丁酸對乳腺組織基因表達的調(diào)控作用及其機制

邢媛媛　李大彪　塔　娜　李紅磊

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特010018)

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丁酸對乳腺組織基因表達的調(diào)控作用及其機制

邢媛媛李大彪*塔娜李紅磊

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特010018)

丁酸是重要的短鏈脂肪酸，可作為信號分子結(jié)合其受體在機體發(fā)揮一些重要的生理作用，如調(diào)節(jié)乳腺、肝臟及脂肪組織的脂質(zhì)代謝。丁酸的作用機制是多方面的，其中許多機制與其參與基因表達的調(diào)控作用有關(guān)。丁酸不僅調(diào)節(jié)某一個基因的表達，還參與信號通路及基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。本文綜述了丁酸作為重要的乳成分合成前體物、組蛋白去乙酰酶(DHAC)抑制劑、G蛋白偶聯(lián)受體的配體對乳腺組織基因表達的調(diào)控作用及其相關(guān)機制。

丁酸；乳脂合成前體物；組蛋白去乙酰酶抑制劑；G蛋白偶聯(lián)受體的配體；機制

丁酸是由消化道微生物發(fā)酵飼糧纖維產(chǎn)生的一種重要的短鏈脂肪酸(SCFA)，可作為信號分子與其受體結(jié)合后在機體發(fā)揮一些生理功能，從而調(diào)節(jié)乳腺、肝臟和脂肪組織的脂質(zhì)代謝。丁酸作為乳脂合成前體物多用于灌注試驗研究其對乳脂合成的影響。關(guān)于丁酸對乳脂合成的研究前人已經(jīng)取得了一定的成果。Storry等[1]研究指出，給奶牛靜脈灌注β-羥丁酸可以顯著增加乳脂中豆寇酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸的合成；與對照組相比，灌注β-羥丁酸組降低了乳脂產(chǎn)量。Maxin等[2]研究發(fā)現(xiàn)，給奶牛瘤胃灌注β-羥丁酸可以增加乳脂含量和乳脂產(chǎn)量。Jenkins等[3]研究表明，奶牛額外飼喂脂肪酸能夠提高乳產(chǎn)量和乳脂率，但同時伴隨著乳蛋白率的下降。此外，丁酸能夠為胃腸道上皮細(xì)胞代謝提供能源物質(zhì)，維持腸黏膜結(jié)構(gòu)的完整性[4-5]，改善動物胃腸道形態(tài)和機能，促進黏膜免疫相關(guān)細(xì)胞的增殖[6]，提高機體免疫力及抗病能力。研究表明，在斷奶犢牛飼糧中添加0.3%、1.0%和3.0%丁酸鈉均能提高犢牛斷奶前后的體重和平均日增重[7-8]，促進了斷奶犢牛的生長和發(fā)育。Guilloteau等[9]在飼糧中添加3 g/kg丁酸鈉提高了犢牛的生長速度和體增重。體外研究表明，對于奶牛乳腺上皮細(xì)胞(bovine mammary epithelial cells，BMECs)利用營養(yǎng)物質(zhì)合成乳脂和乳蛋白的過程，丁酸的調(diào)控作用不論是在基因轉(zhuǎn)錄階段還是蛋白質(zhì)翻譯階段都是非常重要的。Yonezawa等[10]研究指出，丁酸可促進奶牛乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的積累，但未能形成脂滴。通過向奶牛乳腺上皮細(xì)胞培養(yǎng)基中添加短鏈脂肪酸(乙酸鹽和丁酸鹽)，檢測乳腺上皮細(xì)胞溶質(zhì)中甘油三酯累積效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸以濃度依賴的方式剌激甘油三酯的累積，并增加脂滴形成和分化抗原決定簇(CD36)、脂蛋白酯酶(LPL)等轉(zhuǎn)運基因的mRNA的表達[11]。在作用機制方面，人們發(fā)現(xiàn)丁酸可直接調(diào)控一些編碼代謝關(guān)鍵酶的基因表達。綜合前人研究表明，丁酸上調(diào)了脂肪酸從頭合成基因的表達[12-15]，調(diào)節(jié)了乳脂合成相關(guān)基因重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、核受體固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARG)的表達[13,15-16]。本文主要闡述丁酸作為重要的乳脂合成前體物、組蛋白去乙酰酶(DHAC)抑制劑、G蛋白偶聯(lián)受體的配體在奶牛乳腺組織中的主要作用及其相關(guān)機制的研究進展，為進一步研究丁酸對乳腺內(nèi)乳成分合成的調(diào)控機理提供參考。

