強(qiáng)化血糖控制對(duì)糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌的影響

王　力　王群慧　何　揚(yáng)　趙東波　袁　琳　毋濟(jì)霞　李賢坤.廣東省珠海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，廣東珠海59000；.廣東省珠海市婦幼保健院婦科腫瘤科，廣東珠海59000

強(qiáng)化血糖控制對(duì)糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌的影響

王力1王群慧2何揚(yáng)1趙東波1袁琳1毋濟(jì)霞1李賢坤1
1.廣東省珠海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，廣東珠海519000；2.廣東省珠海市婦幼保健院婦科腫瘤科，廣東珠海519000

目的探討門冬胰島素30注射液聯(lián)合磷酸西格列汀片強(qiáng)化治療對(duì)新診斷的糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌功能的影響。方法選擇2012年12月～2014年4月在珠海市人民醫(yī)院確診的新診斷的2型糖尿病患者46例。給予磷酸西格列汀片與門冬胰島素30注射液強(qiáng)化治療2周。在強(qiáng)化治療前、后接受靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）并比較治療前后血糖、胰島素第一時(shí)相分泌、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）變化。結(jié)果與治療前比較，強(qiáng)化治療2周后空腹血糖、餐后2 h血糖降低（P＜0.05），C肽及胰島素第一時(shí)相分泌提高（P＜0.05），HOMA-IR指數(shù)降低（P＜0.05）。結(jié)論聯(lián)合磷酸西格列汀片與門冬胰島素30注射液強(qiáng)化治療可改善新診斷的2型糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌功能及胰島素敏感性。

胰島素強(qiáng)化治療；糖尿??；磷酸西格列??；門冬胰島素30；第一時(shí)相胰島素分泌

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民生活方式的改變，糖尿病這一慢性非傳染性疾病的患病率在我國(guó)逐年增高，目前我國(guó)18歲及以上成人患病率已達(dá)到11.6%。研究報(bào)告顯示，與西方國(guó)家比較，我國(guó)新診斷的2型糖尿病患者胰島β功能缺陷尤為突出［1］。過(guò)去針對(duì)糖尿病治療的研究提示，短期的胰島素泵強(qiáng)化治療及多次皮下注射治療可以改善第一時(shí)相胰島素分泌功能［2-4］。但這兩類治療方案分別存在需要的設(shè)備價(jià)格較高、每日胰島素注射次數(shù)較多、推廣較為困難的問(wèn)題。以往研究表明，預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30（BIAsp30）每日2或3次治療能使更多的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平達(dá)標(biāo)，可在有效地控制血糖的同時(shí)不明顯增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)［5-7］。近些年來(lái)降糖新藥DPP-4抑制劑西格列汀在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上表明其具有改善胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能的作用［8-10］。本研究通過(guò)門冬胰島素30注射液每日3次治療，聯(lián)合磷酸格列汀片100mg每日1次對(duì)新診斷的糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化治療，觀察其對(duì)第一時(shí)相胰島素分泌功能的影響，探索新的糖尿病強(qiáng)化治療方案的可行性。

1　資料與方法

1.1一般資料

按如下要求隨機(jī)篩選新診斷的2型糖尿病患者：糖尿病的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1999年WHO專家咨詢委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)?？崭寡牵‵BG）超過(guò)11.1mmol/L，不合并急慢性并發(fā)癥，未接受任何控制血糖、血脂藥物治療者。排除合并外傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)及急性代謝紊亂綜合征；無(wú)肝、腎功能受損及胃腸道吸收功能不良；不合并其他軀體的慢性疾病。本研究最終納入2012年12月～2014年4月在珠海市人民醫(yī)院門診確診的新診斷的2型糖尿病患者46例，其中男27例，女19例，平均年齡（51±13）歲，HbA1c為（10.6±1.3）%。

1.2研究方法

1.2.1一般情況所有患者均要求住院治療。由同一個(gè)醫(yī)師對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行病史詢問(wèn)及體格檢查。記錄患者的年齡、性別、血壓、身高、體重、腰圍、臀圍、計(jì)算腰臀比、體重指數(shù)（BMI）。

