胰島素強(qiáng)化治療對(duì)急性冠脈綜合征合并糖尿病患者PCI術(shù)后血小板功能的影響

武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院軍人病區(qū)(西安 710054)

段繼源 王光哲 曹 艷 喬艷艷 趙 娟 王建國 崔治國 馮 燕▲

?

胰島素強(qiáng)化治療對(duì)急性冠脈綜合征合并糖尿病患者PCI術(shù)后血小板功能的影響

武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院軍人病區(qū)(西安 710054)

段繼源 王光哲 曹 艷 喬艷艷 趙 娟 王建國 崔治國 馮 燕▲

目的：探討胰島素強(qiáng)化治療對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)合并糖尿病患者行PCI術(shù)后血小板功能的影響。方法：選擇PCI術(shù)后2月服用維持劑量雙聯(lián)抗血小板藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)的ACS合并糖尿病患者85例,隨機(jī)分為胰島素組43例(A組)和口服降糖藥組42例(B組)，另設(shè)ACS非糖尿病患者40例(C組)為對(duì)照,分別比較PCI術(shù)前、術(shù)后2月、4月血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR。結(jié)果：A、B組患者臨床特征基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與C組比較FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PCI術(shù)后2月 A、B組FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)仍高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后4月A組FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A組和C組比較血小板功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CD62P、CD63、MPAR互為正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療對(duì)PCI術(shù)后在服用雙聯(lián)抗血小板藥物期間血小板功能的抑制有協(xié)同作用，對(duì)于血糖控制不佳的ACS合并糖尿病患者，在PCI術(shù)后使用胰島素強(qiáng)化方案獲益更大。

糖尿病是心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，急性冠脈綜合征(ACS)合并糖尿病患者冠脈病變復(fù)雜,血小板功能更加紊亂,對(duì)抗血小板藥物的低反應(yīng)性常見[1]。胰島素強(qiáng)化降糖治療能否對(duì)于在服用雙聯(lián)抗血小板藥物糖尿病患者的血小板功能有影響，仍舊沒有明確的答案。本研究采用分組對(duì)照的方法探討胰島素強(qiáng)化治療對(duì)ACS合并糖尿病患者PCI術(shù)后服用阿司匹林、氯吡格雷期間血小板功能的影響。

對(duì)象和方法

1 對(duì) 象 選擇2014年1月至2015年10月我院確診的ACS患者125例，男88例,女37例,年齡36～78(62±9.2)歲。ACS合并2型糖尿病(2DM)患者85例，隨機(jī)分為胰島素組43例(A組)、口服降糖藥組42例(B組)；ACS合并非糖尿病患者40例(C組)。排除心功能Ⅲ級(jí)以上、嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、PCI術(shù)禁忌證、抗血小板禁忌證、繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病。3組均行冠脈內(nèi)介入治療(PCI)且術(shù)后已2月,正在服用維持劑量雙聯(lián)抗血小板藥物氯吡格雷片75 mg/d、阿司匹林腸溶片100 mg/d, 服用調(diào)脂藥物阿托伐他汀鈣20 mg/d,藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)，近期服用單種降糖藥物,血糖控制不佳,FPG>8.5 mmol/L, HbA1C 7.5%～10%。

2 方 法 ①治療方法：A組，采用門冬胰島素三餐前1 h、甘精胰島素睡前1 h,劑量根據(jù)患者體重及血糖情況個(gè)體化；B組，采用西格列汀片8 mg/d+二甲雙胍片250～500 mg,3次/d口服；C組為對(duì)照組。②血小板功能指標(biāo)及生化指標(biāo)測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定CD62P和CD63，試劑盒分別購自上海太陽生物技術(shù)有限公司、美國ADL公司；根據(jù)ADP誘導(dǎo)比濁法原理用上海通用醫(yī)療儀器公司生產(chǎn)的血小板聚集儀測(cè)定血小板最大聚集率(MPAR)；用全自動(dòng)血液生化分析儀測(cè)定血脂、血糖、糖化血紅蛋白等生化指標(biāo)。③標(biāo)本采集：所有患者采集空腹肘靜脈血抗凝,在PCI術(shù)前未用抗血小板藥物時(shí)采集第1次,在PCI術(shù)后2月、4月分別再采集第2次和第3次,將各組檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。

結(jié) 果

1 PCI術(shù)前各組臨床特征比較 見表1。A、B組患者臨床特征基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與C組比較FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 PCI術(shù)后2月、4月各組觀察指標(biāo)比較 見表2。PCI術(shù)后2月A、B組FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR仍高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后4月A組FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A組和C組CD62P、CD63、MPAR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 CD62P、CD63、MPAR互為正相關(guān)(P<0.05)。

表1 PCI術(shù)前各組患者臨床特征基線資料比較

注：與A、B組比較，*P<0.05

表2 PCI術(shù)后2月、4月各組觀察指標(biāo)比較

注：與A、B組比較，*P<0.05；與B組比較，△P<0.05

討 論

以往研究表明[2]，ACS合并糖尿病患者的血栓結(jié)構(gòu)和單純ACS患者存在顯著差異,主要表現(xiàn)為數(shù)量增多，纖維蛋白排列紊亂的低張力血栓。糖尿病患者血小板功能異常，表現(xiàn)為血小板粘附、活化、聚集及促凝等功能增強(qiáng)，甚至參數(shù)改變[3]。因此ACS合并糖尿病患者的抗血小板治療為近年來人們關(guān)注的視點(diǎn)之一[4],尤其在PCI手術(shù)前后[5]。胰島素強(qiáng)化降糖治療能否對(duì)于在服用雙聯(lián)抗血小板藥物ACS合并糖尿病患者血小板的功能有影響，仍舊沒有明確的答案。由于在PCI圍手術(shù)期間患者的應(yīng)激反應(yīng)、抗血小板藥物的負(fù)荷劑量、低分子肝素等抗凝藥物的應(yīng)用，要研究胰島素強(qiáng)化治療對(duì)ACS合并糖尿病患者PCI術(shù)后血小板功能是否產(chǎn)生影響干擾因素太多，因此本研究主要選取了PCI術(shù)后2月開始應(yīng)用胰島素強(qiáng)化方案,此時(shí)氯吡格雷和阿司匹林已經(jīng)改為維持量應(yīng)用有一段時(shí)間，血液中達(dá)到較穩(wěn)定的藥物濃度,研究結(jié)果可靠性提高[6]。

