屈螺酮炔雌醇片治療流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留的療效分析

金蘭英　呂英　邵明君

[摘要] 目的 探討屈螺酮炔雌醇片治療流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留的效果。 方法 選擇我院收治的人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)、自然流產(chǎn)等各種流產(chǎn)后仍有少量陰道流血，B超證實宮腔內(nèi)有少量殘留（殘留物最大直徑≤35 mm）且血清中β-HCG≤500.00 mIU/mL的患者共100例，按照區(qū)組隨機化的原則分為觀察組與對照組，觀察組50例口服屈螺酮炔雌醇片，對照組50例口服米非司酮片，觀察兩組治療后陰道流血持續(xù)時間及B超檢查宮內(nèi)殘留消失的情況。 結(jié)果 觀察組陰道流血持續(xù)時間為（4.31±1.23）d，對照組陰道流血持續(xù)時間（8.31±1.91）d，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組陰道流血的止血率100%，對照組陰道流血停止率80%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；經(jīng)過B超檢查，觀察組的宮腔殘留治愈率96%，對照組的宮腔殘留治愈率62%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 屈螺酮炔雌醇片治療流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留的效果遠優(yōu)于米非司酮片，其療效確切，避免清宮術(shù)的同時，也起到了保護子宮內(nèi)膜作用，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 屈螺酮炔雌醇片；米非司酮片；流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留；陰道流血；B超檢查

[中圖分類號] R169.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）23-0046-04

[Abstract] Objective To explore the effectiveness of drospirenone and ethinylestradiol tablets in treatment of post-abortion intrauterine residue. Methods A total of 100 post-abortion （including induced abortion，medical abortion and spontaneous abortion） patients with a few vaginal bleeding，a small amount of decidual residue （residual maximal diamete≤35 mm） in the uterine cavity confirmed by B ultrasound，and β-HCG≤500.00 mIU/mL， were block randomly divided into two groups： 50 cases of patients in the observation group orally took drospirenone and ethinylestradiol tablets for treatment， 50 cases of patients in the control group were given mifepristone orally. Changes were observed in the two groups of vaginal bleeding and ultrasound results. Results The duration of vaginal bleeding was（4.31±1.23） days in the observation group and （8.31±1.91） days in the control group. The hemostatic rate of vaginal bleeding was 100% in the observation group and 80% in the control group. Through B-ultrasonic examination，the cure rate of intrauterine residue was 96% in the observation group and 62% in the control group. There were significant difference between the two groups in the duration of vaginal bleeding， hemostatic rate and the cure rate of intrauterine residue（P<0.05）. Conclusion The effect of drospirenone and ethinylestradiol tablets is vastly superior to that of mifepristone for treating intrauterine residue after abortion. Drospirenone and ethinylestradiol tablets has an accurate effect on treating intrauterine residue，which can avoid the risk and complications of clearing uterine surgery.

[Key words] Drospirenone and ethinylestradiol tablets； Mifepristone； Post-abortion intrauterine residue； Vaginal bleeding； B-ultrasonic examination

胎物殘留是人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)、自然流產(chǎn)等各種流產(chǎn)后常見的并發(fā)癥?；颊咦訉m內(nèi)存有殘留物可導致其陰道不規(guī)則流血、子宮收縮功能下降、感染，甚至引發(fā)休克、凝血功能障礙、閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕等不良后果[1]。目前針對胎物殘留最常見、最有效也是最傳統(tǒng)的方法就是清宮，但清宮是有創(chuàng)操作，患者不僅有外源性感染、宮腔黏連等風險，且清宮疼痛感明顯，絕大多數(shù)婦女都恐懼，況且手術(shù)后仍有胎物再次殘留的風險，有二次清宮的可能性，不僅影響患者的生殖健康，且容易產(chǎn)生醫(yī)患糾紛。既往針對胎物殘留保守治療的藥物主要有米非司酮[2-8]、米索前列醇[9]、雌孕激素[10-12]、中藥配方[13-15]等等，其中報道最多的是米非司酮，但是治療效果不盡如人意。屈螺酮炔雌醇片（優(yōu)思明，Yasmin）[16]本身是一種新型的短效復方口服避孕藥物，但其本質(zhì)是一種雌孕激素復合劑，能夠快速修復各種流產(chǎn)后受損的子宮內(nèi)膜，停藥后發(fā)生撤退性出血，此時殘留組織也與子宮壁分離，一同隨血排出。近兩年來，我院婦科門診臨床實踐證明，屈螺酮炔雌醇片治療胎物殘留，效果確切?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年10月～2016年3月來我院婦科門診就診的各種流產(chǎn)（包括人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)、自然流產(chǎn)）后仍有宮內(nèi)殘留的患者100例。入選標準：人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)或自然流產(chǎn)后肉眼見到完整絨毛或部分絨毛排出；流產(chǎn)后2周仍有不規(guī)則陰道流血，量少，色暗紅，淋漓不凈，無腹痛；B超證實宮腔內(nèi)有少量殘留（殘留物最大直徑≤35 mm）；血清β-HCG≤500.00 mIU/mL；血紅蛋白≥90 g/L。排除標準：對口服避孕藥及米非司酮過敏者；有使用前列腺素類藥物禁忌者；有心腦血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常、生殖系統(tǒng)疾病者；帶環(huán)妊娠者；肥胖（體重指數(shù)BMI>30 kg/m2）者；年齡>40歲者；合并乳腺腫塊者；既往有血栓病史或吸煙者。所有入選患者均堅持要求藥物保守治療，拒絕清宮，并簽訂知情同意書。

