急性冠脈綜合征強(qiáng)化他汀治療進(jìn)展

張占修

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.09.00.02

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組以急性心肌缺血為共同特征的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）[1]。ACS患者是發(fā)生心血管事件的極高危人群，患者后期的死亡風(fēng)險(xiǎn)高[1-2]。他汀類藥物在ACS治療上已得到廣泛的應(yīng)用和認(rèn)同，它能夠有效地減少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和腦卒中，并且療效已超越所有其他類的藥物[2]。隨著ACS患者逐年增多，臨床更加需要他汀類藥物在ACS治療中的規(guī)范使用指導(dǎo)。本文將根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新相關(guān)指南、專家共識(shí)及研究，對(duì)ACS強(qiáng)化他汀治療進(jìn)展作一綜述。

1 ACS的發(fā)生機(jī)制

ACS是心血管內(nèi)科常見危重癥，具有病情變化快、臨床表現(xiàn)復(fù)雜及病死率高等特點(diǎn)。脂質(zhì)在血管內(nèi)膜下沉積，纖維性斑塊形成，進(jìn)展為纖維帽逐漸變薄，促凝因子激活，最終導(dǎo)致纖維帽破裂，血栓形成，發(fā)展成為急性冠脈綜合征，即ACS[1]。

ACS主要發(fā)生機(jī)制為易損斑塊破裂或潰瘍合并血栓形成和（或）血管痙攣，引起冠狀動(dòng)脈狹窄程度急劇加重或急性閉塞[3]。同時(shí)，長(zhǎng)期反復(fù)的慢性炎癥是引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從ACS疾病的起始即脂紋現(xiàn)象到斑塊形成到臨床事件的各個(gè)階段都扮演重要角色，在ACS患者的血栓形成中起主要作用。ACS的罪犯病變通常由不穩(wěn)定斑塊導(dǎo)致狹窄，但狹窄可不嚴(yán)重[4]，ACS患者除罪犯斑塊外，常在同一冠狀動(dòng)脈的不同節(jié)段或不同的冠狀動(dòng)脈并存多個(gè)不穩(wěn)定斑塊[5]，其導(dǎo)致患者急性期死亡和再發(fā)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)升高[6]。

2 他汀類藥物在ACS治療中的意義

他汀類藥物應(yīng)用在ACS二級(jí)預(yù)防的綜合干預(yù)研究中積累了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，除了具有良好的調(diào)脂作用之外，還可以起到抗氧化、抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抗血小板聚集和抑制血栓形成等多重效果，其中抗炎作用十分顯著，使心血管不良事件顯著減少，復(fù)發(fā)缺血事件發(fā)生率下降，早期死亡率降低，已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石類藥物[7]。

ACS患者冠狀動(dòng)脈病變及斑塊的特殊性決定了他汀類藥物治療的重要性。有臨床研究證實(shí)[8]，圍手術(shù)期強(qiáng)化的他汀治療顯著減少圍手術(shù)期心肌梗死，減少心血管事件的發(fā)生，這種益處可能部分來自于其多效性。有關(guān)急性心肌梗死的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)[9]，24 h內(nèi)開始使用他汀類藥物可顯著降低患者的早期并發(fā)癥，減小心肌梗死面積，提高患者的生存率。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（ESC/EA）脂質(zhì)異常管理指南[10]繼續(xù)肯定了他汀類藥物在ACS患者治療中的地位，在極高危患者中，更應(yīng)積極地推薦早期啟動(dòng)他汀治療。

3 ACS強(qiáng)化他汀治療的必要性

中國(guó)2014 ACS患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)指出強(qiáng)化他汀治療適用于所有ACS患者，包括接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、擇期PCI、藥物治療者[11]。強(qiáng)化他汀治療是指大劑量和（或）大幅度降低低密度脂蛋白膽固醇（10w density lipoprotein cholesterol，LDL-C）值的他汀治療，可具體分為急性期強(qiáng)化治療與長(zhǎng)期強(qiáng)化治療。

3.1 ACS急性期的強(qiáng)化他汀治療

急性期強(qiáng)化治療是他汀劑量的強(qiáng)化，建議使用他汀產(chǎn)品說明書推薦的最大耐受劑量，目的是保護(hù)心肌、降低圍術(shù)期心肌梗死和主要不良心臟事件的發(fā)生率[11]。其機(jī)制主要包括：在治療ACS患者術(shù)前及術(shù)后8 h、12 h過程中，早期、大劑量的使用他汀，能夠有效地在24 h內(nèi)加速內(nèi)皮修復(fù)；在1 h內(nèi)改善內(nèi)皮功能；在24 h內(nèi)起到抗炎、抗氧化的作用；在3～24 h 期間，抗凝、抗血小板從而起到抗栓作用。

經(jīng)過多年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，對(duì)他汀類在ACS規(guī)范應(yīng)用中逐漸形成了一致結(jié)論，即“早期”“大劑量”他汀治療方案，能夠有效地治療ACS患者，預(yù)防CV事件的發(fā)生。2009年NAPLESⅡ研究、2010年JACC薈萃分析和2011年Circulation薈萃分析都指出ACS患者“早期大劑量”他汀治療能夠保護(hù)心肌，預(yù)防圍術(shù)期心肌梗死。CARE研究和MIRACL研究指出ACS患者“早期大劑量”的他汀治療能更早帶來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低的獲益，并且不同時(shí)間啟動(dòng)他汀的獲益不同。法國(guó)FAST-MI研究[12]表明：STEMI患者無(wú)論是否接受再灌注，早期強(qiáng)化他汀治療組30 d 死亡率均降低。