1　丁酸作為反芻動物乳腺組織乳脂合成的前體物

乳成分前體物(milk component precursor，MCP)的形成與利用是調(diào)控牛奶營養(yǎng)品質(zhì)的關(guān)鍵，其含量和組成直接影響乳腺內(nèi)乳脂和乳蛋白等乳成分的合成，進而影響乳品質(zhì)[17]。Mc Carthy等[18]向奶牛乳腺組織勻漿培養(yǎng)基中添加放射性同位素標(biāo)記的β-羥丁酸，分析乳腺組織勻漿中的脂肪酸發(fā)現(xiàn)，β-羥丁酸作為乳脂合成前體物用于脂肪酸的合成。乳脂的主要成分是甘油三酯，甘油三酯中含有人體必需的脂肪酸和磷酸，具有很高的營養(yǎng)價值。組成甘油三酯的脂肪酸來源是不同的，50%的C16∶0及所有長鏈脂肪酸均來自血液，而中短鏈脂肪酸和50%的C16∶0脂肪酸由乙酸鹽和β-羥丁酸鹽在乳腺上皮細(xì)胞中從頭合成。乙酸鹽和β-羥丁酸都來源于瘤胃發(fā)酵產(chǎn)生的揮發(fā)性脂肪酸乙酸和丁酸。乙酸鹽含有2個碳原子，而β-羥丁酸鹽則含有4個碳原子，中短鏈脂肪酸是由逐步增加乙酸分子而合成，每次以2個碳原子增加其鏈長。β-羥丁酸是將四碳分成二碳單位作為乙酸來利用。利用β-羥丁酸的另一途徑是使其在乳腺細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樵瓉淼膿]發(fā)性脂肪酸——丁酸，然后每次增加2個碳原子，逐漸連接成不同長度的脂肪酸[18]。

外源補充丁酸影響乳脂合成的可能機理尚不完全清楚，綜合前人的研究報道可能有以下2個方面：一是丁酸的補充增加了乳脂合成前體物的供應(yīng)，從而促進了乳脂的合成；研究表明[19]，血液中乳脂前體物濃度和組成的改變不僅可以直接影響乳脂的合成，而且這些乳脂前體物也可反饋調(diào)節(jié)肝臟和脂肪組織的脂質(zhì)代謝以適應(yīng)乳脂合成。β-羥丁酸和非必需脂肪酸可作為信號分子結(jié)合其受體在機體行使一些生理功能，調(diào)節(jié)乳腺的脂質(zhì)代謝[20]。二是由于補充丁酸上調(diào)了脂肪酸合成相關(guān)基因的表達，從而促進了乳脂的合成。乳腺泌乳過程中重要功能基因表達的變化是調(diào)節(jié)乳腺生長、發(fā)育、分化以及乳汁合成、分泌、轉(zhuǎn)運等重要生理過程的基礎(chǔ)。丁酸作為反芻動物乳脂合成的前體物，能夠通過調(diào)節(jié)乳脂從頭合成基因的表達來調(diào)控乳脂的合成，增強乳腺上皮細(xì)胞的泌乳能力。乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是脂肪酸合成的限速酶，脂肪酸合成酶(FASN)是一種多功能復(fù)合酶，參與脂肪酸從頭合成的整個過程[12]。孔慶洋等[13]研究表明，不同濃度的丁酸鈉(0～1.25 mmol/L)可顯著增加奶牛乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成，同時上調(diào)了FASN和ACC的基因表達。齊利枝[14]研究指出，體外培養(yǎng)的奶牛乳腺上皮細(xì)胞中β-羥丁酸的濃度為2.32 mmol/L時，對乳脂和乳蛋白合成的促進效果較好，而且當(dāng)乙酸和β-羥丁酸的配比為2∶1時，對乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成及乳脂合成相關(guān)基因FASN、ACC、脂肪酸結(jié)合蛋白3(FABP3)、LPL、硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)和PPARG的mRNA表達量的促進效果較好。

