急性缺血性腦卒中患者腦白質(zhì)病變與HbA1c水平的相關(guān)性分析

周治平，賴玉潔，王年臻，楊國(guó)帥，王愛(ài)岳，余　丹

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急性缺血性腦卒中患者腦白質(zhì)病變與HbA1c水平的相關(guān)性分析

周治平，賴玉潔，王年臻，楊國(guó)帥，王愛(ài)岳，余丹

目的探討初發(fā)急性缺血性腦卒中患者腦白質(zhì)病變(cerebral white matter disease，WMD)的血管危險(xiǎn)因素，及其與HbA1c水平的相關(guān)性。方法納入初發(fā)急性缺血性腦卒中患者，收集患者入院當(dāng)時(shí)及入院后第2天的影像學(xué)資料和血生化檢查資料，根據(jù)患者WMD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為4級(jí)。詳細(xì)記錄患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，血管危險(xiǎn)因素和FLAIR序列顯示的WMD影像資料并進(jìn)行比較和分析。結(jié)果共納入512例首發(fā)急性缺血性腦卒中患者，其中男性320(62.5%)例，460(89.8%)例患者存在WMD，其中無(wú)WMD患者52例，輕度WMD患者205例，中度WMD患者139例，重度WMD患者116例。單變量分析顯示，高齡、高血壓、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，HbA1c水平降低，男性與WMD呈正相關(guān)(P<0.05)。進(jìn)一步的多變量Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，高齡、高血壓和HbA1c增高是WMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論急性缺血性腦卒中患者HbA1c增高是WMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

腦白質(zhì)病變；糖化血紅蛋白；腦卒中

腦白質(zhì)病變(cerebral white matter disease，WMD)能夠被MRI T2序列或者Flare成像檢測(cè)。組織學(xué)上，這些影像學(xué)上表現(xiàn)的高信號(hào)與腦組織海綿化，膠質(zhì)細(xì)胞增生，片狀脫髓鞘相關(guān)，并且通常被認(rèn)為是由于腦缺血所致[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，同時(shí)也是腦卒中初次發(fā)作及再發(fā)的高危因素之一[2,3]。盡管腦白質(zhì)病變的臨床意義日益受到重視，但其具體的病理生理機(jī)制尚不清楚。大多研究結(jié)果顯示慢性腦缺血參與WMD的發(fā)生發(fā)展[4]。目前較為公認(rèn)的WMD危險(xiǎn)因素包括高齡，動(dòng)脈高壓；而其他的血管危險(xiǎn)因素：如糖尿病、血脂異常、吸煙和腎功能異常等在WMD中的作用仍然具有爭(zhēng)議[5]。雖然在一項(xiàng)小樣本的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，青年卒中患者中I型糖尿病和WMD呈高度相關(guān)[6]，但該項(xiàng)研究樣本量小可能存在抽樣誤差。Hemoglobin A1c(HbA1c)作為反映長(zhǎng)期血糖控制情況的指標(biāo)被認(rèn)為其水平高低與WMD密切相關(guān)，小樣本實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了兩者之間存在強(qiáng)相關(guān)性[7]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在青年卒中患者中腎功能也可能參與WMD的發(fā)生發(fā)展[8]。本研究目的旨在分析急性腦卒中患者HbA1c，eGFR水平與WMD程度之間的關(guān)系，探討血糖紊亂與腎功能障礙對(duì)WMD的潛在影響。

1　資料與方法

1.1一般資料研究人群：本研究病例均為2013年1月-2015年6月?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦卒中患者，診斷均符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。每位入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2病例選擇入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)病;(2)起病時(shí)間大于6 h、小于24 h;(3)患者均有完善的MR檢查資料，包括FLAIR、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)及MRA;(4)既往病史可循。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦梗死病史；(2)DWI提示雙側(cè)大腦半球腦梗死；(3)頭部CT顯示腦出血者；(4)有出血性轉(zhuǎn)化者；(5)曾接受過(guò)溶栓治療者。

1.3資料收集收集所有入院患者一般資料，入院時(shí)患者National Institutes of Health Stroke Scors，Modified Rankin Scale Scores，所有患者存在的血管危險(xiǎn)因素(糖尿病、高血壓、心房纖顫、高膽固醇血癥、吸煙史)。采集其入院當(dāng)時(shí)及入院后第2天靜脈血標(biāo)本，并應(yīng)用TOAST分型對(duì)所有入組患者進(jìn)行卒中類型分型。