1.2.2常規(guī)檢查及胰島功能檢查入院后告知患者本次試驗(yàn)過(guò)程及可能出現(xiàn)的問(wèn)題，經(jīng)患者知情同意后空腹8～12 h，于次日清晨給予血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、HbA1c等常規(guī)檢查。并給予靜脈葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：以蝶形留置針插入一側(cè)肘正中靜脈，以生理鹽水緩慢滴注以維持管道通暢。在另一手臂，于0 min時(shí)用50%的葡萄糖50 mL 2 min內(nèi)快速靜脈注射，從注射葡萄糖開(kāi)始記時(shí)，分別在0、3、4、5、8、10 min從留置針取血2～3 mL檢測(cè)胰島素、血漿C肽、血糖。胰島素、血漿C肽檢測(cè)采用放射免疫法，血糖檢測(cè)應(yīng)用葡萄糖氧化酶法。早、中、晚餐時(shí)依據(jù)胰島素起始量0.3 U/kg，按1∶1∶2比例給予門冬胰島素30注射液治療，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用磷酸西格列汀片100 mg，1次/d治療。檢測(cè)FBG及餐后2 h血糖（2hPBG），根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量直到血糖達(dá)標(biāo)（FBG≤7.0 mmol/L，2hPBG≤10.0 mmol/L），強(qiáng)化治療2周后停藥1 d，按上述方法復(fù)查前述觀察指標(biāo)。

1.2.3分析比較治療前后FBG、2hPBG、胰島分泌第一時(shí)相情況及胰島素抵抗指數(shù)胰島分泌第一時(shí)相采用胰島素或C肽曲線下面積（AUC）0～10min評(píng)估。AUC=X0+2X3+3X4+4X5+6X8+4X10，X0、X3、X4、X5、X8、X10分別代表0、3、4、5、8、10 min時(shí)胰島素或C肽的值。采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法的胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）評(píng)估胰島素抵抗，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　治療前后患者一般資料比較情況（±s）

表1　治療前后患者一般資料比較情況（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；WHR：腰臀比；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C低密度脂蛋白膽固醇

時(shí)間BMI（kg/m2）WHR SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療前治療2周后24.2±2.5 24.6±2.3 24.2±2.5 24.6±2.3 130±13 128±12 81±9 80±10 5.00±0.83 4.94±1.03 1.98±0.61 1.95±0.75 1.65±0.41 1.67±0.37 2.92±0.20 2.91±0.34

2　結(jié)果

2.1治療前后患者一般資料比較

患者強(qiáng)化治療前后體重指數(shù)、腰臀比、收縮壓、舒張壓、血脂均無(wú)明顯變化，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2治療前后患者血糖的變化

強(qiáng)化治療2周后患者FBG由治療前的（13.6± 2.5）mmol/L下降至（5.6±0.9）mmol/L，2hPBG由治療前（18.3±4.1）mmol/L下降至（8.9±1.6）mmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3治療前后胰島素功能、HOMA-IR的變化情況

強(qiáng)化治療前給予靜脈葡萄糖刺激后，胰島素和C肽成低平曲線。治療后胰島素和C肽在3、4、5、8、10min較前明顯增高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。強(qiáng)化治療前后胰島素AUC0-10min分別為（49.25±26.35）mU×min/L和（90.14±34.12）mU×min/L，治療后明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。強(qiáng)化治療前后C肽AUC0-10min分別為（3.45±1.43）mU×min/L和（9.03±2.18）mU×min/L，治療后明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后HOMA-IR分別為（2.97±0.54）、（1.21±0.19），治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2～3。

2.4不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖者，未出現(xiàn)口服磷酸西格列汀后明顯不適或肝腎功能異常而退出研究者。