丁酸不僅調(diào)節(jié)乳脂合成相關(guān)基因的表達，同時還能通過調(diào)節(jié)乳脂合成相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的基因表達來調(diào)控乳脂合成。脂肪酸是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的內(nèi)源配體，可有效地激活PPARG[13]。PPARG是由配體激活核激素受體超家族成員，是調(diào)節(jié)乳脂合成相關(guān)基因重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。Kadegowda等[21]研究PPARG對牛永生乳腺上皮細(xì)胞(MAC-T細(xì)胞)的影響，結(jié)果表明，PPARG能夠上調(diào)整個脂質(zhì)代謝過程相關(guān)基因的表達，包括脂肪酸從頭合成基因(ACC、FASN等)、甘油三酯合成基因(SCD等)和脂肪酸的轉(zhuǎn)運基因(CD36)等。許多研究表明丁酸鈉可通過抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)的細(xì)胞核內(nèi)豐度進而抑制脂肪合成基因的表達[16]。SREBP1是控制脂肪酸合成、脫飽、延長以及甘油三酯合成的早期步驟的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子。塔娜[16]研究表明，β-羥丁酸濃度在0.8 mmol/L時顯著促進PPARG的基因表達，并且二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)、ACC、FASN的基因表達量與PPARG表達量變化趨勢一致。

此外，丁酸還可以調(diào)節(jié)乳蛋白合成相關(guān)基因的表達來調(diào)控乳蛋白合成。綜合前人的研究報道，丁酸影響乳蛋白合成可能與其對瘦素(leptin)轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[22]。丁酸對瘦素轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)可能通過2個方面來完成，一是通過短鏈脂肪酸特有的G蛋白偶聯(lián)受體，二是通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信號途徑。瘦素是一種脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)激素，可促進奶牛乳腺中脂肪酸的合成，以及上調(diào)α-酪蛋白和β-乳球蛋白的基因表達量[23]。王新朋等[22]研究表明，2.32～9.28 mmol/L的β-羥丁酸上調(diào)了αs1酪蛋白(CSN1S1)基因的表達，對乳蛋白的合成可能有促進作用。CSN1S1是乳蛋白中比例最高的蛋白質(zhì)，其基因表達量和蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān)。Yonezawa等[24]在BMECs培養(yǎng)液中添加10 mmol/L乙酸或丁酸，顯著下調(diào)了瘦素基因表達量。Soliman等[25]利用牛脂肪細(xì)胞為材料進行的體外研究結(jié)果表明，添加0.1或0.5 mmol/L的乙酸、丙酸和丁酸均上調(diào)了瘦素基因表達量。

