啶酰菌胺中間體4"— 氯— 2 — 氨基聯(lián)苯的合成

張慧麗+姚曉龍+康永利+張文+王軒+栗曉東

啶酰菌胺是由德國(guó)巴斯夫公司開發(fā)的新型煙酰胺類殺菌劑，主要用于防治白粉病、灰霉病、各種腐爛病、褐腐病和根腐病等，殺菌譜較廣，還可以和多種農(nóng)藥混合使用。啶酰菌胺的制備方法主要是由4- 氯- 2 - 氨基聯(lián)苯和2 - 氯煙酰氯反應(yīng)得到。中間體2 - 氯煙酰氯已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此4- 氯- 2 - 氨基聯(lián)苯的制備是合成啶酰菌胺的關(guān)鍵，也是目前的研究難點(diǎn)之一。目前報(bào)道的4- 氯- 2 - 氨基聯(lián)苯的制備方法大致分以下兩種：

（1）經(jīng)過中間體4- 氯- 2 - 硝基聯(lián)苯。反應(yīng)式中路線1- 3，以對(duì)氯苯硼酸為主要原料，與鄰溴硝基苯、鄰氯硝基苯、四氟硼酸重氮鹽、鄰硝基苯胺分別反應(yīng)得到4- 氯- 2 - 硝基聯(lián)苯； 路線4 以對(duì)氯苯甲醛為原料，經(jīng)三步反應(yīng)得到4- 氯- 2 - 硝基聯(lián)苯。最后再經(jīng)還原劑鐵粉、鋅粉或氫氣還原得到4- 氯- 2 - 氨基聯(lián)苯。合成路線如圖1。

（2）不經(jīng)過中間體4- 氯- 2 - 硝基聯(lián)苯。路線5 以對(duì)二氯苯為原料經(jīng)格式反應(yīng)，再與鄰溴苯胺反應(yīng)得到4- 氯-2 - 氨基聯(lián)苯； 路線6 以對(duì)氯苯硼酸為原料與鄰溴苯腈經(jīng)偶聯(lián)、水解、脫羰三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物； 路線7 采用對(duì)氯苯硼酸和鄰溴苯胺或鄰碘苯胺經(jīng)鈀催化劑催化弱堿條件下一步反應(yīng)得到； 路線8 用對(duì)氯苯胺和對(duì)氯苯基在強(qiáng)堿性加熱條件下得到； 路線9 以4- 氯- 2 - 疊氮聯(lián)苯為原料經(jīng)硼氫化鈉還原得到；路線10 以4 - 氯苯氫氧化鈉重氮鹽為原料和苯胺堿性條件下反應(yīng)得到； 路線11 采用二苯基硼酸和鄰溴苯胺反應(yīng)得到。詳細(xì)反應(yīng)路線綜合如圖2。

以上是近幾年報(bào)道的4- 氯- 2 - 氨基聯(lián)苯制備方法，這些方法存在一定的局限性，如原材料成本高、后處理困難、雜質(zhì)不好去除或是反應(yīng)條件的限制，均不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。筆者采用全新的合成路線，以對(duì)氯苯硼酸為原料采用自制的環(huán)鈀催化劑經(jīng)三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線有望實(shí)現(xiàn)啶酰菌胺的工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1. 1 合成路線

以對(duì)氯苯硼酸為起始原料，與氟化氫鉀反應(yīng)得到對(duì)氯三氟苯硼酸鉀，再與鄰氯硝基苯采用自制的環(huán)鈀催化劑下經(jīng)Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)得到4- 氯- 2 - 硝基聯(lián)苯，最后經(jīng)鋅粉還原得到4- 氯- 2 - 氨基聯(lián)苯。環(huán)鈀催化劑以苯酚為原料經(jīng)四步反應(yīng)制備。合成路線如圖3。

1.2 儀器和試劑

儀器： 電動(dòng)攪拌器（江蘇省金壇市友聯(lián)儀器研究所）、循環(huán)水泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）、Bruker Advance 500MHz 型核磁共振儀（四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)）。

試劑： 對(duì)氯苯硼酸（含量> 98%，蘇州蘇凱路化學(xué)科技有限公司），二氟氫化鉀（含量> 99%，天津希恩思生化科技有限公司），鹽酸、鄰氯硝基苯（含量> 99%，天津百世化工有限公司），鹽酸羥胺、三氯化鋁、醋酐（含量> 98%，天津大茂化學(xué)試劑廠），四氯鈀酸鉀（含量> 98%，北京華威銳科化工有限公司），氫氧化鈉、二氯甲烷、甲醇、氯化銨、乙醇、鋅粉（以上試劑均為分析純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 環(huán)鈀催化劑的制備

1.3.1.1 乙酸苯酯的合成

23.51g（0.25mol）苯酚加入到三口瓶中，加入26.52g（0.25mol）醋酐，緩慢升溫至回流，反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)原料完全反應(yīng)。停止反應(yīng)，攪拌下降至室溫，加入100mL冰水，繼續(xù)攪拌30min。分液，水層用20mL無(wú)水乙醚萃取，有機(jī)層分別用20mL10%氫氧化鈉水溶液洗兩次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液蒸干溶劑，得淺棕色液體乙酸苯酯25.83g，收率75.97%。