1.4影像資料應(yīng)用3.0T 醫(yī)用磁共振掃描儀(Signa HDx，GE Healthcare，USA)，8通道拓?fù)湎嗫仃嚲€圈，梯度場(chǎng)強(qiáng)度50 mT/m，梯度切換率150 mT/m/ms；每例均行Flair、DWI及MRA。主要參數(shù)：Flair序列：矩陣288×192，激勵(lì)次數(shù)(NEX)1.0，回波鏈長(zhǎng)(ETL)9，TR 9000 ms，TE 165 ms，TI 2250 ms，視野(FOV)22×22，層厚6 mm，間距1.0 mm。DWI 采用自旋平面回波脈沖序列(SE-EPI)，參數(shù)為T(mén)R 6000 ms，TE 90.2 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，矩陣160×160，NEX2，層厚6 mm，間距1 mm，取b=0和b=1000。MRA 采用三維時(shí)間飛躍法擾相梯度回波序列(3D TOF-SPGR)序列，TR24 ms，TE2.7 ms，層厚1.4 mm，激發(fā)角度15°，矩陣384×224。

1.5實(shí)驗(yàn)室檢查分析入院時(shí)血標(biāo)本用于檢測(cè)患者血肌酐、電解質(zhì)、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。入院第2天血標(biāo)本用于檢測(cè)血高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、HbA1c。應(yīng)用MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率，eGFR=186×血肌酐(mg/dl)-1.154×年齡-0.176×(女性0.742)×(黑人1.210)。

1.6實(shí)驗(yàn)分組所有入組患者根據(jù)the Wahlund visual rating score(WS)的WMD頭部CT評(píng)分法[10]，將左右半球各分成額區(qū)、頂枕區(qū)、顳區(qū)、幕下區(qū)共8個(gè)區(qū)域進(jìn)行分區(qū)評(píng)分，每部位的評(píng)分等級(jí)為0～3分，即0分：無(wú)病變(包括腦室周?chē)鷮?duì)稱的界限清楚的“帽”或“帶”)；1分：局灶病變；2分：輕度融合性病變；3分：彌漫性病變累及整個(gè)區(qū)域，伴有或不伴有U纖維受累。然后計(jì)算8個(gè)部位的總計(jì)得分作為WMD的評(píng)分。根據(jù)最后得分，設(shè)定0分為無(wú)WMD者；1～4分為輕度WMD；5～9分為中度WMD；≥10分為重度WMD。

2　結(jié)　果

2.1共納入755名臨床診斷為急性腦卒中的患者[平均年齡(68.1±13.9)歲，其中女性291]，排除對(duì)象：71例最終診斷不是急性腦卒中的患者，45例TIA患者，122例再發(fā)腦卒中患者，5例資料不全的患者。最終入組對(duì)象512例[平均年齡(68.5±13.2)歲，其中女性192(37.5%)]例。根據(jù)TOAST分型，其中117(22.9%)例患者為大動(dòng)脈粥樣硬化型，125(24.4%)例患者為心源性栓塞，56(10.9%)例患者為小動(dòng)脈硬化型，14(2.7%)例患者為其他繼發(fā)性疾病引起，200(39.1%)例患者為原因不明型。

2.2所有患者中394(77%)例患有高血壓，253(49.5%)例患有高脂血癥，124(24.2%)例患有心房纖顫，120(23%)例患有糖尿病。

2.3單變量分析顯示W(wǎng)MD嚴(yán)重程度與高齡、性別、高血壓及糖尿病密切相關(guān)(P<0.001，見(jiàn)表1)。在所有檢測(cè)的患者血液指標(biāo)中，僅有血漿高HbA 1c水平和低eGFR與WMD嚴(yán)重程度顯著相關(guān)(P<0.001，見(jiàn)表1)。

2.4以WMD嚴(yán)重程度為應(yīng)變量，年齡、性別、高血壓、糖尿病、血漿高HbA1c水平和低eGFR為自變量進(jìn)行的多變量Logistic回歸分析顯示，年齡[優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR) 1.50，95%可信區(qū)間(confidence inverval，CI) 1.101～2.945；P=0.020]；高血壓[優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR) 1.45，95%可信區(qū)間(confidence inverval，CI) 1.09～2.725；P=0.037]；高HbA 1c水平[優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR) 1.876，95%可信區(qū)間(confidence inverval，CI) 1.104～3.158；P=0.026]是WMD嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1　各項(xiàng)指標(biāo)在不同程度的WMD中的比較

