干擾素聯(lián)合索拉非尼治療晚期腎癌的臨床效果及安全性評價

白　蓉延安大學附屬醫(yī)院藥劑科，陜西延安716000

干擾素聯(lián)合索拉非尼治療晚期腎癌的臨床效果及安全性評價

白蓉
延安大學附屬醫(yī)院藥劑科，陜西延安716000

目的探討干擾素聯(lián)合索拉非尼治療晚期腎癌的臨床效果及安全性評價。方法抽取2013年6月～2014年6月期間延安大學附屬醫(yī)院門診收治的晚期腎癌患者72例。根據(jù)治療方法的不同分為索拉非尼組和聯(lián)合組，索拉非尼組患者42例，聯(lián)合組患者30例。索拉非尼組患者給予索拉非尼連續(xù)用藥方案，聯(lián)合組患者在索拉非尼組的基礎上加用干擾素，對比兩組臨床有效率、疾病控制率、無進展生存期（PFS），總生存期（OS）、不良反應發(fā)生率。結果索拉非尼組患者中位PFS為16個月；部分緩解和穩(wěn)定患者的中位PFS可以達28個月；有23例患者死亡，平均OS 12個月；1年生存率73.81%，2年生存率42.86%，3年生存率19.05%。聯(lián)合組無疾病進展和死亡病例，疾病控制率100%；中位PFS為15個月。聯(lián)合組臨床有效率稍高于索拉非尼組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合組的疾病控制率明顯高于索拉非尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論索拉非尼對晚期腎癌的治療效果較好，加入干擾素配合治療不僅可以提高疾病緩解率，而且不增加毒副反應的發(fā)生率；兩組患者出現(xiàn)的不良反應均可耐受，臨床應用較為安全。

腎癌曰晚期曰索拉非尼曰無進展生存期曰緩解曰毒副反應

腎癌屬于泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高。腎癌早期臨床癥狀隱匿，等到出現(xiàn)癥狀時50%患者已發(fā)展為晚期，一部分患者術后1年多的時間內就可轉移或復發(fā)［1］。晚期腎癌的預后效果極差，平均生存時間小于1年，以往治療以外科手術切除為主，常規(guī)化學治療和放射治療效果不佳。在靶向治療出現(xiàn)以前，干擾素被認為是治療晚期腎透明細胞癌的一線藥物的，多項臨床研究證實［2］，施行腎切除后給予α干擾素可以延長患者中位生存率，但臨床有效率不高，毒副反應加大。索拉非尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，具有多靶點優(yōu)勢，不僅能夠通過信號傳導通路阻止腫瘤生長，還能通過阻止血管內皮生長因子（VEGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體而使腫瘤新生血管難以形成。索拉非尼是美國食品與藥物管理局第一個推薦的晚期腎癌的靶向治療藥物，研究結果也顯示［3］，國內應用索拉非尼治療晚期腎癌的臨床獲益率和全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究結果相似。中華醫(yī)學會泌尿外科學分會也推薦索拉非尼為晚期腎癌的治療藥物［4］。延安大學附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）從索拉非尼上市后先后開展了一系列的臨床研究，從2009年6月起至今已應用索拉非尼治療晚期腎癌159例，本組研究將這段時間內的相關資料進行回顧性分析，探討索拉非尼治療晚期腎癌的臨床效果和藥物毒性反應，探討不良反應與生存期的相關性，現(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