2　丁酸作為組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑參與乳腺組織基因表達調(diào)控

丁酸通過抑制組蛋白去乙?；饔檬菇M蛋白高度乙酰化，乙?；慕M蛋白與DNA的結(jié)合松散，這種松散的結(jié)構(gòu)促進了轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA分子的接觸，從而調(diào)節(jié)基因的表達[26]。研究表明，毫克劑量的丁酸會導(dǎo)致體外培養(yǎng)的各種脊椎動物細(xì)胞系中乙?；M蛋白的積累并誘導(dǎo)染色體蛋白質(zhì)中非組蛋白的合成[27]。在乳腺組織中，丁酸作為HDAC抑制劑對基因表達發(fā)揮著重要的作用。Tsubaki等[28]研究丁酸對正常的乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-3、IGFBP-rp2基因表達的影響。結(jié)果表明，丁酸通過上調(diào)乳腺癌細(xì)胞IGFBP-3、IGFBP-rp2 mRNA及其蛋白質(zhì)表達抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖；正常乳腺上皮細(xì)胞由于IGFBP-rp2 mRNA及其蛋白質(zhì)表達的增加，增殖也受到影響。研究表明，組蛋白乙酰化與基因活化有關(guān)，而去乙?；c基因沉默有關(guān)[29]。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶將乙酰輔酶A乙?；糠洲D(zhuǎn)移到核心組蛋白氨基末端特定賴氨酸殘基的ε-氨基基團上，氨基上的正電荷被消除，DNA分子本身所帶的負(fù)電荷有利于DNA構(gòu)象的展開，核小體的結(jié)構(gòu)松弛促進了轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA分子的接觸，因此組蛋白乙?；梢约せ钐囟ɑ虻霓D(zhuǎn)錄過程。組蛋白去乙?；竸t移去組蛋白賴氨酸殘基上的乙?；?，恢復(fù)組蛋白的正電性，帶正電荷的賴氨酸殘基與DNA分子的電性相反，增加了DNA與組蛋白之間的吸引力，使啟動子不易接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，從而抑制轉(zhuǎn)錄[30]。所有的組蛋白抑制劑都有一些共同的結(jié)構(gòu)特征，即含有一個表面識別部位、一個占據(jù)組蛋白去酶活性部位通道的連接部位以及一個連接鋅的基團(金屬結(jié)合區(qū))[31]。脂肪酸類抑制劑的金屬結(jié)合區(qū)是其羧酸基團[32]。丁酸可作為HADC抑制劑通過調(diào)節(jié)組蛋白N-端的賴氨酸殘基的去乙酰化，抑制HDAC活性，阻止組蛋白的過度低乙?；?，就可以誘導(dǎo)組蛋白的適度乙酰化狀態(tài)，將高度有序的染色體打開呈松弛狀態(tài)，促進轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合，從而激活乳脂肪乳蛋白合成基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙?；c去乙?；瘏⑴c基因表達調(diào)控的確切機制至今仍不清楚。過去研究認(rèn)為組蛋白乙?；c去乙酰化主要通過以下3種方式影響基因的表達：一是組蛋白乙?；c去乙?；淖兒诵◇w(真核生物中染色質(zhì)的基本單位)周圍環(huán)境，加強或削弱基因表達相關(guān)蛋白質(zhì)與DNA的相互作用；二是組蛋白乙?；c去乙?；瘏⑴c染色質(zhì)構(gòu)型改變，進而影響蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與DNA的相互作用；三是組蛋白乙?；c去乙?；鳛樘厥庑盘?，被其他蛋白質(zhì)因子識別并影響它們的活動，從而實現(xiàn)對基因表達的調(diào)控[33]。

丁酸不僅能誘導(dǎo)組蛋白H4乙?；€可以增加RNA聚合酶的合成能力，從而調(diào)節(jié)可變剪切過程[34]。HDAC的活動會影響剪切位點的選擇，丁酸作為HDAC的抑制劑能夠調(diào)節(jié)可變剪切位點從而調(diào)控基因表達。前體RNA的剪切過程對于真核生物的基因表達至關(guān)重要，是細(xì)胞分化、發(fā)育過程中不可或缺的生物學(xué)行為之一。Hnilicová等[35]在對HeLa細(xì)胞系可變剪切的研究中發(fā)現(xiàn)，丁酸能夠調(diào)節(jié)可變剪切，而HDAC的活動會影響剪切位點的選擇。Faddy等[36]研究表明，向人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中添加丁酸處理4 h后，會促進PPARG受體基因的表達。雌激素可調(diào)節(jié)PPARG基因的表達，而DHAC抑制劑能夠調(diào)節(jié)雌激素受體的表達。在體外培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞中，丁酸能夠顯著地促進原癌基因 mRNA的退化、抑制剪切來減少原癌基因的表達。

