他汀類治療多囊卵巢綜合癥的研究進(jìn)展

貴勤蘇，王藹明，劉玲玲

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼市 028000；2.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心，北京 100048）

他汀類治療多囊卵巢綜合癥的研究進(jìn)展

貴勤蘇1，王藹明2，劉玲玲2

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼市 028000；2.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心，北京 100048）

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是育齡期婦女最常見的，與代謝異常有關(guān)的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，其主要特征為不孕、排卵障礙、月經(jīng)稀發(fā)、雄激素過多、卵巢多囊樣改變等，還會伴發(fā)胰島素抵抗、肥胖、系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激等，繼而引起脂代謝異常、心血管疾病。近年來發(fā)現(xiàn)PCOS患者應(yīng)用他汀類藥物降脂治療效果明顯，遠(yuǎn)期可以有效的預(yù)防心血管疾病的發(fā)病率，并且還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有降低體內(nèi)雄激素的作用，所以他汀類藥物治療PCOS患者有很大的潛力?，F(xiàn)就國內(nèi)外這一方面的研究做一綜述。

多囊卵巢綜合征；他汀類；治療和預(yù)防

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，文獻(xiàn)對于PCOS的發(fā)病率不盡相同，育齡期婦女的發(fā)病率為6.5％～8.0％［1］，PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今病因不清，它的臨床表現(xiàn)多樣化，其癥狀包括：不孕、月經(jīng)不調(diào)、多毛、痤瘡、肥胖等，其內(nèi)分泌和代謝特征為：雄激素過多、LH/FSH比值升高、胰島素抵抗、脂代謝異常、慢性炎癥等。PCOS的診斷按照2003年Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)，以下三個至少存在兩個可診斷：高雄激素血癥或雄激素升高表現(xiàn)、排卵障礙、和/或卵巢多囊樣改變［2］，不包括肥胖和胰島素抵抗，但大部分PCOS患者存在胰島素抵抗、脂代謝異常等代謝紊亂的表現(xiàn)，在確診為PCOS的患者中約有30％～60％肥胖的女性，甚至非肥胖的PCOS患者也表現(xiàn)為血管周圍或腹部網(wǎng)膜脂肪分布增加，而PCOS患者血脂異常、胰島素抵抗逐漸加重變?yōu)楦咧Y、高胰島素血癥、系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激增加、血管內(nèi)皮功能紊亂等，增加患2型糖尿病、心腦血管疾病等慢性疾病的風(fēng)險。我認(rèn)為，對于PCOS患者而言，不僅近期的治療是有必要的，遠(yuǎn)期疾病的預(yù)防更為重要，而他汀類藥物具有多效性，可降低膽固醇的合成，改善代謝異常，降低雄激素，減輕內(nèi)分泌的紊亂，還具有抗炎、抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，因此，他汀類藥物治療PCOS的應(yīng)用性越來越被受到人們的關(guān)注。

他汀類藥物是人工合成的羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，HMG-CoA還原酶在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是膽固醇生成途徑的限速酶，他汀通過抑制HMG-CoA還原酶的作用，抑制甲羥戊酸的形成，進(jìn)而減少肝內(nèi)膽固醇生成，引起肝LDL受體的上調(diào)和增加循環(huán)中膽固醇的攝取，降低低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇、升高高密度脂蛋白（HDL），改善脂代謝［3］，作為調(diào)脂治療的基石地位不可替代。

1　他汀對PCOS的作用機(jī)制

他汀類藥物的多效性主要體現(xiàn)在對細(xì)胞液內(nèi)甲羥戊酸途徑的抑制作用，此途徑以乙酰輔酶A為原料，在HMGCoA還原酶的作用下形成甲羥戊酸，待繼續(xù)催化后出現(xiàn)很多中間產(chǎn)物如：焦磷酸法尼酯（FPP）、聚異戊二烯基團(tuán)、輔酶Q、長萜醇等，最終生成膽固醇為人體所利用，而這些中間產(chǎn)物在細(xì)胞的信號傳導(dǎo)途中起重要的作用［4］。

研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)有可使蛋白質(zhì)異戊二烯化修飾發(fā)揮生物活性的兩種基團(tuán)，就是焦磷酸法尼酯（FPP）和聚異戊二烯基團(tuán)，作用于有關(guān)細(xì)胞生長、增殖、凋亡的Ras蛋白相關(guān)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑和絲裂原蛋白激酶（MAPK）信號途徑，這些途徑需氧化反應(yīng)供給能量，研究表明［5］，PCOS患者進(jìn)行他汀類藥物的干預(yù)，抑制了蛋白質(zhì)的異戊二烯修飾化翻譯，阻止了卵泡膜及間質(zhì)細(xì)胞增殖的細(xì)胞信號通路，抑制PCOS的卵巢容積繼續(xù)增大，減少了類固醇激素的形成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

