感染性休克及其臨床治療進(jìn)展

張曙光，秦翠紅，萬(wàn)有棟，孫同文*

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，河南 鄭州 450052）

感染性休克及其臨床治療進(jìn)展

張曙光，秦翠紅，萬(wàn)有棟，孫同文*

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，河南 鄭州 450052）

張曙光，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，副主任醫(yī)師。

2007年畢業(yè)于鄭州大學(xué)畢業(yè)后一直從事重癥醫(yī)學(xué)的臨床與科研工作，熟悉常見(jiàn)重癥醫(yī)學(xué)常見(jiàn)疾病的診斷和治療，主要方向重癥感染及臟器功能衰竭的臨床救治工作。

感染性休克；治療；進(jìn)展

感染性休克［1］是指侵入血液循環(huán)的病原微生物及其毒素等，激活宿主的細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，并進(jìn)一步作用于機(jī)體各個(gè)器官、系統(tǒng)，造成組織、細(xì)胞破壞，代謝紊亂，甚至多個(gè)臟器功能衰竭，導(dǎo)致以休克為突出表現(xiàn)的臨床綜合征。

感染性休克是多種因素互相作用、互為因果的綜合結(jié)果，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，上世紀(jì)60年代提出了微循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)，為休克的發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。感染常見(jiàn)的致病菌多為革蘭陰性桿菌，如腸桿菌科細(xì)菌（大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌等）、非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌與鮑曼不動(dòng)桿菌、腦膜炎球菌；革蘭陽(yáng)性球菌（如葡萄球菌、肺炎鏈球菌）以及真菌也會(huì)引起感染性休克。近年來(lái)常見(jiàn)的致病菌特別是在重癥醫(yī)學(xué)科，肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌以及金黃色葡萄球菌的發(fā)生越來(lái)越多，而且耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，出現(xiàn)上述情況的原因除了抗菌藥物的廣譜應(yīng)用，更重要的是隨著重癥醫(yī)學(xué)學(xué)科的發(fā)展，越來(lái)越多的危重病人得以存活下來(lái)，這部分病人正是耐藥感染發(fā)生的高危人群，也形成了重要的宿主因素。除此之外的宿主因素還包括老齡化導(dǎo)致的原有慢性基礎(chǔ)疾病越來(lái)越多，如糖尿病、惡性腫瘤等，以及器官移植患者及長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑、抗代謝藥物和放射性治療，或因長(zhǎng)期入住ICU留置尿管及中心靜脈導(dǎo)管的患者，多容易誘發(fā)感染性休克。臨床上以住院病人高發(fā)，也可以見(jiàn)到無(wú)任何基礎(chǔ)疾病而以急性起病入院的感染性休克患者，這類病人常突然起病，迅速進(jìn)展惡化，病情極其危重。

1 發(fā)病機(jī)理

1.1 微循環(huán)障礙的發(fā)生與發(fā)展

從微循環(huán)障礙的觀點(diǎn)來(lái)看，在休克發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，微血管經(jīng)歷痙攣、擴(kuò)張和麻痹3個(gè)階段，隨著休克的發(fā)展，快速糖代謝異常和無(wú)氧糖酵解，導(dǎo)致乳酸生成增多，以及組胺和緩激肽等血管活性物質(zhì)釋放，隨著缺氧和酸中毒的加重，氧自由基生成增多，又因晚期導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷等原因致凝血系統(tǒng)激活而引起DIC，甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭，使休克難以逆轉(zhuǎn)。

1.2 休克的細(xì)胞機(jī)制

微循環(huán)障礙在休克的發(fā)生中固然重要，但現(xiàn)在認(rèn)為細(xì)胞損傷可能發(fā)生在血流動(dòng)力學(xué)改變之前，細(xì)胞代謝障礙可能為原發(fā)性，由病原微生物及其產(chǎn)物直接引起。目前已知，革蘭陰性桿菌的內(nèi)毒素、外毒素及蛋白酶，革蘭陽(yáng)性球菌的外毒素、腸毒素，以及病毒及其產(chǎn)物等均可導(dǎo)致全身炎癥連鎖反應(yīng)。其中革蘭陰性桿菌內(nèi)毒素的類脂質(zhì)是激發(fā)上述反應(yīng)的主要物質(zhì)，可直接作用于多種效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)一旦啟動(dòng)，抗炎反應(yīng)亦被激活以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。炎癥介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機(jī)體抗感染上起著關(guān)鍵作用，二者應(yīng)保持平衡，如炎癥介質(zhì)過(guò)度表達(dá)，則引起原發(fā)性細(xì)胞損傷，以及休克、多器官功能衰竭的發(fā)生；抗炎介質(zhì)過(guò)度表達(dá)，則導(dǎo)致細(xì)胞炎癥反應(yīng)下降，會(huì)增加繼發(fā)性感染機(jī)會(huì)發(fā)生，最終仍導(dǎo)致細(xì)胞破壞和感染性休克。