丁酸作為HDAC抑制劑參與調(diào)控基因表達是通過多途徑來實現(xiàn)的，丁酸不僅調(diào)節(jié)與增殖分化相關(guān)基因的表達，而且還能調(diào)節(jié)與免疫相關(guān)基因的表達。丁酸的添加在對奶牛乳腺上皮細(xì)胞沒有毒害的前提下，能夠減少奶牛乳腺上皮細(xì)胞中金黃色葡萄球菌的數(shù)量，并且上調(diào)抗菌肽、β-防衛(wèi)素、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因的表達[37]。同時可以檢測到丁酸和金黃色葡萄球菌感染都會增加奶牛乳腺上皮細(xì)胞組蛋白H3的乙酰化。這些結(jié)果表明丁酸能夠有效地調(diào)節(jié)乳腺組織中免疫基因的表達，增強機體抗感染的能力。丁酸還可以阻止彎曲桿菌入侵體外培養(yǎng)的腸細(xì)胞，彎曲桿菌的入侵和遷移會導(dǎo)致腸炎的發(fā)生[38]。丁酸不僅調(diào)節(jié)某一個基因的表達，還參與信號通路及基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。利用微列陣數(shù)據(jù)進行分析得出丁酸干擾以下4個經(jīng)典的信號通路：G2/M DNA損傷檢驗點、嘧啶的新陳代謝、G1/S調(diào)控點的管理和嘌呤的新陳代謝，進而影響細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝過程[39]。丁酸能夠抑制由二甲苯并蒽誘導(dǎo)的乳腺腫瘤的擴大作用[30]。丁酸還可以通過作為組蛋白去乙酰酶抑制劑來調(diào)控染色質(zhì)的構(gòu)架、抑制腫瘤基因、致癌基因和炎癥基因的表達，在治療癌癥、炎癥類疾病方面發(fā)揮著重要作用。

3　丁酸作為G蛋白偶聯(lián)受體的配體

丁酸通過改變組蛋白乙?；癄顟B(tài)來調(diào)控基因表達，并參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯等生物學(xué)功能。同時，丁酸又是G蛋白偶聯(lián)受體的激活劑。短鏈脂肪酸在乳腺上皮細(xì)胞中通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮重要的作用。G蛋白偶聯(lián)受體41(GPR41)和G蛋白偶聯(lián)受體43(GPR43)是G蛋白偶聯(lián)受體中G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)家族的成員，GPR41和GPR43一直被歸為孤兒受體，直到2003年Brown等[20]發(fā)現(xiàn)丁酸可作為GPR41和GPR43的配體。G蛋白偶聯(lián)受體通過調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的多種生化反應(yīng)。GPR41和GPR43是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，而GPR41主要在脂肪組織中表達[20]。Yonezawa等[40]研究指出，經(jīng)過短鏈脂肪酸處理的奶牛乳腺上皮細(xì)胞在短時間內(nèi)細(xì)胞內(nèi)鈣離子急劇增加，并且引發(fā)細(xì)胞分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)活化，增加細(xì)胞內(nèi)MAPK p38及熱休克蛋白的磷酸化水平，導(dǎo)致cAMP水平下降，并且引發(fā)MAPK活化，增加細(xì)胞內(nèi)MAPK的磷酸化水平。Xiong等[41]利用體內(nèi)外試驗?zāi)Ｐ?，研究結(jié)果提示短鏈脂肪酸可作為一種信號分子通過GPR41調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中瘦素的含量。吳瑨[42]研究表明，GPR41的激活能夠抵制丁酸引起的細(xì)胞活力降低、細(xì)胞凋亡，并能影響細(xì)胞周期分布。激活的GPR41參與細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變過程，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p21WAF1/CIP1表達，而p21WAF1/CIP1是HDAC抑制劑重要的靶基因[43]。