3　討論

多年來(lái)的研究已證實(shí)胰島素抵抗與胰島素相對(duì)分泌不足是2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。英國(guó)前瞻性糖尿病研究提示，在患者診斷糖尿病的時(shí)候，其胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失約50%，并且其后每年以4%～5%的速度下降。早期一項(xiàng)樣本量為405例的針對(duì)中國(guó)新診斷2型糖尿病患者胰島素抵抗及胰島素分泌功能的研究提示，在FBG＜6.9 mmol/L組、FBG≥9.7 mmol/L組早期胰島素分泌分別僅為正常人的1/4、1/20，該研究得出：新診斷的2型糖尿病患者胰島素抵抗及胰島素分泌功能隨著FBG的升高而惡化，尤其是胰島素分泌功能惡化更嚴(yán)重，但是在高血糖狀態(tài)得到糾正后這種雙重惡化在相當(dāng)程度上是可逆的［1］。在中國(guó)，糖尿病患者的β細(xì)胞損傷更為突出。相比于正常人，中國(guó)2型糖尿病患者FBG每升高1 mmol/L，早期β細(xì)胞功能、總體β細(xì)胞功能分別下降28%、26%，胰島素敏感性下降14%；餐后血糖每升高1 mmol/L，早期β細(xì)胞功能、總體β細(xì)胞功能分別下降13%、11%，胰島素敏感性下降3%［11］。該項(xiàng)研究說(shuō)明，在中國(guó)2型糖尿病患者中β細(xì)胞功能受損比胰島素敏感性降低更為明顯。正常人接受高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)時(shí)胰島素分泌曲線呈2個(gè)時(shí)相，分為第一時(shí)相胰島素分泌（快速胰島素分泌）、第二時(shí)相胰島素分泌。第一時(shí)相胰島素分泌是指靜脈輸注葡萄糖后1～3 min內(nèi)胰島β細(xì)胞分泌胰島素水平急劇增加，胰島素分泌曲線呈高尖狀，約10 min恢復(fù)至基線水平。胰島素第一時(shí)相分泌可抑制肝胰腺α細(xì)胞對(duì)胰升糖素分泌，抑制肝臟肝糖的產(chǎn)生和輸出、抑制脂肪分解，限制游離脂肪酸釋放入血，緩解餐后高血糖、高游離脂肪酸血癥及后期的高胰島素血癥［12］。近些年來(lái)國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者對(duì)2型糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌進(jìn)行大量研究，發(fā)現(xiàn)胰島素分泌功能缺陷可能是2型糖尿病發(fā)病的始動(dòng)因素［13-14］。在2型糖尿病早期階段已出現(xiàn)胰島素第一時(shí)相分泌減少或消失，胰島β細(xì)胞處于“葡萄糖失敏感性”階段，此時(shí)高血糖只是暫時(shí)性抑制β細(xì)胞分泌胰島素。通過(guò)對(duì)新診斷的2型糖尿病患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化血糖控制得出，可以消除葡萄糖毒性作用，促進(jìn)胰島素分泌節(jié)律的恢復(fù)，能使葡萄糖刺激的第一時(shí)相胰島素分泌恢復(fù)或部分恢復(fù)［4，15］。因此中國(guó)2型糖尿病患者個(gè)體化治療策略應(yīng)重視保護(hù)胰島β細(xì)胞功能?？蛇x擇盡早使用胰島素治療以解除高血糖對(duì)器官和胰島β細(xì)胞的毒性和損傷。目前對(duì)血糖較高的早期2型糖尿病患者采取胰島素的強(qiáng)化治療已經(jīng)成為2型糖尿病治療的新趨勢(shì)。

表2　強(qiáng)化治療前后胰島素水平比較（mU/L，±s）

表2　強(qiáng)化治療前后胰島素水平比較（mU/L，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

時(shí)間0min 3min 4min 5min 8min 10min治療前治療后4.92±2.31 4.90±2.12 4.62±2.23 9.41±3.63*4.73±2.15 9.68±3.31*4.81±2.46 9.37±3.74*4.94±1.37 9.02±3.52*4.80±1.72 8.98±4.31*

表3　強(qiáng)化治療前后C肽水平比較（nmol/L，±s）

表3　強(qiáng)化治療前后C肽水平比較（nmol/L，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

時(shí)間0 min 3 min 4 min 5 min 8 min 10 min治療前治療后0.38±0.13 0.43±0.10 0.33±0.11 0.63±0.19*0.35±0.12 0.67±0.21*0.35±0.41 1.94±0.53*0.35±0.29 0.66±0.31*0.38±0.17 0.66±0.22*