2 方 法

2.1 抗感染治療

發(fā)病早期，病原菌未明前，可根據(jù)原發(fā)病灶及臨床表現(xiàn)，推測(cè)最有可能的致病菌，即有臨床依據(jù)的經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素應(yīng)用，原則為選擇強(qiáng)力、抗菌廣譜的殺菌劑進(jìn)行治療，應(yīng)在入院6 h內(nèi)、ICU患者應(yīng)在1 h內(nèi)積極送檢病原微生物培養(yǎng)及涂片檢查，待病原菌微生物明確后再調(diào)整用藥方案。多個(gè)臨床研究及感染性休克治療指南均指出［2］，抗菌藥物的早期合理使用能顯著提高感染性休克患者的存活率。

2.2 抗休克治療

積極控制感染主要針對(duì)原發(fā)基礎(chǔ)疾病，除此之外，也是最迫切的治療措施是積極糾正休克。一般建議盡早建立深靜脈通路和動(dòng)脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)改變，并根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)變化給予補(bǔ)充血容量或早期血管活性藥物應(yīng)用，糾正酸中毒，維護(hù)重要臟器的功能，主要是注意腎臟的灌注，降低急性腎損害的發(fā)生率?？剐菘酥委熞彩歉腥拘孕菘说闹刂兄?，總體依然根據(jù)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)來(lái)把握補(bǔ)液及血管活性藥物的合理應(yīng)用［2］。

第一，補(bǔ)充血容量。對(duì)液體的補(bǔ)充，目前研究認(rèn)為，晶體及膠體液的輸注對(duì)血壓的維持沒(méi)有明顯區(qū)別，更支持晶體液的補(bǔ)充，對(duì)于嚴(yán)重的低蛋白血癥患者，可謹(jǐn)慎考慮輸注白蛋白等膠體液。

第二，糾正代謝性酸中毒。糾正代謝性酸中毒可增強(qiáng)心肌收縮力，恢復(fù)血管對(duì)血管活性藥物的反應(yīng)性，并防止DIC的發(fā)生。一般認(rèn)為PH＜7.0時(shí)可以輸注5%碳酸氫鈉注射液150 mL左右，并在之后1 h或4 h內(nèi)根據(jù)病情復(fù)查動(dòng)脈血?dú)夥治觯枰赋龅氖?，糾正酸中毒只是暫時(shí)改善血液的酸堿程度以期增加血管的反應(yīng)性，并不能從根本上改變有效容量不足導(dǎo)致的酸性代謝產(chǎn)物積聚而發(fā)生的酸中毒。

第三，血管活性藥物的應(yīng)用。首選為縮血管藥物，通過(guò)較強(qiáng)的α受體興奮作用提升平均動(dòng)脈壓而改善灌注。目前常用的是去甲腎上腺素為一線選擇，近年來(lái)，也有關(guān)于特利加壓素對(duì)感染性休克的療效臨床觀察，期望對(duì)感染性休克的臨床抗休克治療提供更多選擇。而β受體興奮劑臨床應(yīng)用也較多，代表性的是異丙腎上腺素，可加強(qiáng)心肌收縮力、加速傳導(dǎo)以及中等程度的擴(kuò)血管作用，但在增加心肌收縮力的同時(shí)，會(huì)增加心肌耗氧量，容易引起心律失常。多巴胺臨床使用曾經(jīng)非常廣泛，具有興奮α、β及多巴胺受體的作用，根據(jù)劑量大小，分別起到擴(kuò)張內(nèi)臟血管增加尿量、增強(qiáng)心肌收縮力及大劑量時(shí)主要起α受體興奮作用并收縮腎臟血管。多巴酚丁胺為β受體興奮劑，具有增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量的作用，對(duì)內(nèi)臟灌注有一定改善作用，常用于心功能低的患者，但一般不單獨(dú)使用。擴(kuò)血管藥物的代表藥物為酚妥拉明，作用快而短，易于控制，近年來(lái)也開(kāi)始用于更多的臨床試驗(yàn)觀察。除此之外，β受體阻滯劑也在臨床應(yīng)用，效果尚不能肯定。

總體而言，休克早期擴(kuò)容仍是抗休克治療的基本手段，對(duì)于擴(kuò)容液體的種類，目前研究結(jié)果并無(wú)明確的晶體液或者膠體液的傾向性，對(duì)于容量反應(yīng)性差的患者盡早使用血管活性藥物或者糾正酸中毒。