4　小　結(jié)

綜上所述，丁酸作為反芻動物乳成分合成的前體物，通過調(diào)節(jié)乳脂、乳蛋白合成相關(guān)基因的表達來調(diào)控乳成分的合成，進而影響乳品質(zhì)。此外，丁酸作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，通過改變組蛋白乙酰化狀態(tài)來調(diào)控基因表達，抑制腫瘤基因、致癌基因和炎癥基因的表達，在治療癌癥、炎癥類疾病方面發(fā)揮著重要作用。同時，丁酸又是G蛋白偶聯(lián)受體的激活劑，參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯等生物學(xué)功能。目前研究主要集中在丁酸對乳脂、乳蛋白合成的調(diào)控方面，而關(guān)于外源補充丁酸影響乳成分合成的調(diào)節(jié)作用及其機理以及丁酸作為組蛋白抑制劑參與基因表達調(diào)控的確切機制尚不完全清楚，有待于進一步探討。

[1]STORRY J E,ROOK J A F.The effects of a diet low in hay and high in flaked maize on milk-fat secretion and on the concentrations of certain constituents in the blood plasma of the cow[J].British Journal of Nutrition,1965,19(1):101-109.

[2]MAXIN G,RULQUIN H,GLASSER F.Response of milk fat concentration and yield to nutrient supply in dairy cows[J].Animal,2011,5(8):1299-1310.

[3]JENKINS T C,MCGUIRE M A.Major advances in nutrition:impact on milk composition[J].Journal of Dairy Science,2006,89(4):1302-1310.

[4]CLAUS R,GüNTHNR D,LETZGUΒ H.Effects of feeding fat-coated butyrate on mucosal morphology and function in the small intestine of the pig[J].Journal of Animal Physiology Animal Nutrition,2007,91(7/8):312-318.

[5]MILLER B G,NEWBY T J,STOKES C R,et al.The importance of dietary antigen in the cause of postweaning diarrhea in pigs[J].American Journal of Veterinary Research,1984,45(9):1730-1733.

[6]李丹丹,馮國強,鈕海華,等.丁酸鈉對斷奶仔豬生長性能及免疫功能的影響[J].動物營養(yǎng)學(xué)報,2012,24(2):307-313.

[8]趙會利,高艷霞,李建國,等.丁酸鈉對斷奶犢牛生長、血液生化指標(biāo)及胃腸道發(fā)育的影響[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報,2013,44(10):1600-1608.

[9]GUILLOTEAU P,ZABIELSKI R,DAVID J C,et al.Sodiun-butyrate as a growth promoter in milk replacer formula for young calves[J].Journal of Dairy Science,2009,92:1038-1049.

[10]YONEZAWA T,YONEKURA S,KOBAYASHI Y,et al.Effects of long-chain fatty acids on cytosolic triacylglycerol accumulation and lipid droplet formation in primary cultured bovine mammary epithelial cells[J].Journal of Dairy Science,2004,87(8):2527-2534.

[11]JACOBS A A A,DIJKSTRA J,LIESMAN J S,et al.Effects of short- and long-chain fatty acids on the expression of stearoyl-CoA desaturase and other lipogenic genes in bovine mammary epithelial cells[J].Animal,2013,7(9):1508-1516.

[12]BIONAZ M,LOOR J J.Gene networks driving bovine mammary protein synthesis during the lactation cycle[J].Bioinformatics and Biology Insights,2011,5:83-98.

[13]孔慶洋.乙酸鈉和丁酸鈉對奶牛乳腺上皮細(xì)胞及腺泡乳脂合成相關(guān)基因表達的影響[D].碩士學(xué)位論文.哈爾濱:東北農(nóng)業(yè)大學(xué),2012.

[14]齊利枝.乳脂前體物及其配比對奶牛乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)乳脂肪及乳蛋白合成的影響機理研究[D].博士學(xué)位論文.呼和浩特:內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué),2013.