注：*表示P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3　討　論

本實(shí)驗(yàn)研究觀察了一個(gè)相對(duì)大的連續(xù)的急性腦卒中患者樣本，探討了這些患者發(fā)生WMD已知的和潛在的危險(xiǎn)因素。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦卒中患者中，高齡和高血壓病史的人WMD患病率更高。

更重要的是，我們的研究首次發(fā)現(xiàn)高HbA1c與WMD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。盡管有研究指出代謝綜合征和糖尿病與WMD嚴(yán)重程度相關(guān)，但從HbA1c角度來(lái)探討尚未見(jiàn)任何報(bào)道。既往研究大多數(shù)旨在探討WMD與糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、高水平的空腹血糖、胰島素抵抗增加等因素之間的關(guān)系，而這些研究的結(jié)論說(shuō)法不一[5,11～13]。所有這些研究中并未提及高HbA1c與WMD的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。有趣的是，在Heo等研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中高HbA1c與WMD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[14]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Heo等的研究未將糖尿病考慮到多因素分析中，并且使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與本研究不同。

在Murray等的研究中，HbA1c與腦深部白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)[15]。但該項(xiàng)研究樣本量較小，且入組患者均為老年人。Manschot等證實(shí)，糖尿病患者腦萎縮和腦白質(zhì)改變參與認(rèn)知功能障礙，其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中HbA1c與WMD是呈中度相關(guān)的[7]。在我們的研究中，糖尿病只在單因素分析中與WMD呈正相關(guān)，而在多因素分析中卻顯示兩者無(wú)相關(guān)性。我們推測(cè)出現(xiàn)這種結(jié)果可能是有部分患者雖然出現(xiàn)血糖紊亂，但尚未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能是空腹血糖調(diào)節(jié)受損或糖耐量異常的情況，所以在此情況下患者HbA1c已經(jīng)大于5.7%。相反地，已經(jīng)確診為糖尿病的患者可能在嚴(yán)格的控制血糖，其HbA1c水平往往低于5.7%。

因此，我們的研究證實(shí)急性腦卒中患者WMD嚴(yán)重程度與年齡、高血壓、高HbA1c水平相關(guān)。這可能表明急性腦卒中患者同時(shí)存在血糖調(diào)節(jié)異常時(shí)其WMD的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)特別注意。本研究還存在一定的問(wèn)題，有待進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)HbA1c作為預(yù)測(cè)WMD風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

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The association of cerebral white matter disease with hemoglobin A1c levels in acute ischemic stroke patients

ZHOUZhiping,LAIYujie,WANGNianzhen,etal.

(DeparmentofNeurology,HaikouPeople’sHospital,Haikou570208,China)

ObjectiveThis study was conducted to investigate the association of cerebral white matter disease (WMD) on MRI with vascular risk factors and laboratory findings in consecutive first acute ischemic stroke patients.MethodsAcute ischemic stroke patients underwent MRI ≤24 hours after stroke onset and follow-up on day 2.WMD was scored on fluid attenuated inversion recovery MRI according to the Wahlund score.Vascular risk factors and laboratory parameters were assessed during hospital stay.Univariate and multiple logistic regression analyses were performed.ResultsWe included 512 patients with first acute ischemic stroke[mean age,68.5 (SD,13.2)years];192 women (37.5%).In univariate analysis,age,arterial hypertension,reduced estimated glomerular filtration rate,hemoglobin A1c (HbA1c) levels,and female sex were associated with the presence of WMD (P<0.05).In multiple regression analysis,age,arterial hypertension,and elevated levels of HbA1c (P<0.05) remained independently associated with the extent of WMD.ConclusionAmong known risk factors,higher levels of HbA1c were associated with cerebral WMD in stroke patients.This may suggest that chronic disturbance of glycemia measured by HbA1c plays a role in the pathophysiology of WMD.

Cerebral white matter disease(WMD)；Hemoglobin A1c(HbA1c)；Stroke

1003-2754(2016)04-0346-03

2015-12-09；

2016-03-28

(?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570208)

周治平，E-mail：zzping@yeah.net

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