1.2 方法

將研究對象按照區(qū)組隨機化的原則分為觀察組與對照組（每10例為一個區(qū)組），由此可以確保整個試驗期間進入兩個組的對象數(shù)一致，各為50例。由于本次研究資料收集的時間范圍較長，區(qū)組隨機化的方法可以保證各組的分配不存在時間趨勢，有助于減少季節(jié)、疾病流行等因素對預后影響而致的偏倚。兩組年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)時的孕周、宮內(nèi)殘留物直徑及血清中β-HCG等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

觀察組口服屈螺酮炔雌醇片（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，炔雌醇30 μg/屈螺酮3 mg/片，國藥準字：J20130120），1次/d，每次1片，連服21 d；對照組口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，25 mg/片，國藥準字：H10950347），1次/d，每次2片（50 mg），連服14 d；觀察陰道流血及宮內(nèi)殘留消失情況。

1.3 觀察指標及療效判定

①治療14 d后[3，4，17]，若陰道停止流血，則暫時不行B超檢查（因此時觀察組治療還未結(jié)束），若治療14 d后，患者陰道流血不止（每天陰道少量血性分泌物或咖啡色分泌物亦屬于陰道流血不止的范疇），則行B超檢查；若B超提示宮腔回聲異常，則需要立即清宮（考慮長時間陰道流血易導致貧血、增加感染等風險）；②觀察每個患者陰道流血持續(xù)時間及最終是否停止；③觀察組在發(fā)生撤退性出血停止后復查B超（排除治療14 d后仍陰道流血不止者），而對照組除了在治療14 d后陰道流血不止的以外，其余的均在治療結(jié)束后2～3周內(nèi)復查B超，以此了解宮內(nèi)殘留是否消失；④治愈標準：陰道流血停止，復查B超提示宮內(nèi)無殘留。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，所有數(shù)據(jù)先進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后陰道流血的止血情況比較

在觀察組的50例患者中，有48例口服屈螺酮炔雌醇片后2～7 d內(nèi)陰道流血迅速停止，剩下2例分別于服藥后第9天和第10天陰道流血停止，所有患者均在停藥后3～7 d內(nèi)出現(xiàn)一次撤退性出血，絕大多數(shù)伴有宮腔內(nèi)殘留組織排出，陰道流血平均持續(xù)時間為（4.31±1.23）d，陰道流血的止血率100%。對照組50例患者中，有40例口服米非司酮片后4～13 d陰道流血停止，余10例陰道流血持續(xù)存在，B超檢查證實宮腔內(nèi)仍有胎物殘留（保守治療失敗后立即采用清宮術(shù)，術(shù)后陰道流血停止，該部分患者陰道流血持續(xù)時間算為14 d），陰道流血持續(xù)時間（8.31±1.91）d，陰道流血的止血率80%。兩組在治療后陰道流血的情況比較，觀察組陰道流血持續(xù)的時間更短，止血率更高（P<0.05），見表2。

2.2兩組患者治療后復查 B超宮內(nèi)殘留情況比較

觀察組中所有患者在撤退性出血干凈后復查B超，50例中有48例宮內(nèi)殘留消失，治愈率96%。對照組中有10例在治療14 d后因陰道流血不止行B超檢查，10例均提示有宮內(nèi)殘留，余40例在米非司酮片治療結(jié)束后2～3周內(nèi)復查B超，40例中31例宮內(nèi)殘留消失，總的治愈率62%。兩組宮內(nèi)殘留治愈的情況比較，觀察組的治愈率更高（P<0.05），見表3。

