例），回顧并統(tǒng)計(jì)患者基本臨床信息、滲透性治療及萬(wàn)古霉素的給藥方案和血藥濃度。結(jié)果：神經(jīng)危重癥患者血藥濃度達(dá)推薦范圍的比例均較低，與未聯(lián)用組的平均血藥濃度（14.3±4.88）mg/L相比，甘露醇組、甘油果糖組和多藥聯(lián)用組的血藥濃度分別為：（10.6±5.83）mg/L，（8.3±4.96）mg/L，（8.01±5.84）mg/L，均顯著降低（P＜0.05），而高滲鹽水組、利尿劑組的血藥濃度分別為（14.8±6.03）mg/L，（12.6±3.47）mg/L，未出現(xiàn)明顯變化（P＞0.05）。結(jié)論：滲透性治療中僅甘露醇、甘油果糖以及同時(shí)使用多種滲透性藥物才能顯著降低萬(wàn)古霉素血藥濃度，神經(jīng)危重癥患者，尤其是采取滲透性治療的患者需密切監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，及時(shí)調(diào)整給藥劑量。

萬(wàn)古霉素；滲透性治療；血藥濃度；神經(jīng)危重癥

顱內(nèi)壓增高（increased intracranial pressure）是神經(jīng)危重癥患者常見臨床病理綜合征，是顱腦損傷、腦腫瘤、腦出血、腦積水和顱內(nèi)炎癥等所共有征象。顱內(nèi)壓增高會(huì)引發(fā)腦疝危象，可使病人因呼吸循環(huán)衰竭而死亡，因此降低顱內(nèi)壓是提高神經(jīng)危重癥患者救治成功率的關(guān)鍵。滲透性治療是臨床最主要的神經(jīng)危重癥患者顱高壓控制策略，常用藥品包括甘露醇、甘油果糖、高滲鹽水、利尿劑等［1］。然而滲透性治療通過(guò)組織脫水、利尿等藥理作用降低顱壓的同時(shí)可能導(dǎo)致患者表觀分布容積、腎清除率的改變，影響其他并用藥物的血藥濃度，進(jìn)而降低療效、增加不良反應(yīng)。

萬(wàn)古霉素亦是神經(jīng)危重癥患者的常用藥物，因?yàn)樯窠?jīng)危重癥患者醫(yī)院感染患病率約為20%，且革蘭陽(yáng)性菌感染中金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)甲氧西林的耐藥率分別高達(dá)68%和93.3%，對(duì)一般抗菌藥物均高度耐藥，但對(duì)萬(wàn)古霉素仍保持較高敏感性［2］。萬(wàn)古霉素90%以上以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排除，與滲透性治療藥物聯(lián)用，很可能引起血藥濃度的降低，導(dǎo)致耐藥菌感染控制欠佳，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間甚至增加死亡率。因此，本文考察了滲透性治療對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響，可為臨床神經(jīng)危重癥患者的治療提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組

選取2012年1月至 2016年3月本院重癥醫(yī)學(xué)科使用萬(wàn)古霉素抗感染治療的神經(jīng)危重癥患者130例。其中使用萬(wàn)古霉素但不伴有滲透性治療的21份病例設(shè)為未聯(lián)用組，使用萬(wàn)古霉素且同時(shí)伴有高滲鹽水、甘露醇、甘油果糖和利尿劑治療的病例分別設(shè)為高滲鹽水組（18份）、甘露醇組（29份）、甘油果糖組（20份）和利尿劑組（22份），使用萬(wàn)古霉素且同時(shí)伴有2種或以上滲透性治療藥物的20份病例設(shè)為多藥聯(lián)用組。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②接受萬(wàn)古霉素抗感染治療≥72 h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用造影劑；②行腎臟替代治療；③同時(shí)使用氨基苷類、兩性霉素B和環(huán)孢素。

1.2 治療方案

萬(wàn)古霉素注射液（穩(wěn)可信，0.5 g/瓶，禮來(lái)蘇州制藥有限公司），根據(jù)患者病情和器官功能情況選擇合適劑量（0.5～ 1 g，q12h）。高滲鹽水（10%氯化鈉注射液23 mL+0.9%氯化鈉注射液77 mL，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司），甘露醇注射液（250 mL/瓶，安徽雙鶴藥業(yè)有限公司），甘油果糖注射液（250 mL/瓶，江蘇正大豐海制藥有限公司），呋塞米注射液（2 mL∶20 mg，西南藥業(yè)股份有限公司），根據(jù)患者病情和顱內(nèi)壓選擇合適劑量，分別為高滲鹽水（100 mL，q6h），甘露醇（250 mL，q6h～ q8h），甘油果糖（250～ 500 mL，q12h～qd），呋塞米注射液（20～ 40 mg，q2h～ qd）。

1.3 標(biāo)本采集與濃度測(cè)定

檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為在萬(wàn)古霉素給藥4個(gè)劑量后，下一次給藥前30 min采集萬(wàn)古霉素血藥谷濃度血樣1～2 mL。檢測(cè)方法為分離血漿，采用Viva-E血藥濃度監(jiān)測(cè)儀（德國(guó)西門子公司）進(jìn)行測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

各組患者在年齡、性別、腎功能、病情嚴(yán)重程度和萬(wàn)古霉素給藥劑量等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度

如表2所示，神經(jīng)危重癥患者血藥濃度達(dá)推薦范圍的比例均較低，與未聯(lián)用組的平均血藥濃度相比，甘露醇組、甘油果糖組和多藥聯(lián)用組的血藥濃度顯著降低（P＜ 0.05），而高滲鹽水組、利尿劑組的血藥濃度未出現(xiàn)明顯變化（P＞ 0.05）。