1.3.1.2 對(duì)羥基苯乙酮的合成

13.60g（0.10mol） 乙酸苯酯溶于100mL 1，2-二氯乙烷中，室溫下攪拌，慢慢加入15.96g（0.12mol）三氯化鋁，控制溫度低于60℃，約20min 加完。加入到油浴中升溫，60～70℃ 之間反應(yīng)9h 至原料完全反應(yīng)。降至室溫，加入100mL水和15mL 鹽酸，攪拌20min，有少量固體析出，抽濾。濾液常壓蒸餾，蒸除水和鄰位副產(chǎn)物。剩余物為褐色固體，加30mL 無(wú)水乙醚，3g活性炭回流脫色30min。抽濾，濾液蒸干溶劑，得透明晶體對(duì)羥基苯乙酮8.32g，收率61.18%。

1.3.1.3 對(duì)羥基苯乙酮肟的合成

5.01g（0.037mol）對(duì)羥基苯乙酮加入到三口瓶中，加50mL水，4.29g（0.062mol）鹽酸羥胺和6.07g（0.074mol）醋酸鈉，攪拌升溫至60℃，反應(yīng)液澄清。60～65℃之間反應(yīng)8h至原料完全反應(yīng)。降溫抽濾，濾液中加入30mL無(wú)水乙醇，蒸除大部分醇水混合液，剩余物降溫析晶、抽濾，得淺黃色晶體對(duì)羥基苯乙酮肟2.55g，收率45.64%。

1.3.1.4 環(huán)鈀催化劑的合成

2.3g（0.014mol）對(duì)羥基苯乙酮肟加入到四口瓶中，加入4.5g（0.014mmol）四氯鈀酸鉀和1.9g（0. 014mmol）醋酸鈉，加入150mL無(wú)水甲醇，室溫下攪拌至原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液蒸干甲醇得黃色稠狀液體，加入500mL水，有固體析出，抽濾，得棕色固體環(huán)鈀催化劑5.02g，收率61.97%。

1.3.2 對(duì)氯三氟苯硼酸鉀的制備

19g（0.25mol）二氟氫化鉀溶解于200mL水中，室溫下滴入到15.60g（0.10mol）對(duì)氯苯硼酸和350 mL甲醇的溶液中，20min滴完，滴加過程中溫度升高3～5℃。滴畢室溫下攪拌反應(yīng)3h 原料反應(yīng)完畢。過濾，濾液減壓蒸溶劑，過濾得到白色固體對(duì)氯三氟苯硼酸鉀20g，收率92.10%。

1.3.3 4-氯-2-硝基聯(lián)苯的制備

向三口瓶中加入1.55g（0.053mol）對(duì)氯三氟苯硼酸鉀，7.56g（0.048mol）鄰氯硝基苯，13.26g（0.096mol） 碳酸鉀，7.74g（0.024mol）四丁基溴化銨，0.0174g（0.3‰mol）環(huán)鈀催化劑，600mL水，升溫至回流反應(yīng)10h至鄰氯硝基苯反應(yīng)完全。降至室溫，抽濾，得到少量濾餅為鹽。濾液加100mL二氯甲烷萃取，分液，水相用60mL二氯甲烷萃取合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液蒸干溶劑，剩余物中加入60mL石油醚攪拌20min，抽濾，濾餅分別用60 mL石油醚洗2次，濾餅用45mL無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得棕黃色固體4-氯-2-硝基聯(lián)苯9.38g，收率83. 57%。

1.3.4 4-氯-2-氨基聯(lián)苯的制備

15.7g（0.24mol）鋅粉加入到1L三口瓶中，加入0.21g（0.004mol）氯化銨，0.38g（0.006mol）冰醋酸，110mL無(wú)水乙醇和29mL水，攪拌升溫至60℃ 預(yù)蝕1h。加入9.34g（0.04mol）4-氯-2-硝基聯(lián)苯升溫至回流反應(yīng)2h，至原料反應(yīng)完全，趁熱抽濾，濾餅用10mL乙醇洗2 次，濾液減壓蒸除溶劑，剩余約10～20mL，攪拌下降至室溫析晶，析出淺黃色固體，抽濾，濾餅用6mL石油醚洗2次，得淺黃色固體7.91g，收率97.16%。

2 結(jié)論

以對(duì)氯苯硼酸為原料，采用自制的環(huán)鈀催化劑經(jīng)三步反應(yīng)得到4- 氯-2-氨基聯(lián)苯。該路線采用常規(guī)的合成方法，克服了以往反應(yīng)中存在的弊端，總收率達(dá)到74. 87%，有望實(shí)現(xiàn)啶酰菌胺的工業(yè)化生產(chǎn)。該方法具有成本低、收率高、原材料易得、溶劑可回收套用、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。