腦梗死患者阿司匹林二級預(yù)防效果與血栓彈力圖AA抑制率的關(guān)系

徐恒仕　包關(guān)水　鄧盼盼　葉　飛.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輸血科，上海0900；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海0900；.浙江省金華中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江金華000

腦梗死患者阿司匹林二級預(yù)防效果與血栓彈力圖AA抑制率的關(guān)系

徐恒仕1包關(guān)水2鄧盼盼2葉飛3
1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輸血科，上海201900；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海201900；3.浙江省金華中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江金華321000

目的分析腦梗死（CI）患者血栓彈力圖（TEG）AA抑制率與恢復(fù)期改良Rankin評分（mRS）的關(guān)系，輔助判斷阿司匹林二級預(yù)防策略。方法選擇2014年1月～2015年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院接受治療的124例腦梗死患者，分為阿司匹林組（出院后堅(jiān)持長期服用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防）79例和對照組（出院后未服用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防）44例，分別于90 d后和1年后評估m(xù)RS，分析長期服用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防對患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。每位患者于入院1周后進(jìn)行TEG檢測，包括AA抑制率。阿司匹林組79例患者中AA抑制率為0.00%～33.00%28例，＞33.00%～66.00%為16例，＞66.00%～100.00%為35例。隨訪在90 d和1年后不同mRS評分患者之間差別。結(jié)果發(fā)病后90 d評估發(fā)現(xiàn)，與對照組mRS［（3.68±2.14）分］比較，阿司匹林組mRS［（1.90±1.04）分］明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；1年后評估，對照組為（3.30±2.51）分，阿司匹林組為（1.24±0.91）分，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。不同AA抑制率患者90 d評估時(shí)mRS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中以AA抑制率＞33.00%～66.00%的患者mRS最低，神經(jīng)功能恢復(fù)最好；1年后AA抑制率＞33.00%～66.00%的患者mRS最低，神經(jīng)功能恢復(fù)最好。結(jié)論連續(xù)服用阿司匹林二級預(yù)防的腦梗死患者，無論是90 d后或者是1年后mRS評分明顯降低，神經(jīng)功能明顯恢復(fù)。但AA抑制率并非越高越好，＞33.00%～66.00%的患者90 d后及1年后mRS均最低，神經(jīng)功能恢復(fù)最好。

腦梗死；AA抑制率；改良Rankin評分；阿司匹林

腦梗死（CI）是臨床常見病，致殘率、致死率非常高［1-2］，目前實(shí)施的各種治療和預(yù)防方法還有待于不斷探索改進(jìn)，尤其是如何預(yù)防非常重要。首次發(fā)生腦梗死后如何二級預(yù)防，長期以來是神經(jīng)內(nèi)科的重中之重。因此，尋找合適的觀察指標(biāo)來指導(dǎo)二級預(yù)防就十分重要。血栓彈力圖（TEG）是利用TEG儀器將血液凝固過程描記成圖形，以有效檢測血液高凝、低凝及纖維蛋白溶解現(xiàn)象，并可以檢測AA抑制率。本研究主要分析腦梗死患者AA抑制率與阿司匹林二級預(yù)防的關(guān)系，以探討抗血小板用藥中的有關(guān)問題。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2015年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院接受治療的腦梗死患者124例。所有患者均經(jīng)過頭顱CT或磁共振（MRI）證實(shí)，其中男71例，女53例，年齡45～87歲，平均（67.41±20.32）歲。排除使用其他抗血小板藥物的病例。出院后堅(jiān)持長期服用阿司匹林二級預(yù)防的患者歸為阿司匹林組，共79例，出院后未服用阿司匹林二級預(yù)防的歸為對照組，共44例。所有79例阿司匹林組患者中急性期使用阿司匹林期間測得的AA抑制率0.00%～33.00%為28例，＞33.00%～66.00%為16例，＞66.00%～100.00%為35例。

1.2治療方法

入組腦梗死患者入院后按急性腦梗死治療指南予以處理，包括積極二級預(yù)防阿司匹林抗血小板聚集、他汀類應(yīng)用等，并予輸注活血化瘀的藥物治療。早期功能鍛煉，出院后予以阿司匹林（阿司匹林組）及他汀類二級預(yù)防。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法

TEG參數(shù)：抽取患者空腹靜脈血，測定每組患者的TEG參數(shù)，包括AA抑制率等。

檢測方法：入院1周后抽取1次外周靜脈血。血液樣本均采用Haemoscope公司提供的血栓彈力圖儀（Thrombelastograph Hemostasis Analyzer，Model 5000）對樣品進(jìn)行檢測。具體過程嚴(yán)格按Haemoscope公司的操作手冊要求，分別檢測凝血反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R），反映凝血因子活性（正常值范圍5～10min）；凝血最終強(qiáng)度（maximum amplitude，MA），反映血凝塊的最大強(qiáng)度即反映血小板的聚集功能（正常范圍50～70 mm）；凝血形成速率（rate of clot formation，Angle），反映纖維蛋白原功能（正常范圍53°～72°）；凝血形成時(shí)間（clot formation time，K），反映纖維蛋白原功能（正常范圍1～3min）；凝血綜合指數(shù)（coagulationindex，CI），反映凝血功能的整體狀況（正常范圍-3～+3）；并選擇運(yùn)行相應(yīng)程序檢測AA抑制率。