長萜醇是胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF-I）受體與胰島素特異性結(jié)合發(fā)揮功能所必需的一種N-鏈接聚糖的載體，胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF-I）受體是分布于細(xì)胞表面的含N-連接聚糖的糖蛋白，機(jī)體分泌的胰島素被靶細(xì)胞的N-連接聚糖識別并與糖蛋白受體結(jié)合，發(fā)生下游蛋白質(zhì)和酶的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)胰島素的生理作用，所以N-連接聚糖在此反應(yīng)中起很大作用，而N-連接聚糖是利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的長萜醇的載運(yùn)，不斷的糖基化，在高爾基體加工后變?yōu)槌墒斓腘-連接聚糖，形成有活性的糖蛋白，這種細(xì)胞的反應(yīng)中需要氧化反應(yīng)提供能量。有研究示［6］，PCOS患者普遍有胰島素抵抗，卵巢組織受胰島素和胰島素

樣生長因子（IGF-I）的刺激，卵泡膜細(xì)胞異常增殖，雄激素生成過多，他汀類藥物減少長萜醇的生成，抑制胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF-I）受體的成熟，可保護(hù)卵巢不受胰島素和胰島素樣生長因子（IGF-I）過多的刺激，抑制卵泡膜細(xì)胞的增殖和雄激素的產(chǎn)生，緩和了生殖內(nèi)分泌的紊亂，抗氧化應(yīng)激等。

他汀類藥物競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶-HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，抑制焦磷酸法尼酯（FPP）、聚異戊二烯基團(tuán)、長萜醇等中間產(chǎn)物（圖1），阻止細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，限制胰島素的刺激，抵抗氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥，改善血管內(nèi)皮功能，細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，反饋性刺激肝細(xì)胞LDL受體表達(dá)增加，血清膽固醇清除率增加，調(diào)節(jié)血脂，抗血栓的形成，減少動脈粥樣硬化，降低心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率，所以PCOS患者應(yīng)用他汀類藥物治療不僅可改善代謝和內(nèi)分泌紊亂，更能減少遠(yuǎn)期的心血管疾病的高危因素。

圖1　

2　他汀治療PCOS的臨床證據(jù)

現(xiàn)在越來越多的臨床研究也證明，他汀類可以作為PCOS的新型藥物治療。目前，臨床上應(yīng)用口服避孕藥和降低雄激素類的藥是治療PCOS的一線藥物，隨著人們發(fā)現(xiàn)PCOS患者存在胰島素抵抗，開始用胰島素増敏劑如：二甲雙胍、羅格列酮等，隨后不斷地研究發(fā)現(xiàn)代謝紊亂在PCOS病理機(jī)制的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，改善代謝異常有利于PCOS的癥狀緩解，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅能調(diào)節(jié)血脂，還具有降低雄激素、抗炎、抗氧化、等多效作用，所以他汀類藥物有待成為治療PCOS的新藥。

2.1他汀和二甲雙胍比較

有研究得出［7］，PCOS患者用辛伐他汀、二甲雙胍和辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍3個月、6個月的療效比較，得出各組均有明顯的睪酮的下降，還有C-反應(yīng)蛋白、血管黏附因子的減少，而辛伐他汀單藥和二甲雙胍聯(lián)合組發(fā)現(xiàn)總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白的明顯減低，空腹血糖和胰島素抵抗有所改善，二甲雙胍組的空腹血糖降低不明顯，所以他們認(rèn)為在PCOS患者中辛伐他汀單藥的效果比聯(lián)合二甲雙胍更佳。相反地，Kazerooni T［8］進(jìn)行辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍和二甲雙胍單藥的比較，結(jié)果示辛伐他汀和二甲雙胍聯(lián)合比二甲雙胍單藥更有效。根據(jù)很多研究結(jié)果均得出，無論是否與二甲雙胍聯(lián)合用藥，用辛伐他汀治療組的降低血脂、減少雄激素效果顯著，通過降低血脂，增加胰島素敏感性，抗血栓形成，減少頸動脈斑塊及冠狀動脈粥樣硬化等遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險，還可以通過降低雄激素的生成，糾正內(nèi)分泌的紊亂，促進(jìn)卵巢正常的排卵，也會改善胰島素抵抗，降低高雄激素血癥引起高血壓的風(fēng)險［9-11］，而對二甲雙胍的療效暫還未統(tǒng)一，許多研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對脂代謝紊亂有效。