[15]SOARES M L,HARGUCHI S,TORRES-PADILLA M E,et al.Functional studies of signaling pathways in peri-implantation development of the mouse embryo by RNAi[J].BMC Developmental Biology,2005, 5:28.

[16]塔娜.二、三維培養(yǎng)條件下,添加乙酸鈉和β-羥丁酸鈉對奶牛乳腺上皮細(xì)胞乳脂肪合成的影響[D].碩士學(xué)位論文.呼和浩特:內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué),2014.

[17]BAUMAN D E,MATHER I H,WALL R J,et al.Major advances associated with the biosynthesis of milk[J].Journal of Dairy Science,2006,89(4):1235-1243.

[18]MC CARTHY S,SMITH G H.Synthesis of milk fat from β-hydroxybutyrate and acetate by ruminant mammary tissueinvitro[J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Lipids and Lipid Metabolism,1972,260(2):185-196.

[19]孫滿吉,盧德勛,王麗芳,等.陰外動脈灌注乙酸鈉對奶山羊乳腺營養(yǎng)物質(zhì)攝取和利用的影響[J].動物營養(yǎng)學(xué)報,2009,21(6):865-871.

[20]BROWN A J,GOLDSWORTHY S,BARNES A A,et al.The orphan g protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids[J].The Journal of Biological Chemistry,2003,278(13):11312-11319.

[21]KADEGOWDA A,BIONAZ M,PIPEROVA L S,et al.Lipogenic gene expression in MAC-T cells is affected differently by fatty acids and enhanced by PPAR-gamma activation[C]//ADSA-PSA-ASAS-AMPA Joint Annual Meeting.[S.l.]: [s.n.],2008.

[22]王新朋,閆素梅,齊利枝,等.β-羥丁酸濃度對奶牛乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)乳蛋白合成相關(guān)基因表達量的影響[J].動物營養(yǎng)學(xué)報,2014,26(12):3836-3842.

[23]胡菡.中國荷斯坦奶牛乳腺上皮細(xì)胞體外培養(yǎng)體系的建立與應(yīng)用[D].博士學(xué)位論文.蘭州:甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué),2010.

[24]YONEZAWA T,YONEKURA S,SANOSAKA M, et al.Octanoate stimulates cytosolic triacylglycerol accumulation andCD36 mRNA expression but inhibits acetyl coenzyme A carboxylase activity in primary cultured bovine mammary epithelial cells[J].The Journal of Dairy Research,2004,71(4):398-404.

[25]SOLIMAN M,KIMURA K,AHMED M,et al.Inverse regulation of leptin mRNA expression by short-and long-chain fatty acids in cultured bovine adipocytes[J].Domestic Animal Endocrinology,2007,33(4):400-409.

[26]DALY K,SHIRAZI-BEECHEY S P.Microarray analysis of butyrate regulated genes in colonic epithelial cells[J].DNA and Cell Biology,2006,25(1):49-62.

[27]CANDIDO E P M,REEVES R,DAVIE J R.Sodium butyrate inhibits histone deacetylation in cultured cells[J].CELL,1978,14(1):105-113.

[28]TSUBAKI J,CHOI W K,INGERMANN A R,et al.Effects of sodium butyrate on expression of members of the IGF-binding protein superfamily in human mammary epithelial cells[J].Journal of Endocrinology,2001,169(1):97-110.

[29]譚玉梅,黃文淵,余聶芳.組蛋白去乙?；敢种苿┭芯窟M展[J].藥學(xué)學(xué)報,2009,44(10):1072-1083.

[30]SULIMAN B A,XU D K,WILLIAMS B R G.HDACi:molecular mechanisms and therapeutic implications in the innate immune system[J].Immunology and Cell Biology,2012,90(1):23-32.

