他汀類藥物在心血管病中的不良反應(yīng)研究進(jìn)展

岳媛

【摘要】他汀類藥物是目前臨床最常用的降脂藥，在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用，但在臨床應(yīng)用中也存在一些不良反應(yīng)，影響藥物療效的發(fā)揮，本文著重就臨床上服用他汀類藥物所致不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)和梳理。

【關(guān)鍵詞】他汀類藥物；不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R972 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.09.0.02

他汀類藥物作為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制膽固醇合成的限速酶——HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，同時(shí)刺激低密度脂蛋白受體的合成，加強(qiáng)對(duì)低密度脂蛋白的攝取。此外他汀類藥物具有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗血栓、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善心肌重構(gòu)、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松等多效性，并且被廣泛用于心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中[1]。最近流行病學(xué)研究表明他汀類藥物的使用可以減少15%的心梗住院患者合并肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。但隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的發(fā)生也受到廣泛關(guān)注。

1 肝毒性

肝臟損害通常在用藥2周以上會(huì)出現(xiàn)。美國脂質(zhì)協(xié)會(huì)（National Lipid Association，NLA）專家指出，其肝毒性主要表現(xiàn)為：轉(zhuǎn)氨酶升高（超過正常值3倍）同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長[2-3]，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)爆發(fā)性肝功能衰竭、自身免疫性肝炎。其引起肝損傷機(jī)制可能為：細(xì)胞毒型肝損傷：藥物使肝細(xì)胞代謝結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。膽汁淤積型肝損傷：膽汁酸與其他有害產(chǎn)物在肝臟中蓄積[4]。當(dāng)他汀類藥物與乙酰氨基酚、醇、煙酸、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)孢素A等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)增加其肝臟毒性。然而相關(guān)研究表明，已有肝功能障礙、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、慢性肝病的患者并非他汀類藥物使用的禁忌。

2 肌肉毒性

該藥物可以降低線粒體功能，減少能量的產(chǎn)生，致細(xì)胞鈣離子超載，使肌肉蛋白的降解從而造成肌肉損傷。包括橫紋肌溶解和肌病兩大類。輕度的肌病主要表現(xiàn)為肌肉疼痛；較為嚴(yán)重的即橫紋肌溶解癥，主要表現(xiàn)為彌漫性肌肉疼痛、觸痛或無力，并伴有全身不適、發(fā)熱、明顯的肌酸激酶升高（高于正常10倍以上）、

發(fā)生胞溶現(xiàn)象、肌紅蛋白尿，甚至出現(xiàn)腎衰竭[5-7]。

3 血糖影響

美國聯(lián)邦藥物管理局（FDA）聲稱他汀類藥物在一定程度上增加了糖尿病發(fā)生率、糖尿病惡化的風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為：血糖水平升高、糖耐量異常、糖化血紅蛋白升高等[8]。從理論上講，由于促炎因子可以增加胰島素抵抗，他汀類藥物通過抗炎作用可以提高胰島素敏感性，然而他汀類藥物可能在其他方面的作用機(jī)制對(duì)血糖產(chǎn)生相反的影響[9]。

此外，血糖控制不佳時(shí)，機(jī)體將長期處于高糖水平，低密度脂蛋白中的1分子載脂蛋白B（ApoB）結(jié)合2分子葡萄糖（在非糖尿病患者中1分子ApoB僅結(jié)合0.15分子的葡萄糖）結(jié)合，形成氨基化的載脂蛋白B，通過與其他蛋白質(zhì)或脂蛋白結(jié)合，形成糖化反應(yīng)終產(chǎn)物（AGEs），AGEs加強(qiáng)低密度脂蛋白與血管壁的結(jié)合，使低密度脂蛋白在血管壁堆積增多，加速了動(dòng)脈粥樣硬化[10]。

2型糖尿病的致病因素為：胰島細(xì)胞功能異常和胰島素抵抗，而目前他汀類藥物引發(fā)糖尿病的原因尚未明確，故應(yīng)進(jìn)一步研究國內(nèi)高脂血癥患者服用他汀類藥物誘發(fā)糖尿病的機(jī)制，并且是否存在劑量效應(yīng)。

4 神經(jīng)毒性

膽固醇在大腦的正常功能中起著至關(guān)重要的作用，他汀類藥物的使用，使膽固醇水平降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)的病變，主要表現(xiàn)為：頭痛、眩暈、失眠、記憶減退、肢體麻木及感覺異常，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致精神異常如易激惹、攻擊行為、自殺沖動(dòng)，多神經(jīng)病變及勃起障礙[11-12]。此外對(duì)老年癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、癲癇、抑郁等也有潛在風(fēng)險(xiǎn)。曾有流行病學(xué)研究顯示，他汀類藥物可以增加出血性腦卒中，然而大量研究表明在腦卒中急性期他汀藥物具有抗血栓形成、抗炎癥和抗氧化作用，減少出血性轉(zhuǎn)化，明顯降低患者死亡率[13-14]。

5 胃腸道反應(yīng)

服藥期間，少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、食欲減退、便秘、消化不良等消化系統(tǒng)不適。一般患者胃腸道反應(yīng)不嚴(yán)重，上述癥狀可在繼續(xù)服藥過程中緩解，僅有少數(shù)因此中斷治療[15-16]。

6 皮膚損害

主要表現(xiàn)為：以胸背部及腹部較為明顯的充血性皮疹，嚴(yán)重時(shí)可擴(kuò)散至全身；也可能出現(xiàn)面部、軀干、下肢等多處水腫、剝脫性皮炎、脫發(fā)、皮膚色素加深等，一般在患者停藥后或加用抗過敏藥物后恢復(fù)正常[17]。

7 骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛

極少患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)不便，停藥1周后可恢復(fù)正常[19-20]。

8 尿 頻

主要表現(xiàn)為尿量增多，多達(dá)3000 mL/d，尤其是夜尿增多，患者多因尿多感到乏力，停藥后癥狀消失。

9 聯(lián)合用藥引起的不良反應(yīng)

9.1 與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

HIV和HCV蛋白酶抑制劑可競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，若此類藥物與他汀類藥物合用，將增加他汀類藥物的血藥濃度，增加肌損傷危險(xiǎn)。

9.2 與CYP3A4競爭抑制劑合用

CYP3A4競爭抑制劑可競爭CYP3A4，進(jìn)而使他汀類藥物血藥濃度增加，發(fā)生肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。

9.3 與雙香豆素類抗凝藥合用

兩類藥物合用時(shí)會(huì)增加血小板減少性紫癜的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？傊☆愃幬镌诮抵倪^程中，不良反應(yīng)也隨之存在，但在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中的受益遠(yuǎn)超過其產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床選用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)與獲益。在患者服用他汀類藥物發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)不應(yīng)使患者終止服藥，而是制定相應(yīng)的治療方案，密切監(jiān)測，從而將副作用的發(fā)生與毒副影響降至最低。

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本文編輯：徐 陌