我院從2009年6月起引入索拉非尼治療晚期腎癌，本組研究對象就抽取2013年6月～2014年6月期間門診收治的晚期腎癌患者72例。其中男50例，女22例；年齡28～85歲，平均（61.25±9.83）歲。所有患者均通過病理學證實為晚期，無法進行手術切除或手術切除后發(fā)生轉移，根據(jù)實體瘤評價標準（RECIST）有1處及以上具備測量單徑病灶的條件，病灶直徑在1 cm以上，預計生存期在3個月及以上。72例患者中，42例接受索拉非尼單純治療，30例接受索拉非尼+低劑量干擾素聯(lián)合治療。索拉非尼組中，男性患者30例，女性患者12例，年齡28～83歲，平均（60.59± 8.24）歲；27例患者之前實施過患腎切除術，15例無法施行手術；原發(fā)病灶：右腎22例，左腎19例，雙側腎1例；原發(fā)腫瘤病理類型：37例為腎透明細胞癌，1例集合管癌，1例肉瘤樣癌，2例混合性癌，1例未分類；腫瘤轉移部位：24例肺轉移、12例骨轉移、4例腹膜后淋巴結轉移、4例肝轉移、3例胸膜轉移、2例盆腔轉移、1例腦轉移。聯(lián)合組中，男性患者20例，女性患者10例，年齡30～85歲，平均（61.02±9.37）歲；21例患者之前實施過患腎切除術，9例無法施行手術；原發(fā)病灶：右腎16例，左腎13例，雙側腎1例；原發(fā)腫瘤病理類型：25例為腎透明細胞癌，2例集合管癌，1例肉瘤樣癌，1例混合性癌；腫瘤轉移部位：21例肺轉移、10例骨轉移、2例腹膜后淋巴結轉移、2例肝轉移、1例胸膜轉移、1例盆腔轉移、1例腦轉移。兩組患者在年齡、性別、原發(fā)病灶、原發(fā)腫瘤病理類型、腫瘤轉移部位等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

本組研究經(jīng)已取得患者及其家屬同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。所有患者及其家屬對治療方案以及在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應知情并同意，均主動簽署了知情同意書，所有患者的臨床資料均做保密處理，保護了患者的隱私權。

1.2方法

索拉非尼組患者給予索拉非尼連續(xù)用藥方案，甲苯磺酸索拉非尼片（商品名：多吉美，生產(chǎn)企業(yè)：德國Bayer Schering Pharma AG，批號：H20130137，規(guī)格：0.2 g×60片/盒）口服，400mg/次，每日2次，間隔12 h，連續(xù)不間斷服藥，空腹或伴低脂、中脂飲食服用，直到腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應。在常規(guī)劑量下如果疾病發(fā)生進展要將藥量加至600 mg/次，每日2次；如果患者加量后再次進展，加量至800mg/次，每日2次，直至出現(xiàn)難以忍受的毒副反應。聯(lián)合組患者在甲苯磺酸索拉非尼片的基礎上加用干擾素，干擾素300萬U隔日一次皮下注射，5 d/周，其余和索拉非尼組的治療原則相同。

兩組患者在口服索拉非尼過程中，如果發(fā)生了難以忍受的毒副反應，要對藥量進行適當調整或中斷治療。①劑量調整1：口服，400 mg/次，每日2次；②劑量調整2：口服，400 mg/次，每日1次；③劑量調整3：口服，400mg/次，隔日1次。所有患者均可根據(jù)實際情況重新調整劑量，在用藥過程中如果發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應要給予停藥。

兩組患者在服藥期間密切監(jiān)測血壓變化，每天測量1次血壓，如果血壓穩(wěn)定可改為每周1次；每周進行1次血常規(guī)復查，每月進行1次肝腎功能及血生化指標復查，如果發(fā)現(xiàn)患者有骨髓抑制或肝腎功能損傷傾向，要對檢查周期進行少許縮短；毒副反應評價應每4周進行1次，療效評價采用影像學檢查，每6～8周進行1次。

1.3評價指標

對比兩組臨床有效率、疾病控制率、無進展生存期（PFS），總生存期（OS）、不良反應發(fā)生率。PFS指從開始治療到腫瘤出現(xiàn)進展或沒有任何原因致患者死亡的時間，以較早出現(xiàn)者為準。OS指從開始治療到由于任何原因導致患者死亡的時間。臨床療效根據(jù)RECIST實體瘤治療療效評價標準［5］，采用螺旋CT評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR：腫瘤病灶完全消失，并持續(xù)4周及以上；PR：腫瘤最大徑縮小30％及以上，并持續(xù)4 周及以上；SD： 腫瘤縮小但不符合PR 標準或增大但不符合PD 標準；PD： 腫瘤最大徑增大超過20％或有新病灶出現(xiàn)。臨床有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100％；疾病控制率= （CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100％。采用美國國家癌癥研究所制訂的不良事件通用術語標準（CTCAE）對兩組毒副反應進行評估，主要包括手足皮膚反應、皮疹、高血壓、嘔吐、腹瀉等。