分別于90 d后及1年后評估改良Rankin評分（mRS）。mRS評估醫(yī)生經(jīng)過專門培訓(xùn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者90 d及1年后評估m(xù)RS情況比較

與對照組比較，阿司匹林組mRS明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。1年后評估，兩組mRS差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說明繼續(xù)使用90 d的阿司匹林抗血小板聚集患者有明顯獲益，繼續(xù)使用阿司匹林1年，患者仍然有明顯獲益。見表1。

表1　兩組患者90 d及1年后評改良Rankin評分情況比較（分，±s）

表1　兩組患者90 d及1年后評改良Rankin評分情況比較（分，±s）

組別例數(shù)90 d后mRS 1年后mRS阿司匹林組對照組t值P值79 44 1.90±1.04 3.68±2.14 6.201＜0.01 1.24±0.91 3.30±2.51 6.476＜0.01

2.2不同AA抑制率患者90 d及1年的mRS比較

不同AA抑制率患者90 d評估時(shí)mRS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；AA抑制率＞66.00%～100.00%患者mRS最高，與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總體功能恢復(fù)最差；而AA抑制率為0.00%～33.00%和＞33.00%～66.00%的患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但從數(shù)值上看，AA抑制率＞33.00%～66.00%的患者90 d后mRS最低，神經(jīng)功能恢復(fù)最好。見表2。

1年以后隨訪mRS，不同AA抑制率患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；AA抑制率＞66.00%～100.00%患者mRS最高，與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），神經(jīng)功能恢復(fù)最差；而AA抑制率為0.00%～33.00%和＞33.00%～66.00%的患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但從數(shù)值上看，AA抑制率＞33.00%～66.00%的患者1年后mRS最低，神經(jīng)功能恢復(fù)最好，與90 d的情況類似。見表2。

表2　不同AA抑制率患者90 d及1年的改良Rankin評分比較（分，x±s）

3　討論

腦血管病已成為國內(nèi)人群第一位死因［3］，國外情況亦與之類似［4］，其中最常見的是缺血性腦血管病。幾乎每隔4～5年，美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）［5］和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會［6］都會發(fā)布缺血性腦血管病治療和二級預(yù)防指南，其中抗血小板治療是非常重要的部分。但如何抗血小板，究竟多少劑量，仍然頗多爭議［7-8］。尤其是國內(nèi)指南，主要參考的還是國外的數(shù)據(jù)，劑量和方式并不一定適合于亞洲人種。至于抗血小板到什么程度，更沒有很精確的評估指標(biāo)。而且不同類型的腦梗死可能需要不同的二級預(yù)防方案，甚至有研究認(rèn)為抗血小板治療對腦小血管病無效［9］。近年來有研究者認(rèn)為TEG檢測參數(shù)能較全面地反映體內(nèi)的凝血變化過程，對腦梗死患者凝血功能評價(jià)有一定參考價(jià)值［10］。TEG是由血栓彈力儀描繪出的特殊圖形，用于觀察血液凝固的動(dòng)脈和纖維蛋白形成過程的動(dòng)力學(xué)變化［11］。其基本原理是基于凝血過程的最終結(jié)果為血凝塊形成，而且形成血凝塊的物理性質(zhì)反映了患者是否具有正常的凝血功能。TEG包含R值、K值、Angle值、MA值、CI值等參數(shù)，并可以用AA（arachidonic acid）檢測到Cox-1（環(huán)氧化酶）抑制率，簡稱AA抑制率，主要反映阿司匹林的抗血小板聚集效果。目前TEG不僅用于心血管疾病的檢測和評估［12］，而且其他系統(tǒng)疾病，如外傷［13］、神經(jīng)性厭食［14］、糖尿病［15］等疾病。最近有研究還發(fā)現(xiàn)TEG可用于急性腦梗死患者血液凝固性異常的診斷［16］，在此基礎(chǔ)上，我們研究了TEG對腦梗死二級預(yù)防的監(jiān)測和評估意義。

本研究首先評估了腦梗死急性期以后，是否繼續(xù)服用阿司匹林抗血小板聚集對mRS的影響。mRS目前臨床常用于評估腦梗死以后神經(jīng)功能缺損情況［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用阿司匹林二級預(yù)防的腦梗死患者，無論是90 d后或者是1年后mRS評分明顯較對照組明顯降低（P＜0.05），也就是神經(jīng)功能恢復(fù)明顯較對照組更好，與既往的研究基本一致［18］。不僅腦梗死后90 d內(nèi)應(yīng)用阿司匹林明顯獲益，90 d后至1年內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林抗血小板聚集仍然明顯獲益，也就是說，這期間9個(gè)月，相對于停止服用阿司匹林的患者，繼續(xù)服用阿司匹林仍然明顯改善了患者繼續(xù)康復(fù)的程度。所以長期阿司匹林二級預(yù)防對大多數(shù)患者是合適的，也符合既往研究的結(jié)果［19］。