[31]董智.組蛋白去乙酰酶抑制劑:治療免疫和炎癥類疾病彰顯潛力[N].中國醫(yī)藥報,2009-09-22(B05).

[32]CHEN I S,FALLER D V,SPANJAARD R A.Short-chain fatty acid inhibitors of histone deacetylases:promising anticancer therapeutics?[J].Current Cancer Drug Targets,2003,3(3):219-236.

[34]WU S T,LI C J,HUANG W,et al.Alternative splicing regulated by butyrate in bovine epithelial cells[J].PLoS One,2012,7(6):e39182.

[36]FADDY H M,ROBINSON J A,LEE W J,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-α expression is regulated by estrogen receptor α and modulates the response of MCF-7 cells to sodium butyrate[J].The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2006,38(2):255-266.

[37]OCHOA-ZARZOSA A,VILLARREAL-FERNNDEZ E,CANO-CAMACHO H,et al.Sodium butyrate inhibitsStaphylococcusaureusinternalization in bovine mammary epithelial cells and induces the expression of antimicrobial peptide genes[J].Microbial Pathogenesis,2009,47(1):1-7.

[38]VAN DEUN K,PASMANS F,VAN IMMERSEEL F,et al.Butyrate protects Caco-2 cells fromCampylobacterjejuniinvasion and translocation[J].British Journal of Nutrition,2008,100(3):480-484.

[39]LI C J,LI RW,WANG Y H,et al.Pathway analysis identifies perturbation of genetic networks induced by butyrate in a bovine kidney epithelial cell line[J].Functional & Integrative Genomics,2007,7(3):193-205.

[40]YONEZAWA T ,HAGA S,KOBAYASHI Y,et al.Short-chain fatty acid signaling pathways in bovine mammary epithelial cells[J].Regulatory Peptides,2009,153(1/2/3):30-36.

[41]XIONG Y M,MIYAMOTO N,SHIBATA K,et al.Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41[J].Proceedings of National Academy of Sciences of United States of America,2003,101(4):1045-1050.

[42]吳瑨.GPR41受體在組蛋白乙?；^程中的作用及其功能研究[D].博士學(xué)位論文.上海:華東師范大學(xué),2011.

[43]WU J,ZHOU Z L,HU Y H,et al.Butyrate-induced GPR41 activation inhibits histone acetylation and cell growth[J].Journal of Genetics and Genomics,2008,39(8):375-384.

(責(zé)任編輯武海龍)

Regulatory Functions and Mechanism of Butyrate on Gene Expressions in Mammary Glands

XING YuanyuanLI Dabiao*TA NaLI Honglei

(College of Animal Science, Inner Mongolia Agricultural University, Hohhot 010018, China)

Butyrate, as one of the most important kinds of short chain fatty acids, plays some important physiological roles as a signal molecule and its receptor, for regulate lipid metabolism in the mammary gland, liver and fatty tissue. The mechanism of butyric acid is multifaceted and its involvement in the regulation of gene expression. Butyric acids not only regulate the expression of a particular gene, but also involved in the regulation of signaling pathways and gene networks. This paper reviewed the regulatory functions of butyrate in the mammary tissue and its mechanism as a precursor of milk fat, histonede acetylase (DHAC) inhibitors and the ligand of G-protein coupled receptors on gene expressions.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(10)：3064-3069]

butyrate; milk fat precursors; histone deacetylase inhibitors; the ligand of G-protein coupled receptors; mechanism

, associate professor, E-mail: dkyldb@imau.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.10.007

2016-05-01

國家自然科學(xué)基金(31360559)；內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?！扒嗄昕萍加⒉胖С钟媱潯?NJYT-14-B05)

邢媛媛(1991—)，女，內(nèi)蒙古豐鎮(zhèn)人，碩士研究生，從事反芻動物營養(yǎng)生理及瘤胃微生態(tài)研究。E-mail： xingyuanyuan2014@163.com

李大彪，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail： dkyldb@imau.edu.cn

S811.2

A

1006-267X(2016)10-3064-06