2.3 保守治療失敗后的后續(xù)治療情況

觀察組50例患者中，2例患者保守治療后B超提示宮腔內(nèi)仍有異常回聲，考慮胎物殘留時間較長（此時距離流產(chǎn)后已有40 d以上），不排除殘留組織機化，單純行清宮術(shù)胎物再次殘留的風險極高，遂直接行宮腔鏡手術(shù)，最后證實這2例患者的宮內(nèi)殘留組織均與子宮壁發(fā)生了不同程度的粘連。對照組50例患者中，10例在治療14 d后因陰道流血不止行B超檢查提示有宮內(nèi)殘留，遂直接行清宮術(shù)，術(shù)后這10例患者治愈，剩余40例在米非司酮片治療結(jié)束后2～3周內(nèi)復查B超有9例提示宮內(nèi)殘留，直接行清宮術(shù)，術(shù)后6例患者治愈，剩下3例患者清宮術(shù)后B超復查仍有宮內(nèi)殘留，后行宮腔鏡手術(shù)，除1例患者殘留物在宮角外，剩余2例患者殘留組織與宮壁黏連致密，需用環(huán)狀電極切除。兩組保守治療失敗后宮腔粘連的發(fā)生率比較，觀察組4%（2/50），對照組4%（2/50），故兩組宮腔粘連的發(fā)生率相同。

3 討論

一般流產(chǎn)后宮內(nèi)胎物殘留，會導致持續(xù)的陰道不規(guī)則流血。推測可能是由于流產(chǎn)后女性體內(nèi)雌孕激素處于早卵泡期水平，雌激素水平低下導致子宮內(nèi)膜修復緩慢，孕激素水平低下使內(nèi)膜分泌期轉(zhuǎn)化不充分，子宮蛻膜、絨毛剝脫緩慢、不全，導致陰道流血時間長，淋漓不盡。目前針對胎物殘留最常見、最有效也是最傳統(tǒng)的方法就是清宮，但清宮是有創(chuàng)操作，會帶來很多并發(fā)癥（比如感染，子宮穿孔，損傷子宮內(nèi)膜基底層、甚至肌層，使宮腔粘連、宮頸粘連，影響月經(jīng)甚至造成繼發(fā)性不孕，增加患者恐懼心理等），且最關鍵的是不能排除二次殘留的可能，容易產(chǎn)生醫(yī)患糾紛。因此，在臨床實踐中，廣大婦產(chǎn)科醫(yī)生一直在探索胎物殘留的藥物保守治療方法。

陳英[9]的研究顯示，對于流產(chǎn)后宮腔殘留，米索前列醇可以加速絨毛組織細胞凋亡，在修復子宮內(nèi)膜的同時可以促進壞死胚物組織的排出。林賜福等[18]報道單獨應用黃體酮，經(jīng)撤藥性出血，形成藥物性清宮，可以使陰道流血停止并排出宮腔內(nèi)殘留物。潘培芳[10]、沙霞[11]、解亞斌[12]等多篇報道均顯示，雌孕激素無論是聯(lián)合療法，還是序貫療法，對于治療流產(chǎn)后胎物殘留，均有一定的療效。還有一些中藥配方，比如生化湯加失笑散[13]、桃紅四物湯加減[14]、桂枝茯苓丸[15]等對于胎物殘留的治療也有一定的效果。其中，關于米非司酮不同劑量、不同療程治療流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留的報道最多。在眾多研究中，目前較為一致的結(jié)論是：無論是低劑量的米非司酮還是高劑量的米非司酮治療宮內(nèi)殘留都有效果，一般推薦的療程不超過14 d，治療的總有效率無明顯差異，大約60%左右[3]。何林清[2]研究發(fā)現(xiàn)，在服用米非司酮14 d以后，雖然高劑量組的治療效果各項衡量指標比低劑量組降低更明顯，但藥物不良反應的發(fā)生率也更加高，而總有效率并無差異，黃寧[5]、馬亮娟[6]、況玉蘭等[7]的研究均證實了這一點。因此，目前臨床上大多數(shù)婦產(chǎn)科醫(yī)生還是推薦使用低劑量的米非司酮作為一種保守性治療方法，治療宮內(nèi)殘留，因為其藥物安全性好，不良反應發(fā)生率小。故本研究采取了大家公認的低劑量（50 mg）米非司酮連續(xù)服用14 d的標準來治療流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留作為對照組。