如上所述，AA抑制率是監(jiān)測阿司匹林抵抗的方法之一，如果AA抑制率偏低，預(yù)防效果可能不佳，容易引起腦梗死復(fù)發(fā)。既往一般以AA抑制率高低判斷阿司匹林抗血小板聚集的效果，如果AA抑制率低于20%被認(rèn)為是生化的阿司匹林抵抗，高于50%認(rèn)為敏感［6］。但本研究發(fā)現(xiàn)，AA抑制率似乎也并非越高越好。在90 d后測定mRS和1年后測定mRS的比較中均發(fā)現(xiàn)AA抑制率＞33.00%～66.00%的患者mRS最低，功能恢復(fù)最好。AA抑制率0.00%～33.00%和＞33.00%～66.00%患者評估的mRS要明顯比＞66.00%～100.00%患者。所以對于國內(nèi)患者，阿司匹林用多少劑量，AA抑制率以多少為佳，值得進(jìn)一步探討。是否亞洲人種以小劑量更佳值得進(jìn)一步研究。本研究的結(jié)果，似乎劑量更小一點(diǎn)更佳［20］，尤其是AA抑制率達(dá)到＞33.00%～66.00%獲益最明顯，值得引起注意。近來發(fā)現(xiàn)亞洲人群缺血風(fēng)險(xiǎn)較白種人低，出血風(fēng)險(xiǎn)較白種人高（所謂的“東亞悖論”［21］），亞洲人群抗血小板的治療窗應(yīng)該右移。本研究結(jié)果似乎與之符合。由于樣本量較小，進(jìn)一步更大范圍的研究將更值得期待。

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Effects of secondary prevention of aspirin in patients with cerebral infarction and relationship between it and Thromhelastograph AA inhibition rate

XU Hengshi1BAOGuanshui2DENG Panpan1YE Fei3
1.Department of Blood Transfusion，Ninth People＇s Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 201900，China；2.Department of Neurology，Ninth People＇s Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 201900，China；3.Department of Neurology，Jinhua Municipal Central Hospital，Zhejiang Province，Jinhua 321000，China

Objective To analyze the relationship between the thrombelastogram（TEG）of AA inhibition rate and the modified Rankin score（mRS）in patientswith cerebral infarction（CI），in order to estimate the secondary prevention strategies with Aspirin.Methods From January 2014 to December 2015，in Ninth People＇s Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，124 patients with cerebral infarction were selected and divided into two groups，Aspirin group（using Aspirin in secondary prevention after discharge，79 cases）and control group（not using Aspirin in secondary prevention after discharge，44 cases），after 90 d and 1 year，the neural functional recovery influence of long period Aspirin intake was evaluated bymRSand the TEG，including the AA inhibition rate.Each patient was detected in one week after admission.Among 79 patients in Aspirin group，28 cases were AA inhibition rate 0.00%-33.00%，＞33.00%-66.00%were 16 cases，＞66.00%-100.00% were 35 cases，mRSof these patientswas compared after 90 d and 1 year.Results 90 days after the onset of CI，compared with control group［（3.68±2.14）scores］，the mRS of Aspirin group［（1.90±1.04）scores］significantlyreduced，the difference was statistically significant（P＜0.01）；after 1 year，mRS of control group was（3.30±2.51）scores，mRS of Aspirin group was（1.24±0.91）scores，the difference was statistically significant（P＜0.01）.After 90 d，the mRS of patients with different AA inhibition rate was compared，the difference was statistically significant（P＜0.05），themRS of patients with AA inhibition rate＞33.00%-66.00%was the lowest，recovery of neurological function was the best；after 1 year，the mRS of patients with AA inhibition rate＞33.00%-66.00%was the lowest，recovery of neurological function was the best.Conclusion The patients continuously take Aspirin as secondary prevention of cerebral infarction，themRSafter 90 d or 1 year significantly reduce，neurological function significantly recover.But inhibition rate of AA is not the higher the better，mRSof patientswith AA inhibition rate＞33.00%-66.00%is the lowest after 90 d or 1 year，recovery of neurological function is the best.

Cerebral infarction；AA inhibition rate；Modified Rankin scale；Aspirin

R743.3

A

1673-7210（2016）06（c）-0017-04

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計(jì)劃項(xiàng)目（1441197 2200）；上海市衛(wèi)生局科研課題計(jì)劃（20134067）；浙江省金華市科學(xué)技術(shù)委員會基金項(xiàng)目（2013-3-037）。

包關(guān)水（1966-），男，博士，副主任醫(yī)師；研究方向：腦血管疾病、癲癇。

（2016-03-25本文編輯：蘇暢）