乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活的影響因素

楊 陽(yáng)，魏 燕，蔣雪花，陳 堅(jiān),陳志勇，楊 龍

?

乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活的影響因素

楊 陽(yáng)1，魏 燕2，蔣雪花1，陳 堅(jiān)2,陳志勇1，楊 龍1

目的 探討乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法 收集2006-01至2014-12在武警上海總隊(duì)醫(yī)院接受化療的HBsAg陰性惡性腫瘤患者570例。根據(jù)化療后HBV是否出現(xiàn)再激活將患者分為再激活組25例及未被激活組545例，回顧性分析兩組患者一般情況、化療方案及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，對(duì)HBV再激活的潛在影響因素進(jìn)行χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。結(jié)果 單因素分析表明兩組患者在性別、乙肝表面抗體狀態(tài)、e抗體狀態(tài)、核心抗體狀態(tài)及是否使用免疫抑制藥方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，將其納入多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示男性(OR=7.700,P<0.001)、乙肝表面抗體陰性(OR=0.056,P<0.001)、核心抗體陽(yáng)性(OR=4.670,P<0.01)及使用免疫抑制藥(OR=7.978,P<0.01)是導(dǎo)致化療后HBV再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 對(duì)于男性、乙肝表面抗體陰性、核心抗體陽(yáng)性及使用免疫抑制藥的HBsAg陰性的惡性腫瘤患者行化療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV是否出現(xiàn)再激活或及早采取抗病毒治療防止HBV再激活。

乙肝表面抗原；惡性腫瘤；化療；乙肝病毒；再激活

化療后乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活是引起化療后肝損傷的重要因素之一，重癥者可表現(xiàn)為肝衰竭甚至死亡，因此，目前臨床上對(duì)于乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽(yáng)性的惡性腫瘤患者化療后HBV再激活的問(wèn)題已經(jīng)得到了廣泛的重視。近年來(lái)，國(guó)外已有多項(xiàng)研究表明，無(wú)論是對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的惡性實(shí)體腫瘤患者[1-5]，還是HBsAg陽(yáng)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者[6-8]，化療期間預(yù)防性抗乙肝病毒治療都可以有效地減少HBV再激活，從而降低肝損傷的發(fā)生率；國(guó)內(nèi)關(guān)于這方面的幾項(xiàng)研究也得到了相似的結(jié)論[9，10]；而關(guān)于HBsAg陰性的惡性腫瘤患者化療后HBV再激活的臨床資料目前還比較缺乏。國(guó)外已有零星報(bào)道[11，12]，但總體來(lái)說(shuō)對(duì)于HBsAg陰性的惡性腫瘤患者化療前是否應(yīng)行抗HBV治療尚存在許多爭(zhēng)議。本研究回顧性分析了570例HBsAg陰性惡性腫瘤患者化療后HBV再激活的影響因素，旨在為臨床工作提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2006-01至2014-12于我院腫瘤科及感染科就診的570例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)惡性腫瘤均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，包括肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、宮頸癌及鼻咽癌等；(2)HBsAg陰性患者，血清HBV DNA<500 U/ml；(3)臨床相關(guān)資料完整；(4)化療次數(shù)大于4次，末次化療日期距患者死亡時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往曾行抗病毒、化療或放射治療；(2)合并慢性肝病包括丙型肝炎、丁型肝炎、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝硬化、乙醇性肝病及人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immuno deficiency virus，HIV)感染。

1.2 治療方法 所有患者均行全身靜脈化療，采用的化療藥有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、多西他賽、氟尿嘧啶、希羅達(dá)、阿霉素及潑尼松等。所有患者治療前均行血常規(guī)及肝腎功能等檢測(cè)排除化療禁忌證，化療過(guò)程中定期檢測(cè)患者血常規(guī)、肝功能、乙肝血清標(biāo)志物及血清HBV DNA等相關(guān)檢查，末次化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)患者每月至醫(yī)院行上述指標(biāo)檢測(cè)，肝功能出現(xiàn)異常即行保肝治療。

1.3 觀察指標(biāo) 采用回顧性的方法，收集患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、化療方案等一般資料，以及化療前至化療后3個(gè)月內(nèi)血清乙肝標(biāo)志物、血清HBV DNA水平。HBV再激活定義為血清HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)或血清HBV DNA由不可測(cè)變?yōu)榭蓽y(cè)[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用絕對(duì)數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入570例患者，其中男263例，女307例；年齡38～62歲，中位年齡45.9歲；肺癌157例，結(jié)直腸癌46例，胃癌117例，宮頸癌130例，鼻咽癌83例，其他惡性腫瘤37例。根據(jù)化療后HBV是否再激活將患者分為再激活組25例及未激活組545例。

