小劑量生長激素短期補(bǔ)充治療對(duì)老年男性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨密度的影響

燕小莉　朱翔　汪蘭蘭　康冬梅

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小劑量生長激素短期補(bǔ)充治療對(duì)老年男性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨密度的影響

燕小莉朱翔汪蘭蘭康冬梅

目的探討小劑量生長激素(GH)短期補(bǔ)充治療對(duì)老年男性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨密度的影響。方法從體檢及住院患者中選擇37例60～79歲的血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平低下的老年男性,隨機(jī)分為治療組19例和對(duì)照組18例。治療組接受連續(xù)6月的小劑量重組GH補(bǔ)充治療,對(duì)照組無特殊處理。所有患者治療前后均檢查IGF-1、骨鈣素(OC)、骨堿性磷酸酶(BALP)、尿吡啶啉/肌酐(U-Pyr/Cr)、尿脫氧吡啶啉/肌酐(U-DPyr/Cr)水平及腰椎1～4 (L1～L4)、股骨頸骨密度(BMD)。結(jié)果6月后,治療組IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr均較對(duì)照組有顯著升高(P<0.01或P<0.05),2組L1～L4、股骨頸BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論短期小劑量GH補(bǔ)充可促進(jìn)老年男性骨轉(zhuǎn)換,但不增加BMD。

生長激素; 胰島素樣生長因子-1; 老年男性; 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物; 骨密度

人生長激素(GH)是由腺垂體分泌的、由191個(gè)氨基酸殘基組成的直鏈多肽,可直接或通過誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，促進(jìn)骨組織的生長發(fā)育。然而人的GH分泌量[1]和IGF-l生成量[2]是與年齡相關(guān)的。青年期(20～29歲)GH分泌量達(dá)高峰,以后年齡每增長10歲,GH的分泌量減少14%,半衰期下降6%[1],>60歲時(shí)分泌量僅為峰值的一半[2]。GH水平低下可使機(jī)體骨量減少、骨密度(BMD)減低,進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[3-4],嚴(yán)重威脅老年患者的健康和生活質(zhì)量,給社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。為了解GH補(bǔ)充對(duì)老年男性骨質(zhì)的影響,我們對(duì)GH低少的老年男性應(yīng)用短期、小劑量重組GH,并進(jìn)行初步的觀察與研究。

1　材料和方法

1.1研究對(duì)象篩選出2012年7月至2014年12月體檢及住院發(fā)現(xiàn)血清IGF-1水平低下(血清IGF-1水平至少比20～39歲健康年輕人群的平均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,即<149.54 ng/ml[5])的老年男性37例,年齡60～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病及其他內(nèi)分泌代謝性疾病、慢性疾病(肝硬化、肝功能異常、腎病綜合征、腎功能異常、慢性心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、慢性感染性疾病等)、惡性腫瘤、系統(tǒng)性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、服用影響GH-IGF-1軸活性、性激素、骨代謝的藥物、急性疾病、對(duì)GH過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并取得受試者的知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法:受試者隨機(jī)分為治療組19例和對(duì)照組18例。治療組每例按0.02 U/kg,隔天1次,予以小劑量重組GH皮下補(bǔ)充治療,連續(xù)用藥6月;對(duì)照組無特殊處理。

1.2.2觀測(cè)指標(biāo):所有受試者分別于用藥前、用藥6月后收集如下指標(biāo):(1)一般情況調(diào)查:詢問受試者的年齡,測(cè)量身高、體質(zhì)量,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2);(2)實(shí)驗(yàn)室檢查:抽取空腹靜脈血,血清IGF-1采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定,血清骨鈣素(OC)、骨堿性磷酸酶(BALP)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定。留取清晨空腹尿,采用ELISA法測(cè)定吡啶啉(Pyr)及脫氧吡啶啉(DPyr),Pyr、DPyr用肌酐(Cr)進(jìn)行校正,Cr用苦味酸法測(cè)定。BMD采用雙能X線骨密度儀(DXA)測(cè)定,測(cè)定部位為腰椎1～4(L1～L4)、股骨頸。