2.2他汀和口服避孕藥比較

文獻(xiàn)表明［12-13］，PCOS患者辛伐他汀聯(lián)合口服避孕藥和單用口服避孕藥比較，辛伐他汀聯(lián)合口服避孕藥組可明顯的降低低密度脂蛋白膽固醇，而且可以降低口服避孕藥引起的甘油三酯升高，降低睪酮和促黃體生成素，還可降低C-反應(yīng)蛋白和血管黏附因子，起到抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，改善卵巢功能，可見辛伐他汀更有多效性，但是Sathyapalan［14］等研究發(fā)現(xiàn)單藥阿托伐他汀不如口服避孕藥聯(lián)合辛伐他汀的降低睪酮的水平，并指出這是因?yàn)榭诜茉兴幙墒剐约に亟Y(jié)合球蛋白（SHBP）增加，與睪酮結(jié)合生物利用增加，而辛伐他汀也有降低雄激素生成的作用，聯(lián)合用藥導(dǎo)致總睪酮的明顯下降。有些體外研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可選擇性減少卵巢雄激素的生成，而不影響腎上腺［15-16］。因兩種藥物存在互補(bǔ)性，臨床中應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用，提高藥物的效果，但現(xiàn)缺乏長期的大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，有待進(jìn)一步研究。

現(xiàn)如今，人們不斷的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者應(yīng)用他汀治療是有效的，尤其是降低高雄激素血癥和改善各種代謝紊亂方面作用顯著，但他汀類藥物的副作用更加引起人們注意，目前發(fā)現(xiàn)的他汀的副作用有：胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、橫紋肌溶解癥、致畸性等，有關(guān)的文獻(xiàn)示［17-18］，PCOS患者在12～24周的他汀療程中，對藥物有較好的耐受性，有個別患者出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，未觀察到藥物引起的肝腎功能的異常，也未觀察到出現(xiàn)肌無力、肌酶升高及橫紋肌溶解癥，但是他汀類藥物可能有致畸性，PCOS患者藥物治療期間必須有效的避孕［19-21］，這是他汀類藥物的局限性，研究者們需進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)，長期的觀察。

3　討論

多囊卵巢綜合癥（PCOS）的一線治療仍然是生活方式的改變和飲食調(diào)節(jié)，部分PCOS患者僅通過長期的控制體重，便能改善內(nèi)分泌紊亂，月經(jīng)規(guī)律，可自然受孕，但是大部分PCOS患者，尤其超重及肥胖的患者，無法長期堅持鍛煉，導(dǎo)致病情嚴(yán)重，如果在一線治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行他汀類藥物干預(yù)，不僅可以改善脂代謝，減輕高脂血癥，而且降低高雄激素血癥和高胰島素血癥，抑制氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少遠(yuǎn)期心血管疾病的高危因素，可有所改善PCOS的臨床癥狀和體征，提高患者的生活質(zhì)量。目前為止，對他汀類藥物治療PCOS的更明確的有效性和安全性的大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)非常少，其研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這也給研究人員帶來更多的挑戰(zhàn)，今后需要更多的研究來揭示他汀類藥物治療PCOS的作用機(jī)制，進(jìn)一步研究PCOS的病理過程，從而能更好的預(yù)防和治PCOS。見圖1。

［1］Azziz R.Woods KS.Reyna R.et al.The prevalence and features of the ploycystic ovary syndrome in an unselected population［J］.J Clin Endocrin Metab.2004，89:2754-2749.

［2］崔琳琳，陳子涵.多囊卵巢綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療指南介紹［J］.國際生殖健康和計劃生育雜志，2011，5:405-408.

［3］張文斌，宋筱筱.他汀類藥物臨床研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2006，27（1）:79-82.

［4］Antoni J.Duleba*Medical managemant of metabolic dysfunction in PCOS.［J］.National institutes of health public access.2012，77:306-311.

［5］Pinar H Kodaman.M.D.PH.D Antoni J Duleba M.D.et al.Statins:Do they have the potential in treatment of polycystic ovary syndrome？［J］.National institutes of health public access，2008，26:127-138.