2.2 單因素分析結(jié)果 再激活組與未激活組在年齡、原發(fā)腫瘤部位、是否聯(lián)用化療藥物、化療療程、是否使用免疫調(diào)節(jié)藥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在性別、乙肝表面抗體狀態(tài)、e抗體狀態(tài)、核心抗體狀態(tài)及是否使用免疫抑制藥方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒是否再激活兩組患者一般資料 (n；%)

2.3 多因素分析結(jié)果 將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示男性、表面抗體陰性、核心抗體陽(yáng)性及使用免疫抑制藥是導(dǎo)致化療后HBV再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 乙肝表面抗原陰性惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活多因素Logistic回歸分析

3 討 論

HBV再激活可發(fā)生于化療中及化療后，臨床表現(xiàn)也輕重不一，主要取決于肝功能損傷的程度，肝功能輕度異?？蔁o(wú)明顯臨床癥狀，中到重度肝功能損傷患者，除影響其化療療程的連續(xù)性，導(dǎo)致抗腫瘤治療的延誤或中斷，急性肝衰竭甚至危及患者生命。

本研究表明，男性、乙肝表面抗體陰性、核心抗體陽(yáng)性及應(yīng)用免疫抑制藥是導(dǎo)致HBsAg陰性患者化療后HBV再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，得出了與國(guó)外學(xué)者相似的研究結(jié)論[11，12]。鑒于HBV再激活是引起化療后肝損傷的重要因素，因此筆者認(rèn)為，有上述危險(xiǎn)因素的患者在化療前、化療過(guò)程中及化療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能、乙肝標(biāo)志物及血清HBV DNA水平變化，一旦出現(xiàn)肝功能異?；蛟偌せ顟?yīng)積極采取抗病毒及保肝治療，防止因肝功能損傷影響化療療程及抗腫瘤療效；或在與患者進(jìn)行有效的溝通后，在化療開(kāi)始前即予患者行抗病毒治療以防止HBV再激活。

本研究共納入570例HBsAg陰性惡性腫瘤患者，化療前經(jīng)檢測(cè)血清HBV DNA水平均為陰性(HBV DNA<500 U/ml)，但在化療后仍有25例患者出現(xiàn)血清HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)或血清HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，可能與患者肝細(xì)胞內(nèi)HBV DNA陽(yáng)性或血清中存在低水平的HBV有關(guān)，但通過(guò)肝穿刺活檢檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)HBV DNA在臨床實(shí)際工作中難以廣泛開(kāi)展，因此筆者建議對(duì)于存在HBV再激活高危因素的患者化療前可行高靈敏度血清HBV DNA檢測(cè)，檢測(cè)下限一般為15～20 U/ml，檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性患者化療前即行抗病毒治療對(duì)預(yù)防HBV再激活將起到重要作用。

本研究也存在一些不足之處，主要是納入樣本量不大，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能偏低；另外因部分腫瘤患者生存時(shí)間較短和部分患者的失訪，本次研究?jī)H回顧性分析了患者化療前至末次化療后3個(gè)月的資料，3個(gè)月后可能仍有患者出現(xiàn)HBV再激活的情況。因此下一步將收集多中心、大樣本資料進(jìn)行這方面的研究，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，給臨床工作提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

[1] Chen W C, Cheng J S, Chiang P H,etal. A comparison of entecavir and lamivudine for the prophylaxis of hepatitis B virus reactivation in solid tumor patients undergoing systemic cytotoxic chemotherapy [J]. PLoS One, 2015, 10(6): e0131545.

[2] Ho E Y, Yau T, Rousseau F,etal. Preemptive adefovir versus lamivudine for prevention of hepatitis B reactivation in chronic hepatitis B patients undergoing chemotherapy [J]. Hepatol Int, 2015, 9(2): 224-230.

[3] Tang W, Chen L, Zheng R,etal. Prophylactic effect of lamivudine for lhemotherapy-induced hepatitis B reactivation in breast cancer: a Meta-analysis [J]. PLoS One, 2015, 10(6): e0128673.