胰高血糖素樣肽（GLP-1）是由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素。以往相關(guān)研究表明，GLP-1具有促進(jìn)血漿葡萄糖依賴式的胰島素釋放作用，促進(jìn)胰島素的生物合成，增加β細(xì)胞的數(shù)量作用［16］。但是，GLP-1半衰期較短，通常1～2 min即被人體內(nèi)二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）降解從而失去上述的生物學(xué)活性。磷酸西格列汀是DPP-Ⅳ的代表藥物，它可以高選擇性的可逆性地抑制DPP-Ⅳ，阻止DPP-Ⅳ對(duì)GLP-1的水解。從而增加GLP-1的血漿濃度，延長(zhǎng)GLP-1的生物學(xué)活性。近些年研究證實(shí)了西格列汀單藥以及聯(lián)合口服藥物、胰島素對(duì)糖尿病患者治療的安全性和控制血糖、改善胰島β細(xì)胞功能的有效性［17-20］。在一項(xiàng)為期24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究結(jié)果提示［21］，西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療與二甲雙胍聯(lián)合安慰劑比較具有更好的控制血糖效果，此次研究還得發(fā)現(xiàn)出西格列汀尚能明顯增加餐后胰島素、空腹血漿C肽及胰島素、C肽AUC以及餐后胰島素AUC對(duì)血糖AUC比值，與二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細(xì)胞功能及胰島素敏感性顯著改善。Yuan等［17］在新診斷的2型糖尿病的患者中進(jìn)行單純采用持續(xù)皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）與西格列汀聯(lián)合CSII隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果提示聯(lián)合治療組可以降低患者的血糖水平和治療用胰島素的劑量。對(duì)胰島功能改善方面，聯(lián)合治療組可增加空腹血漿胰島素及餐后胰島素和C-肽水平。以往針對(duì)糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌功能改善的相關(guān)研究，較多的集中在胰島素泵強(qiáng)化血糖控制或基礎(chǔ)胰島素加餐時(shí)胰島素4次/d注射的短期強(qiáng)化血糖控制。臨床上這兩種方式分別存在治療費(fèi)用高、部分醫(yī)院無(wú)相關(guān)設(shè)備，注射次數(shù)多，不易操作等問(wèn)題。本次實(shí)驗(yàn)使用門冬胰島素30注射液3次/d皮下注射并聯(lián)合磷酸西格列汀片100 mg 1次/d口服進(jìn)行強(qiáng)化治療2周，結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療2周后患者FBG及2hPBG、第一時(shí)相胰島素分泌功能、HOMA-IR較治療前組改善明顯（P＜0.05）。此種聯(lián)合治療強(qiáng)化方案，減少了胰島素的注射次數(shù)，同時(shí)也能改善第一時(shí)相胰島素分泌功能，改善胰島素敏感性。既往Fan等［22］通過(guò)Meta分析認(rèn)為西格列汀單用或聯(lián)合其他藥物能改善血脂代謝。本次試驗(yàn)前后TC、TG無(wú)明顯差異（P＜0.05），與以往研究相比考慮可能為強(qiáng)化治療時(shí)間不足或研究人群不同有關(guān)。本次研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，也未發(fā)現(xiàn)因服用磷酸西格列汀片后出現(xiàn)不適癥狀而退出研究者。

綜上所述，本次試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)新診斷的2型糖尿病患者聯(lián)合門冬胰島素30注射液與DPP-4抑制劑西格列汀治療能安全有效地控制血糖、改善第一時(shí)相胰島素分泌功能，可以為初診斷的2型糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌功能的改善提供新的治療方法。但本次研究局限于小樣本研究，還需進(jìn)一步進(jìn)行多中心大樣本研究驗(yàn)證。

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Effect of intensive therapy on first-phase insulin secretion of patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetics

WANG Li1WANG Qunhui2HE Yang1ZHAO Dongbo1YUAN Lin1WU Jixia1LIXiankun1
1.Department of Endocrinology and Metabolism，Zhuhai People＇s Hospital，Guangdong Province，Zhuhai 519000，China；2.Department of Gynecologic Oncology，Zhuhai Maternal and Child Health Care，Guangdong Province，Zhuhai 519000，China

Objective To evaluate the influence of Sitagliptin phosphate combined with insulin BIAsp30 intensive therapy on first-phase insulin secretion of patients with newly diagnosed type 2 diabetics.M ethods Forty-six patients with newly diagnosed type 2 diabetes from December 2012 to April 2014 in Zhuhai People＇s Hospital were recruited.They were treated with Sitagliptin phosphate combined with BIAsp30 for 2 weeks.Intravenous glucose tolerance tests（IVGTT）were performed before and after the treatment.The first-phase insulin secretion，HOMA-IR，plasma glucose were compared before and after the treatment.Results compared with before treatment，F(xiàn)PG，2hPBG were decreased after two weeks of intensive therapy（all P＜0.05）；the first-phase secretion of insulin and C-peptide were increased（all P＜0.05）；and the HOMA-IR were decreased（P＜0.05）.Conclusion The intensive therapy of Sitagliptin phosphate combined with BIAsp30 can improve the first-phase insulin secretion of patientswith newly diagnosed type 2 diabetics.［Key words］Intensive insulin therapy；Diabetes；Stagliptin phosphate；BIAsp30；First-phase insulin secretion

R587.1

A

1673-7210（2016）06（c）-0076-04

廣東省珠海市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研基金資助項(xiàng)目（2013117）。

王力（1979-），男，碩士；研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥臨床研究。

袁琳（1961-），女，主任醫(yī)師，珠海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科主任；研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥臨床研究。

（2016-03-15本文編輯：任念）