本結(jié)果顯示：PCI術(shù)前各組臨床特征資料比較，A、B組患者與C組比較血小板功能指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),再次證實(shí)了ACS合并糖尿病患者比ACS非糖尿病患者血小板功能處于更活躍狀態(tài)。PCI術(shù)后2月A、B組FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR仍舊高于C組,說明同樣在服用氯吡格雷和阿司匹林維持劑量的情況下,血糖控制不佳的ACS患者血小板功能被抑制的效果要小于血糖正常的ACS患者，即對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性減低。PCI術(shù)后2月A組開始胰島素強(qiáng)化方案治療，B組口服降糖藥物治療,術(shù)后4月A組FPG、HbA1C、血小板功能指標(biāo)CD62P、CD63、MPAR低于B組,而A組和C組CD62P、CD63、MPAR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),證實(shí)胰島素強(qiáng)化方案對(duì)于PCI術(shù)后的患者無論是降糖效果還是對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性優(yōu)于口服降糖組,和ACS非糖尿病組相當(dāng)。分析可能的原因：①高血糖是血小板活性增高的促成因素[7]，促進(jìn)血栓烷的合成及粘附素和活化因子的過度表達(dá)。長期慢性高血糖作用，在糖基化終產(chǎn)物形成過程中氧自由基形成增多，損傷血小板和血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血小板進(jìn)一步活化。還可通過促進(jìn)纖溶酶原抑制物表達(dá)抑制纖溶，促進(jìn)凝血因子的表達(dá)促進(jìn)凝血。胰島素強(qiáng)化方案可有效降低血糖，減輕了這一影響。②血小板表面存在胰島素受體/胰島素樣生長因子-1受體[8]，生理濃度的胰島素和血小板上的受體結(jié)合，通過胰島素受體通路，激活胰島素受體底物，可抑制血小板對(duì)刺激物(ADP等)的反應(yīng)，抑制血小板聚集作用。糖尿病患者往往存在胰島素分泌不足或胰島素抵抗[9]，出現(xiàn)胰島素信號(hào)通路的異常，導(dǎo)致血小板活性增加。③胰島素強(qiáng)化治療減輕“糖毒性”，改善人體內(nèi)代謝環(huán)境，配合飲食、運(yùn)動(dòng)、其它藥物，伴隨的血脂、尿酸、血壓等代謝指標(biāo)均容易改善，降低血小板功能活躍狀態(tài)，使患者對(duì)雙聯(lián)抗血小板藥物的反應(yīng)性增高。

因此,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)PCI術(shù)后在服用雙聯(lián)抗血小板藥物期間血小板功能的抑制有協(xié)同作用,對(duì)于血糖控制不佳的ACS合并糖尿病患者，在PCI術(shù)后推薦使用胰島素強(qiáng)化方案，患者獲益更多，提高抗血小板藥物的療效，減少PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生。

[1] 張小梅.急性冠脈綜合征合并糖尿病雙聯(lián)抗血小板治療的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)及分析,2015,15(2)：284-287.

[2] Viswanathan GN,Marshall SM,Balasubramaniam K,etal. Differences in thrombus structure and kinetics in patients with type 2 diabetes mellitus after non ST elevation acute coronary syndrome[J]. Thrombosis research,2014,133 (5)：880-885.

[3] Vernekar PV,Vaidya KA.Comparison of mean platelet volume in type 2 diabetics on insulin therapy and on oral hypoglycaemic agents[J]. Clin Diagn Res, 2013, 7 (12): 2839-2840.

[4] 肖淳純,任 安,葉山東.外源性胰島素對(duì)2型糖尿病患者血小板功能的影響[J].中國臨床保健雜志,2011,14(3)：246-248.

[5] 王宏運(yùn),李轉(zhuǎn)珍,李志娟.替羅非班對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板功能的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2008,37(4)：423-424,437.

[6] Timur AA , Murugesan G , Zhang L ,etal. Multi-parameter assessment of platelet inhibition and its stability during aspirin and clopidogrel therapy[J].Thrombosis Research,2014,134 (1 ):96-104.

[7] Arthur JF,ShenY, Chen Y ,etal. Exacerbation of glycoprotein VI-dependent platelet responses in a rhesus monkey model of Type 1 diabetes[J]. Diabetes Res,2013,37(2)212-214.

[8] Stolla MC,Li D,Lu L ,etal. Enhanced platelet activity and thrombosis in a murine model of type I diabetes are partially insulin-like growth factor 1-dependent and phosphoinositide 3-kinase-dependent[J]. Thromb Haemost, 2013 ,11 (5): 919-929.

[9] Lu H , Lei S , Zhao J ,etal.Platelet activity in Chinese obese adolescents with and without insulin resistance[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis ,2014,37 (2 )：165-170.

(收稿：2016-04-12)

▲通訊作者：西安急救中心

急性冠脈綜合征 糖尿病 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 胰島素 血小板活化

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.062