1.4統(tǒng)計學方法

表中數(shù)據(jù)用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，用χ2檢驗計數(shù)資料，計量資料用均數(shù)±標準差（x依s）來表示， 采用t 檢驗對兩組間數(shù)據(jù)進行比較； 以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組臨床療效比較

索拉非尼組患者PFS在8～47個月，中位PFS為16個月；PR和SD患者的中位PFS可以達到28個月；有23例患者死亡，平均OS為12個月，有20例死于腫瘤進展，2例死于肺出血，1例死于腹腔出血；1年生存率73.81%，2年生存率42.86%，3年生存率19.05%。聯(lián)合組無疾病進展和死亡病例，疾病控制率100%；中位PFS為15個月。聯(lián)合組臨床有效率稍高于索拉非尼組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合組的疾病控制率明顯高于索拉非尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組毒副反應發(fā)生情況比較

兩組主要毒副反應絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級，均在服藥早期發(fā)生，經(jīng)對癥處理均能較好耐受。兩組毒副反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1　兩組臨床療效比較［n（%）］

表2　兩組毒副反應發(fā)生情況（例）

3　討論

晚期腎癌患者的預后較差，通常轉移性晚期腎癌患者的1年生存率在50%以下，5年生存率還不到10%，中位生存期僅為1年左右。傳統(tǒng)放、化療的臨床效果較為局限，近年來腎癌發(fā)病的分子機制越發(fā)清晰，普遍研究認為［6］，VHL突變導致缺氧誘導因子HIF不能降解、HIF控制的下游基因表達增強，從而為腫瘤提供了豐富的血管生長環(huán)境，而透明細胞癌、乳頭狀癌等均有不同程度VEGFR和PDGFR的高表達。

甲苯磺酸索拉非尼屬于小分子多靶點抑制劑，能和腫瘤細胞和腫瘤血管上的酪氨酸激酶發(fā)生反應，主要有VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、RAF、PDGFR-8等，RAF激酶在VEGF和bFGF信號傳導通路中起重要作用［7］。索拉非尼可以阻斷這些激酶介導的細胞信號傳導通路，對腫瘤細胞增殖進行直接抑制；還可作用于VEGFR，可以抑制生成新生血管，從而切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應，抑制腫瘤生長［8］。為進一步提高索拉非尼的臨床療效，有研究者采用索拉非尼和干擾素聯(lián)合治療或將索拉非尼增量進行Ⅱ期臨床研究，結果發(fā)現(xiàn)客觀緩解率明顯提高［9］。本組研究結果顯示，聯(lián)合組無疾病進展和死亡病例，和單用索拉非尼相比具有明顯優(yōu)勢；聯(lián)合組疾病控制率為100%，明顯高于索拉非尼組，這就提示索拉非尼和干擾素聯(lián)合治療，可以較好地控制腎癌的病情發(fā)展，明顯減少死亡病例。但兩組的臨床有效率均比國內外同類報道［10］低，本組分析其原因，可能是因為病例數(shù)少或觀察時間短的緣故。聯(lián)合組無一例患者死亡，本組認為，這可能是由于目前靶向治療用于晚期腎癌以進行了大范圍的推廣，聯(lián)合組的入組時間較晚，用藥較早以及隨訪時間短的關系。