2　結(jié)果

2.1病例隨訪情況治療組中的1例及對(duì)照組中的2例因失去聯(lián)系而失訪,其余都完成了6月的隨訪觀察。

2.2治療前后2組臨床資料比較治療前,2組間年齡、BMI、IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr水平及腰椎L1～L4、股骨頸BMD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。治療組經(jīng)過6月的小劑量GH補(bǔ)充治療后,IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr較基線均有顯著升高(P<0.01或P<0.05),L1～L4、股骨頸BMD則較基線無明顯變化(P均>0.05)。對(duì)照組6月后與其基線比較,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平及BMD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)見表1。6月后,治療組IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr均較對(duì)照組顯著升高(P<0.01或P<0.05),2組L1～L4、股骨頸BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表1　治療前后2組臨床資料比較±s)

注:與基線比較,*P<0.05,**P<0.01;與對(duì)照組比較,△P<0.05,△△P<0.01

3　討論

成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是骨代謝過程中的重要核心細(xì)胞,其分化、成熟與凋亡影響著骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡,兩者通過信息交流相互影響,最終使骨形成活動(dòng)與骨吸收活動(dòng)形成一種特殊的耦聯(lián)機(jī)制,維持正常骨組織結(jié)構(gòu)的形成、生長與發(fā)育。一旦這種耦聯(lián)機(jī)制發(fā)生嚴(yán)重失衡,必將引發(fā)骨量平衡失調(diào)性疾病,如骨質(zhì)疏松癥,就是由于骨吸收大于骨形成,最終使骨丟失所致。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是骨組織本身的代謝產(chǎn)物,通過對(duì)其測(cè)定,可間接反映骨骼的動(dòng)態(tài)狀況,較BMD檢測(cè)更早評(píng)估藥物療效,同時(shí)還有助于骨轉(zhuǎn)換類型的判斷、干預(yù)措施的選擇等[6]。 OC、BALP、Pyr和DPyr是目前臨床上常用的4種骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。OC是成骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種骨特異蛋白,其作用是將鈣結(jié)合到骨上。BALP是成骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種胞外酶,通過水解磷酸酯,為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸,同時(shí)水解焦磷酸鹽,解除其對(duì)骨鹽形成的抑制作用,有利于成骨過程。Pyr和DPyr是膠原纖維的連接物,當(dāng)骨吸收時(shí),膠原纖維降解,Pyr和DPyr被釋放入血,由于兩者在血中不被降解、不被肝臟代謝、不受飲食影響,因此大部分隨尿液排泄,是反映骨吸收特異的敏感指標(biāo),但由于其易受Cr水平的影響,因此Pyr和DPyr的含量通常以尿Cr來校正。我們的研究顯示,GH替代治療可使上述4種骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平顯著升高,說明患者體內(nèi)骨形成和骨吸收過程均在活躍進(jìn)行。這與Sneppen等[7]、Kuzma等[8]的研究結(jié)果一致。藥物在促進(jìn)(或抑制)骨形成的同時(shí)也必然促進(jìn) (或抑制)骨吸收[9]。

本研究還顯示,短期GH替代治療不增加BMD。Clanget等[10]和Ku?ma等[11]在對(duì)成人GH缺乏癥患者進(jìn)行GH長期替代治療時(shí)發(fā)現(xiàn),短期(<6月)GH治療BMD不但沒有增加,甚至有所下降,6～12月后BMD可回歸正?；蜉^治療開始時(shí)有所升高。之后,隨著治療的繼續(xù),患者的BMD(包括L2～L4及股骨頸)呈線性上升,骨強(qiáng)度和骨重塑也隨之提高,5～7年后BMD達(dá)到穩(wěn)定水平[10-12]。結(jié)合本研究的結(jié)果和前人的研究,我們猜測(cè)骨的重塑是一個(gè)長期過程,“6月”可能為GH替代治療的“轉(zhuǎn)相點(diǎn)”,即治療6月內(nèi)并無BMD的增加,而是通過激活骨形成和骨吸收以增加骨重建空間,6月之后BMD開始增高,可能是骨形成逐步取代骨吸收,最終占據(jù)主導(dǎo)地位。

本研究提示，短期小劑量GH補(bǔ)充可促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換,且無明顯不良反應(yīng),為我們下一步的長期替代治療奠定了基礎(chǔ)。但GH補(bǔ)充的潛在危害不可忽視,因?yàn)镚H和IGF-1有促細(xì)胞分裂作用,長期替代治療可能會(huì)誘發(fā)腫瘤[13]。因此,GH替代治療應(yīng)謹(jǐn)慎,嚴(yán)格選取病例,并注意劑量適當(dāng)。

[1]Iranmanesh A, Lizarralde G, Veldhuis JD. Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73(5):1081-1088.