2011年美國(guó)PCI指南[13]、2012 ESC STEMI指南[14]及2013 ACCF/AHA STEMI指南[15]均指出，PCI術(shù)前使用高劑量他汀類藥物以降低圍術(shù)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)他汀使用禁忌的急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者入院后應(yīng)開始或繼續(xù)高強(qiáng)度他汀治療。2014年美國(guó)ACC/AHA NSTE-ACS治療指南[16]指出，無(wú)禁忌證的患者應(yīng)開始或繼續(xù)強(qiáng)效他汀治療，由于NSTE-ACS患者具有很高的心血管危險(xiǎn)性，強(qiáng)化他汀治療有助于通過抗炎和穩(wěn)定斑塊作用減少不良心臟事件的發(fā)生。2015年ESC NSTE-ACS管理指南[17]明確指出除非有禁忌癥，對(duì)NSTEMI患者應(yīng)盡早開始啟動(dòng)大劑量他汀治療，且為Ⅰ/A適應(yīng)癥。

3.2 ACS長(zhǎng)期強(qiáng)化他汀治療

長(zhǎng)期強(qiáng)化治療是為了達(dá)到治療目標(biāo)的強(qiáng)化，建議LDL-C水平達(dá)到低于70 mg/dL（1.8 mmol/L）或降幅大于50%，目的是降低近、遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善ACS患者的預(yù)后[11]。強(qiáng)化劑量的他汀治療應(yīng)維持3～6個(gè)月，其間復(fù)查血脂水平，并可適當(dāng)調(diào)整他汀劑量，確保LDL-C水平低于70 mg/dL或降幅>50%。

長(zhǎng)期強(qiáng)化他汀治療的目標(biāo)也是降低CV事件風(fēng)險(xiǎn)。PROVE IT隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)ACS患者強(qiáng)化阿托伐他汀治療2年，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。MIRACL研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療4個(gè)月，可顯著降低ACS患者的心血管事件達(dá)16%（P=0.048）。TNT研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭-PCI術(shù)后患者以強(qiáng)化阿托伐他汀治療4.9年后，同樣顯著降低心血管事件21%（P=0.008）。

2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南[13]指出，PCI術(shù)后應(yīng)使用他汀進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，極高危患者他汀治療使LDL-C<1.8 mmol/L。2012 ESC STEMI指南[14]強(qiáng)調(diào)：他汀在二級(jí)預(yù)防中的獲益已毋庸置疑，入院后早期開始他汀治療可以增加患者出院后他汀治療依從性，STEMI患者長(zhǎng)期他汀治療的LDL-C目標(biāo)≤1.8 mmol/L。2013 AHA/ACC膽固醇治療指南 [18]更清晰定義“高強(qiáng)度他汀”：每日劑量平均降低LDL-C幅度≥50%的他汀推薦：阿托伐他汀40～80 mg，瑞舒伐他汀20～40 mg。2014年美國(guó)ACC/AHA NSTE-ACS治療指南[16]指出無(wú)禁忌證的患者應(yīng)繼續(xù)強(qiáng)效他汀治療。2015年ESC NSTE-ACS管理指南[17]指出無(wú)禁忌癥的NSTEMI患者應(yīng)長(zhǎng)期維持大劑量他汀治療。

4 ACS患者強(qiáng)化他汀治療的推薦方案

根據(jù)中國(guó)2014 ACS患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)[11]對(duì)ACS患者強(qiáng)化他汀治療具體方案的推薦，具體可概括為以下兩點(diǎn)：（1）ACS患者入院后，無(wú)論基線LDL-C水平，應(yīng)盡早（24 h內(nèi)）啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療，啟動(dòng)劑量一般是他汀類藥產(chǎn)品說明書允許的最大耐受劑量；（2）ACS患者出院后應(yīng)維持3～6個(gè)月的強(qiáng)化他汀治療，期間復(fù)查血脂水平，并可適當(dāng)調(diào)整他汀劑量，確保LDL-C<1.8 mmol/L或降幅>50%。

5 ACS強(qiáng)化他汀治療的安全性

目前國(guó)外已有很多循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好[19]，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物術(shù)后可保護(hù)腎功能[20]。國(guó)內(nèi)也有研究顯示，強(qiáng)化他汀治療對(duì)肝腎功能無(wú)顯著影響[21]。在中國(guó)雖有專家質(zhì)疑他汀大劑量對(duì)國(guó)人是否合適，但國(guó)內(nèi)缺乏大樣本研究及循證證據(jù)，目前仍按專家共識(shí)推薦為主。

對(duì)于高齡、肝腎功能異常、曾有他汀類藥物不良反應(yīng)史、低體重、甲狀腺功能減退、存在潛在藥物間相互作用的患者，在啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療前，應(yīng)充分衡量臨床獲益和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇相關(guān)藥物，在強(qiáng)化他汀治療時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)相關(guān)健康指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

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