本研究結果顯示，索拉非尼的毒副反應主要包括手足皮膚反應、皮疹、高血壓、嘔吐等多種，這和國內外相關報道［11］基本一致，但比例有一些不同。本組研究發(fā)現(xiàn)，手足皮膚反應、皮疹、食欲不振、乏力、腹瀉、脫發(fā)的比例較高，但兩組毒副反應發(fā)生率均無明顯差異。本研究結果還顯示，兩組毒副反應多在服藥早期發(fā)生，因此提示，對疾病進行提前對癥治療，可以幫助患者順利度過副反應高發(fā)時間段，有效減少不良反應的發(fā)生，并能減輕毒副反應的嚴重程度。本研究的兩組患者中，均有2例出現(xiàn)血壓升高，有可能是兩組病例數(shù)均較少的緣故。研究結果顯示，索拉非尼和干擾素聯(lián)合治療的優(yōu)勢非常明顯，不僅提高了臨床治療效果，還可以看出聯(lián)合治療并沒有使不良反應發(fā)生率及嚴重程度提高，這可能與索拉非尼的作用機制有關，也可以看出干擾素與索拉非尼在某種程度上協(xié)同的療效作用，其機制還要進一步深入研究。

晚期腎癌患者術前給予索拉非尼新輔助治療已得到了人們的普遍認可，國內外研究認為其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①可以縮小晚期腎細胞癌患者的腫瘤，使之前不能實施根治手術的患者使其可以進行根治性手術［12］；②可以縮小腫瘤體積，使腫瘤可能在腹腔鏡下被切除；③如果腫瘤巨大，術前給予新輔助治療，可使腎單位保留，僅將腫瘤切除，不必進行根治性腎切除，使腎功能更多地保留下來［13］；④如果患者基礎疾病較重而不能耐受手術，可在對癥治療期間給予新輔助治療，可以幫助延緩腫瘤繼續(xù)發(fā)展，最終達到適合手術治療的條件［14］。由于腎癌的發(fā)病機制非常復雜，僅采用單一靶向藥物的治療效果普遍較差，患者生存時間的改善程度也是有限的，今后的研究方向主要是研究多靶點聯(lián)合阻斷或序貫治療及與免疫治療等聯(lián)合治療的方法［15］。如何避免靶向藥物治療產(chǎn)生的免疫原性和不良反應，以及長期服藥的耐藥問題均是今后需要進一步研究的內容。

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Clinical efficacy and safety evaluation of patients with advanced renal cell carcinoma by using interferon combined w ith sorafenib

BAIRong
Department of Pharmacy，Yan＇an University Affiliated Hospital，ShaanxiProvince，Yan＇an 716000，China

Objective To discuss the clinical efficacy and safety evaluation of patients with advanced renal cell carcinoma by using interferon combined with sorafenib.M ethods 72 cases of patientswith advanced renal cell carcinoma in the Outpatient Department of Yan＇an University Affiliated Hospital from June 2013 to June 2014 were selected.According to the different treatmentmethods，72 cases of patientswere divided into sorafenib group and joint group.There were 42 cases of patients in the sorafenib group，while 30 cases in the joint group.The patients in the sorafenib group were treated with direct sorafenib，while those in the joint group

sorafenib combined with interferon.The clinical efficiency，disease control rate，progression free survival（PFS），overall survival（OS）and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results Themedian PFS of patients in the sorafenib group was 16 months.Themedian progression free survival of patients with partial remission and stability could be up to 28 months. There were 23 patients died in the sorafenib group and the mean OS was 12 months.The 1 year survival rate was 73.81%，the 2 year survival rate was 42.86%and the 3 year survival rate was 19.05%in the sorafenib group.There were no disease progression and death in the joint group.Themedian PFSof patients in the joint group was 15 months. The clinical efficiency in the joint group was slightly higher than that in the sorafenib group（P＞0.05）.The disease control rate in the joint group was significantly higher than that in the sorafenib group（P＜0.05）.Con lusion Sorafenib has good clinical effect of patients with advanced renal cell carcinoma.Sorafenib combined with interferon can not only improve the rate of disease remission，but also does not increase the incidence of toxic and side effects.The adverse reactions of patients in the two groups are tolerated and the clinical application is safe.

Renal carcinoma；Advanced；Sorafenib；Progression free survival；Remission；Toxicity

R737.11

A

1673-7210（2016）06（c）-0161-04

（2016-02-18本文編輯：趙魯楓）