神經(jīng)危重癥患者萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)推薦范圍的比例均較低，高滲鹽水組、甘露醇組、利尿劑組和未聯(lián)用組僅分別16.7%，12.5%，22.2%和21.4%，血藥濃度在15～ 20 mg/L，而甘油果糖組和多藥聯(lián)用組血藥濃度全部低于15 mg/L。對(duì)于血藥濃度高于上限的比例，高滲鹽水組、甘露醇組和未聯(lián)用組分別為33.3%，8.3%和28.6%，余組無(wú)病例超出血藥濃度上限。

表1 各組患者一般情況

表2 各組患者萬(wàn)古霉素血藥濃度分布

3 討論

神經(jīng)危重癥患者常并發(fā)腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎，為使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效殺菌濃度，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南建議萬(wàn)古霉素血藥濃度維持在15～ 20 mg/L［3-4］。本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)危重癥患者萬(wàn)古霉素血藥濃度在該范圍的比例很低，這可能與危重癥患者的毛細(xì)血管通透性增加以及體內(nèi)液體積聚或液體引流，使表觀分布容積升高有關(guān)［5-6］。

甘露醇組、甘油果糖組和多藥聯(lián)用組較未聯(lián)用組血藥濃度顯著降低，而高滲鹽水組、利尿劑組未出現(xiàn)明顯變化，說(shuō)明滲透性治療中僅甘露醇、甘油果糖以及同時(shí)使用多種滲透性藥物才能較大程度地降低萬(wàn)古霉素的血藥濃度，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究，推測(cè)與患者表觀分布容積、心輸出量、腎血流量以及腎清除率的改變相關(guān)性較大。

因此，臨床神經(jīng)危重癥患者的治療中，使用萬(wàn)古霉素的同時(shí)，若并用甘露醇、甘油果糖甚至聯(lián)合多種滲透性藥物，萬(wàn)古霉素血藥濃度可能難以達(dá)到有效范圍，由于患者基礎(chǔ)病情不同，使萬(wàn)古霉素的應(yīng)用更為復(fù)雜，亟待更多理論和實(shí)踐的探索，尤其是針對(duì)神經(jīng)危重癥患者體內(nèi)液體容積和腎清除率等方面的細(xì)化研究，來(lái)指導(dǎo)萬(wàn)古霉素給藥方案?，F(xiàn)階段，對(duì)神經(jīng)危重癥患者密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，有利于提高萬(wàn)古霉素的安全性和有效性。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì).神經(jīng)外科重癥管理專家共識(shí)（2013）［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93（23）：1765-1779.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)，中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)危重癥病醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應(yīng)用專家共識(shí)（2012）［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93（5）：322-328.

［3］ Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelinesby the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children［J］.Clin Infect Dis，2011，52（3）：e18-55.

［4］ 陳佰義，管向東，何禮賢，等.萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011）［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

［5］ Yamamoto M，Kuzuya T，Baba H，et al.Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with grampositive infections and the influence of infectious disease type［J］.J Clin Pharm Ther，2009，34（4）：473-483.

［6］ 姜慧婷，何娟，楊婉花.危重癥患者萬(wàn)古霉素給藥方案調(diào)整的研究進(jìn)展［J］.世界臨床藥物，2014，35（7）：439-443.

Impact of Osmotic Treatment on Plasma Concentration of Vancomycin in Critically Neurologic Patients

Wang Ling，Sui Yuxia（Department of Pharmacy，F(xiàn)ujian Provincial Hospital，F(xiàn)ujian Fuzhou 350001，China）

Objective：To investigate the influence of osmotic treatment on plasma concentration of vancomycin in critically neurologic patients，so as to provide a reference for clinical treatment.Methods：A total of 130 critically neurologic patients receiving anti-infectious treatment by vancomycin in the intensive care unit of our hospital from January 2012 to March 2016 were selected.According to the combination of vancomycin with the osmotic treatment and the types of the latter，the patients were divided into uncombined group （21 patients），hypertonic saline group（18 patients），mannitol group（29 patients），glycerol fructose group（20 patients），diuretic group（22 patients）and multiple drug combination group（20 patients）.The clinical characteristics of the patients，the regimen of the osmotic treatment as well as the dose and plasma concentration of vancomycin were retrospectively investigated and statistically analyzed. Results：The percentages of the plasma concentration of vancomycin meeting the standard recommended were low in critically neurologic patients.The plasma vancomycin concentrations in mannitol group，glycerol fructose group and multiple drug combination group were （10.6±5.83）mg/L，（8.3±4.96）mg/L，（8.01±5.84）mg/L and decreased significantly（P＜0.05）compared with those in uncombined group（14.3±4.88）mg/L，while those in hypertonic saline group and diuretic group were （14.8±6.03）mg/L and （12.6±3.47）mg/L respectively and showed no significant change（P＞0.05）.Conclusion：In the osmotic treatment，only mannitol，glycerol fructose and multiple drug combination may decrease the plasma vancomycin concentration significantly.For critically neurologic patients，especially those who receive osmotic treatment，the plasma vancomycin concentration should by monitored carefully and the dosage should be adjusted in time.

Vancomycin；Osmotic Treatment；Plasma Concentration；Critically Neurologic Patients

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.001

2016-05-10）

王凌，女，主管藥師。主要從事臨床藥學(xué)相關(guān)研究。通訊作者E-mail：summerjuling@126.com