2.3 維護(hù)重要臟器功能

休克后期患者常并發(fā)多個(gè)臟器功能不全，心肺及腎臟均容易累及，一旦原發(fā)疾病休克沒(méi)有得到及時(shí)控制，合并DIC之后，休克就更難以糾正。部分病人特別是老年人與幼兒容易并發(fā)心功能不全，此時(shí)應(yīng)在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)的指導(dǎo)下進(jìn)行補(bǔ)液治療，并給予適當(dāng)限制補(bǔ)液速度與輸液量等。休克發(fā)生后會(huì)機(jī)體首先出現(xiàn)皮膚、腸道血管的代償性收縮以保障重要臟器的氧供，而最先受到累及的實(shí)質(zhì)臟器是腎臟，休克發(fā)生后患者出現(xiàn)少尿、無(wú)尿、氮質(zhì)血癥等，此時(shí)應(yīng)鑒別為腎前性或者腎性，若無(wú)明顯水負(fù)荷增多，可在補(bǔ)充血容量及血壓恢復(fù)后觀察尿量多少，若少尿或無(wú)尿持續(xù)，特別是出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定或水負(fù)荷明顯增多的表現(xiàn)，可實(shí)施連續(xù)性腎臟替代治療。

隨著疾病病理生理學(xué)過(guò)程的進(jìn)展，部分病人會(huì)出現(xiàn)血液系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重者出現(xiàn)DIC，一旦DIC發(fā)生，同樣會(huì)加重各個(gè)臟器的功能損害，特別是出血傾向明顯，考慮到DIC是一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，臨床上不再?gòu)?qiáng)調(diào)其分期，而是除對(duì)原發(fā)疾病治療外，積極給予對(duì)癥支持處理，一般主張積極補(bǔ)充凝血因子，輸注新鮮冰凍血漿，并小劑量普通肝素持續(xù)靜脈泵入1 mg/kg/24 h，DIC控制3天后可停藥。

嚴(yán)重感染除導(dǎo)致休克還會(huì)導(dǎo)致ARDS發(fā)生，感染性休克發(fā)生后ARDS發(fā)生率會(huì)更高，指脈氧的監(jiān)測(cè)是快速識(shí)別ARDS的手段，早期應(yīng)給予面罩吸氧，若病情加重或伴有明顯的呼吸困難、深大呼吸等，應(yīng)盡早給予機(jī)械通氣，目前整體治療方案仍提倡小潮氣量、高PEEP的機(jī)械通氣治療方案，對(duì)于嚴(yán)重的低氧血癥患者，可嘗試俯臥位通氣改善患者氧合。若低氧血癥仍不能糾正，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可有效改善患者的嚴(yán)重低氧血癥，ECMO近年來(lái)發(fā)展迅速，各地區(qū)及多數(shù)三甲綜合性醫(yī)院都開(kāi)展了這項(xiàng)技術(shù)。但是盡管如此，ARDS還是有很高的病死率［3］。

2.4 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

目前大規(guī)模的臨床研究及META分析顯示，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用并不能降低感染性休克患者的病死率，因此臨床應(yīng)用也飽受爭(zhēng)議。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為在嚴(yán)重的感染性休克患者可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，如果是社區(qū)獲得性肺炎導(dǎo)致的感染性休克可能療效會(huì)更好，一般應(yīng)用氫化可的松200 mg/d持續(xù)靜脈泵入維持應(yīng)用，療程應(yīng)嚴(yán)格控制在休克未糾正期，休克一旦糾正應(yīng)立即停藥。

2.5 其他

感染性休克的治療是一項(xiàng)復(fù)雜的臨床工程，而且感染性休克的發(fā)生機(jī)制及病理生理學(xué)過(guò)程也十分復(fù)雜，各個(gè)疾病過(guò)程及臟器功能損害之間會(huì)彼此影響，治療措施以及后期對(duì)于各種并發(fā)癥的預(yù)防同樣非常重要。因此，各項(xiàng)大規(guī)模的臨床觀察及研究都在積極探索感染性休克的疾病過(guò)程及各種治療手段。

胰島素強(qiáng)化血糖控制被認(rèn)為可以有效降低病死率，但對(duì)血糖控制水平的要求目前建議維持在8 mmol/L～10 mmol/L，過(guò)低的血糖水平容易發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)并因此增加患者的病死率。

活化蛋白C人體的一種內(nèi)源性活化蛋白，一種內(nèi)源性抗凝物質(zhì)，而在感染性休克患者水平降低，也有研究顯示基因重組活化蛋白C的補(bǔ)充可以降低感染性休克的病死率，但近年來(lái)的多項(xiàng)臨床研究表明，療效并不肯定，無(wú)藥品上市。