目前在我國國內(nèi)市場流行的短效復方口服避孕藥（COC）一般含有兩種成分，即小劑量的炔雌醇與不同的孕激素。常見的有以下三種：去氧孕烯炔雌醇片（媽富?。?，炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達英35），屈螺酮炔雌醇片（優(yōu)思明）。既往曾有研究[14]表明去氧孕烯炔雌醇片治療流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留完全止血率高，治療效果確切，并可促進子宮內(nèi)膜恢復，調(diào)節(jié)月經(jīng)。流產(chǎn)后陰道異常流血主要原因為以下三方面：子宮內(nèi)膜修復延遲、子宮內(nèi)膜炎、絨毛和蛻膜的殘留。理論上COC可從上述三個方面止血。COC中的小劑量烯炔雌是一種低劑量的雌激素，可以及時修復流產(chǎn)后受損的子宮內(nèi)膜，起到保護流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜的作用；同時具有減少子宮內(nèi)小動脈栓塞的作用，從而有效減少宮頸粘連的發(fā)生。另外，雌激素也能通過調(diào)控MP-9及TF-β等相關因子，參與粘連的形成；而COC卻能通過改變子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，降低雌激素的粘連作用，進而解決宮內(nèi)殘留的問題[19]。一般COC中的孕激素屬于高效孕激素，比起普通黃體酮，它對子宮內(nèi)膜孕酮的受體親和力要高得多[20]。當人體得到外源性高效孕激素的補充時，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)分泌期改變且充分轉(zhuǎn)化，待忽然撤藥后，將導致內(nèi)膜完全萎縮、脫落，撤退性出血時蛻膜脫落排出。同時，COC中高效的孕激素還具有間接維持子宮內(nèi)膜血管的穩(wěn)定性以及抑制局部纖溶亢進的作用，從而起到修復止血的作用；此外，高效的孕激素也可抑制子宮的宮頸細胞的分泌作用，減少黏液的產(chǎn)生，抑制細菌上行性侵襲，從而阻止逆行性感染，因此減少陰道流血。屈螺酮炔雌醇片，是目前國內(nèi)市場中副作用最小的一種COC，它每片含屈螺酮3 mg 和炔雌醇30 μg。其中的屈螺酮來源于17α-螺內(nèi)酯，它是第一個集強效孕激素樣活性、抗鹽皮質(zhì)激素活性及抗雄激素活性于一體的用于口服避孕的孕激素。除了一般COC共有的特性外，與其他COC相比，屈螺酮炔雌醇片還能夠緩解一些與水鈉潴留相關的癥狀（比如腹脹、乳房脹痛及體重增加等），也可顯著減少痤瘡和皮脂分泌。世界衛(wèi)生組織強烈建議流產(chǎn)后應立即采取有效的避孕措施，避免再次非意愿妊娠，而屈螺酮炔雌醇片就是首選的口服藥物。因此，本研究采用屈螺酮炔雌醇片治療宮內(nèi)殘留作為觀察組。

本文中觀察組50例應用屈螺酮炔雌醇片治療，屈螺酮炔雌醇片所含的小劑量炔雌醇能夠快速修復受損的子宮內(nèi)膜，同時增強子宮平滑肌的收縮強度及節(jié)律，從而減少出血量，縮短出血時間；同時屈螺酮炔雌醇片中所含的屈螺酮亦具有協(xié)同修復子宮內(nèi)膜的作用，當突然停藥后，因為缺乏外源性雌孕激素支持，子宮內(nèi)膜功能層出現(xiàn)完全性的剝脫，導致撤退性出血，同時殘留的妊娠組織也一起與子宮壁分離，在整個內(nèi)膜剝脫、出血的過程中，宮腔內(nèi)的殘留妊娠組織也一并隨血排出體外，從而起到了藥物性刮宮的作用。根據(jù)本文的研究結(jié)果，可以從中發(fā)現(xiàn)，對于B超檢查宮腔內(nèi)殘留組織最大直徑≤35 mm并且血清中β-HCG≤ 500.00 mIU/mL的流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留患者，與口服米非司酮片相比，口服屈螺酮炔雌醇片治療的患者陰道流血持續(xù)時間更短，陰道流血治愈率及宮內(nèi)殘留的治愈率更高。但是有一點需要注意，如果屈螺酮炔雌醇片治療宮內(nèi)殘留失敗，則建議直接行宮腔鏡手術(shù)，不提倡行傳統(tǒng)刮宮術(shù)，因為當發(fā)現(xiàn)屈螺酮炔雌醇片治療失敗時，往往已經(jīng)距離之前流產(chǎn)的時間至少40 d以上，胎物組織長時間滯留在宮腔內(nèi)，容易發(fā)生機化，與宮腔壁粘連，此時清宮容易失敗，最終仍需行宮腔鏡下電切術(shù)。

綜上所述，對流產(chǎn)后宮內(nèi)殘留患者，經(jīng)B超及血β-HCG檢查選擇合適病例，可采用屈螺酮炔雌醇片保守治療。該治療方法費用低廉，效果確切，不但避免了手術(shù)的痛苦以及清宮所致的一系列并發(fā)癥，同時可以消除患者恐懼心理，提高滿意度，減少醫(yī)患糾紛。該方法符合WHO的宗旨，建議人流術(shù)后立即常規(guī)服用屈螺酮炔雌醇片可以有效預防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，同時也可以治療絕大部分的宮內(nèi)殘留。

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（收稿日期：2016-05-20）