［6］Thozhukat Sathyapalan and Stephone L Atkin.The evidence for statins therapy the ploycystic ovary syndrome.［J］.Therapeutic advanced in endocrinology and metabolism，2010，1:15-22.

［7］Banaszewska B，Pawelczyk L，Spaczynski RZ，et al.Effects ofsimvastatin and crossover trial［J］.J Clin Endocrinol Meta，2007，92（2）:456-461.

［8］Kazerooni T，Sbojaei-Baghini A，Dehbashi S，et a1.Effects ofmefformin plus simvastatin on poly cystie ovary syndrome:a prospective，randomized，double-blind，Placebo-controlled study.Fertil Steril，2010，94:2208-2213.

［9］Kidson W.Polycystic ovary syndrome : A new direction in treatmen t［J］.Med Aust，2015，169（10）:537 -540.

［10］Teede H，Deeks A，Moran L.Polycystic ovary syndrome:a complex condition with Psychological，reproductive and metabolicmanifestations that impacts on health across the lifespan［J］.BMC，2010，8（1）:41.

［11］Berneis K，Rizzo M，Hersberger M，et al .Atherogenic forms of dyslipidaemia in women with polycystic ovary syndrome［J］Int JClin Praet，2009，63（1）: 56-62.

［12］Feigenbaum SL，Yang J，et al.Epidemiology and adversecardiovascular risk profile of diagnosed polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（4）: 1357-1363.

［13］We sterveld HE，Hoogen doorn M，de Jong AW，et al.metabolic abnormalities in the polycystic ovary syndrome:Pharmacotherapeutic insights［J］.Pharmacol The，2008，119（3）:223-241.

［14］Gambiheri A，Pelusi C，Vicenn at i V，et a1.Obesity and the polycystic ovary syndrome［J］.Int J Ob es Relat M et ab Discord，2002，26（7）:883-889.

［15］趙雅緋，張曉薇，楊冬梓.多囊卵巢綜合征的代謝紊亂［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志，2003，9（3）:193-195.

［16］DunaifA.Hyperandrogenic anovulation PCOS : a unique disorder of Insulin action associated with an increased risk of non -insulindependent diabetes mellit u s［J］.Am J M ed，1995，98（1A）:33S-39S.［17］Ovall e F，Azz iz R.Insulin resistance，polycystic ovary syndrome，and type 2 diabetes mellitu s［J］.Fertil St eri l，2002，77（6）:1095-1105.

［18］Pirw anyIR，F(xiàn)leming R，Sat t er N，et al .Circulating leptin concen in rations and ovarian function in polycystic ovary syndrome［J］.E ur J Endocrinol，2001，145（3）:289 -294.

［19］Teede H，Deeks A，Moran L.Polycystic ovary syndrome:a complex condition with Psychological，reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan［J］.BMC，2010，（1）:41.

［20］Palomba S，F(xiàn)albo A，Giallauria F，et a1.Six weeks of structured exercise training and hypoealoric diet increases the probability of ovulation after clomiphene citrate in overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome:a randomized controlled trial.Hum Reprod，2010，25:2783-2791.

［21］Gambineri A，Patton L，Vaccina A，et al.Treatment with flutamide，metformin and their combination added to a hypocaloric diet in over weight obese women with polycystic ovary syndrome:a randomi zed.12-month，placebo-controlled study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（10）:3970-3980.

本文編輯：劉帥帥

Research progress of polycystic ovary syndrome treatment with statins

GUI Qin-su1，WANG Ai-ming2，LIU Ling-ling2
（1.Mongolian Medicine College of Inner Mongolia University for the Nationalities，Inner Mongolia Tongliao，028000；2.Reproductive center of Navy PLA General Hospital，Beijing 100048，China）

Polycystic ovary syndrome （PCOS） is most common in women of childbearing age，and metabolic abnormalities of reproductive endocrine disorder disease.Its main feature for infertility，ovulation disorders，oli gomenorrhea，hyperandrogenism，polycystic ovarian changes，also with islet insulin resistance，obesity，systemic inflammation，oxidative stress，followed by abnormal lipid metabolism，cardiovascular disease.In recent years found that PCOS patients with statin drugs lipid-lowering therapy effect is obvious，the long-term can effectively prevent cardiovascular disease incidence，and also found that statins reduce the role of androgens，so the statin drugs for PC OS patients have great potential，and now the research on this aspect at home and abroad to do a review.

Polycystic ovary syndrome；Statins；Treatment and Prevention

R711.75

A

ISSN.2095-8803.2016.11.015.03