[4] Liu J Y, Sheng Y J, Ding X C,etal. The efficacy of lamivudine prophylaxis against hepatitis B reactivation in breast cancer patients undergoing chemotherapy: a meta-analysis [J]. J Formos Med Assoc, 2015, 114(2):164-173.

[5] Yang Y, Du Y, Luo WX,etal. Hepatitis B virus reactivation and hepatitis in gastrointestinal cancer patients after chemotherapy [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75(4): 783-790.

[6] Totani H, Kusumoto S, Ishida T,etal. Reactivation of hepatitis B virus (HBV) infection in adult T-cell leukemia-lymphoma patients with resolved HBV infection following systemic chemotherapy[J]. Int J Hematol, 2015, 101(4): 398-404.

[7] Chen K L, Chen J, Rao H L,etal. Hepatitis B virus reactivation and hepatitis in diffuse large B - cell lymphoma patients with resolved hepatitis B receiving rituximab-containing chemotherapy: risk factor and survival [J]. Chin J Cancer, 2015, 34(1): 18.

[8] Law M F, Lai H K, Chan H N,etal. The impact of hepatitis B virus(HBV) infection on clinical outcomes of patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Eur J Cancer Care(Engl), 2015, 24(1): 117-124.[9] 吳盛喜，許鴻鷂，黃河澄，等．HBsAg陽(yáng)性惡性腫瘤患者化療后肝損傷及HBV再激活的臨床分析[J]．臨床肝膽病雜志，2016，32(1)：110-113.

[10] 楊小舟，崔鐵軍，解 瑩，等. 核苷類(lèi)藥物對(duì)惡性腫瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活的研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(2)：289-297.

[11] Chen K L, Chen J, Rao H L,etal. Hepatitis B virus reactivation and hepatitis in diffuse large B-cell lymphoma patients with resolved hepatitis B receiving rituximab-containing chemotherapy: risk factors and survival [J]. Chin J Cancer, 2015, 34(5): 225-234.

[12] Elbedewy T A, Elashtokhy H E, Rabee E S,etal. Prevalence and chemotherapy-induced reactivation of occult hepatitis B virus among hepatitis B surface antigen negative patients with diffuse large B-cell lymphoma: significance of hepatitis B core antibodies screening[J]. J Egypt Natl Canc Inst, 2015, 27(1): 11-18.

[13] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專(zhuān)家共識(shí)[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34(11)：988-993.

(2016-04-26收稿 2016-06-28修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Influencing factors of hepatitis B virus reactivation after chemotherapy in hepatitis B surface antigen negative patients with malignant carcinoma

YANG Yang1, WEI Yan2, JIANG Xuehua1, CHEN Jian2, CHEN Zhiyong1, and YANG Long1.

1.Department of Infectious Diseases, 2. Department of Oncology, Shanghai Municipal Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Shanghai 201103, China

Objective To investigate the occurrence of the related risk factor hepatitis B virus (HBV) reactivation after chemotherapy in hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative patients with malignant carcinoma. Methods A total of five hundred and seventy HBsAg-negative patients with malignant carcinoma who received chemotherapy were recruited during the period of 2006-01 to 2014-12 in Shanghai Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force. The patients were divided into reactivation group (n=25) and inactivation (n=545) group according to whether the virus was reactivated after chemotherapy. The general information, chemotherapy regimen and index of laboratory examination in both groups were analyzed retrospectively,2 test and logistic regression analysis were performed on potential influencing factors for HBV reactivation. Results The univariate analysis indicated that gender, hepatitis B surface antibody status, e antibody status, core antibody status and whether or no application of immune suppression were statistically significantly different between the two groups. The multivariate non-conditioned logistic regression analysis of these five factors indicated that male (OR=7.700,P<0.001), hepatitis B surface antibody negative (OR=0.056,P<0.001), E antibody positive (OR=4.670,P<0.01) and application of immune suppression (OR=7.978,P<0.01) were independent risk factors for HBV reactivation after chemotherapy. Conclusions For male, surface antibody negative, core antibody positive and application of immune suppression of HBsAg negative patients with malignant carcinoma, chemotherapy should closely monitor HBV whether reactivation or take early antiviral treatment to prevent HBV reactivation.

hepatitis B surface antigen; malignant carcinoma; chemotherapy; hepatitis B virus; reactivation

楊 陽(yáng)，碩士研究生，主治醫(yī)師。

201103，武警上?？傟?duì)醫(yī)院：1.感染科，2.腫瘤內(nèi)科

楊 龍，E-mail：yyandcg@sina.com

R735