[2]Unden AL, Elofsson S, Knox S,et al. IGF-I in a normal population: relation to psychosocial factors[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2002, 57(6):793-803.

[3]J?rgensen AP, Fougner KJ, Ueland T,et al. Favorable long-term effects of growth hormone replacement therapy on quality of life, bone metabolism, body composition and lipid levels in patients with adult-onset growth hormone deficiency [J]. Growth Horm IGF Res, 2011, 21(2):69-75.

[4]Tritos NA, Biller BM.Growth hormone and bone[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes， 2009, 16(6):415-22.

[5]宋青青,康冬梅. 男性血清胰島素樣生長因子I水平與心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(12):1037-1039.

[6]Lee J, Vasikaran S. Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in management of osteoporosis [J]. Ann Lab Med, 2012, 32(2):105-112.

[7]Sneppen SB, Hoeck HC, Kollerup G, et al. Bone mineral content and bone metabolism during physiological GH treatment in GH-deficient adults--an 18-month randomised, placebo-controlled, double blinded trial[J]. Eur J Endocrinol, 2002, 146(2):187-195.

[8]Kuzma M, Kuzmova Z, Zelinkova Z, et al. Impact of the growth hormone replacement on bone status in growth hormone deficient adults [J]. Growth Horm IGF Res, 2014, 24(1):22-28.

[9]Nagata M, Hoshina H, Li M, et al. A clinical study of alveolar bone tissue engineering with cultured autogenous periosteal cells: coordinated activation of bone formation and resorption [J]. Bone, 2012, 50(5):1123-1129.

[10]Clanget C, Seck T, Hinke V,et al. Effects of 6 years of growth hormone (GH) treatment on bone mineral density in GH-deficient adults[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2001, 55(1):93-99.

[11]Ku?ma M, Payer J. Growth hormone deficiency, its influence on bone mineral density and risk of osteoporotic fractures[J]. Cas Lek Cesk, 2010,149 (5): 211-216.

[12]Appelman-Dijkstra NM, Claessen KM, Roelfsema F, et al. Long-term effects of recombinant human GH replacement in adult with GH deficiency: a systematic review [J]. Eur J Endocrinol, 2013, 169(1): R1-R14.

[13]Bell J, Parker KL, Swinford RD, et al. Long-term safety of recombinant human growth hormone in children[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):167-177.

Effect of small-dose growth hormone supplement on bone turnover markers and bone mineral density in elderly men

YANXiao-li,ZHUXiang,WANGLan-lan,KANGDong-mei.

DepartmentofSenileEndocrinology,theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

ObjectiveTo investigate the effect of small-dose growth hormone (GH) supplement on bone turnover markers and bone mineral density (BMD) in elderly men.MethodsThirty-seven elderly men, aged 60 to 79, with a low level of insulin-like growth factor-1 (IGF-1), were randomly divided into the treatment group (n=19) and the control group (n=18). The treatment group received a small-dose recombinant human growth hormone for six months, and no specific treatment was used in the control group. The levels of IGF-1, osteocalcin (OC), bone alkaline phosphatase (BALP), urinary pyridinoline/creatinine (U-Pyr/Cr), urinary deoxypyridinoline/creatinine (U-DPyr/Cr) and BMD of lumbar spine 1-4 (L1-L4)and femoral neck were detected before and after treatment.ResultsAfter six months, the levels of IGF-1, OC, BALP, U-Pyr/Cr and U-DPyr/Cr in the treatment group were significantly higher than those in the control group (P<0.01 or < 0.05), and BMD of L1-L4 and femoral neck showed no significant difference between the two groups (allP>0.05).ConclusionsThe short-term small-dose GH supplement can promote bone turnover, but can not increase BMD in elderly men.

growth hormone; insulin-like growth factor-1; elderly men; bone turnover markers; bone mineral density

安徽省科技計(jì)劃項(xiàng)目(12010402134)

230001安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年內(nèi)分泌科

康冬梅，Email：kangdongmei2006@sina.com

R 589

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.006

2015-11-19)