多種微量元素的補(bǔ)充治療也認(rèn)為可以降低感染性休克的病死率，但目前尚缺乏有力的臨床依據(jù)。對(duì)于有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者建議給予H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防；預(yù)防深靜脈血栓形成推薦使用低分子肝素；感染性休克同所有其他危重患者一樣，建議給予早期胃腸道營(yíng)養(yǎng)。

3 困境與展望

3.1 感染性休克的目標(biāo)血壓應(yīng)該多高

從2004年SSC公布第一版《嚴(yán)重膿毒癥/感染性休克治療指南》到2008年及2012年的兩次更新［2］，一旦膿毒癥或感染性休克確診，盡早液體復(fù)蘇使平均動(dòng)脈壓至少達(dá)到60～65 mmHg（1C級(jí)推薦），因研究來(lái)源都為小樣本，證據(jù)級(jí)別一直較低。2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了SEPSISPAM研究結(jié)果，平均動(dòng)脈壓維持在80～85 mmHg的更高水平相比65～70 mmHg并不能讓感染性休克病人獲得更好的預(yù)后。亞組分析，對(duì)于既往高血壓病史的患者平均動(dòng)脈壓目標(biāo)更高可能會(huì)更合適。同樣，Thooft等［4］以及Dubin A等的研究都發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用血管活性藥物去甲腎上腺素提升平均動(dòng)脈壓時(shí)，患者的微循環(huán)監(jiān)測(cè)顯示個(gè)體間反應(yīng)差別非常明顯，并非每個(gè)患者都會(huì)獲益。因此，目前對(duì)多數(shù)無(wú)高血壓病史的感染性休克患者，平均動(dòng)脈壓維持在≥65 mmHg是合適的，對(duì)于慢性高血壓患者，從微循環(huán)的角度考慮應(yīng)該采取目標(biāo)個(gè)體化方案，也許平均動(dòng)脈壓維持在80～85 mmHg更為合適。

3.2 糖皮質(zhì)激素在感染性休克中的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素能降低外周血管阻力，改善微循環(huán)；增強(qiáng)心肌收縮力；維護(hù)血管壁、細(xì)胞膜和溶酶體膜的完整性與穩(wěn)定性，減輕或抑制毛細(xì)血管滲漏；穩(wěn)定補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放等多種臨床作用?？紤]到感染的早期階段為炎癥反應(yīng)期，因此抑制炎癥反應(yīng)是否可以促使病情得到控制就成為早期使用糖皮質(zhì)激素的理論基礎(chǔ)。自1976年起開(kāi)始有應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素短期治療感染性休克的臨床研究［5］，但隨后幾個(gè)更大規(guī)模的大樣本臨床研究及薈萃分析都推翻了糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用價(jià)值。

感染性休克一直是困擾臨床醫(yī)師的一大難題，且發(fā)病率及病死率都無(wú)明顯下降趨勢(shì)，1998年又開(kāi)始嘗試小劑量糖皮質(zhì)激素治療感染性休克，但目前最新的臨床研究［6］顯示，無(wú)論大劑量或者小劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用都無(wú)益于感染性休克患者的治療。Park HY等的回顧性研究提出在休克發(fā)生后6 h內(nèi)早期使用小劑量糖皮質(zhì)激素有益，可明顯降低患者的病死率。2014年Funk D等［7］做的大樣本的回顧性研究分析得出類似的結(jié)果，但局限在APACHⅡ評(píng)分＞30分的亞組分析中，提示小劑量糖皮質(zhì)激素使用可減少患者的病死率，即便如此，也為感染性休克的治療提供了更多的臨床支持。所以，目前就糖皮質(zhì)激素的在感染性休克的治療中建議，應(yīng)早期小劑量短療程應(yīng)用，休克糾正后停用，推薦應(yīng)用于極危重的感染性休克患者。綜上所述，糖皮質(zhì)激素在感染性休克的治療中的使用以及時(shí)機(jī)仍有待更多的臨床研究支持。

3.3 感染性休克輸血的血紅蛋白閾值

2012年的拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)推薦感染性休克患者在最初6 h內(nèi)輸注紅細(xì)胞使得血細(xì)胞比容＞30%，并在之后通過(guò)輸血維持患者血紅蛋白濃度在70～90 g/L，但一直未得到廣泛認(rèn)可。多中心的RCT研究［8］顯示，血紅蛋白70 g/L為最低限制的限制性輸血策略的臨床療效并不低于更高的血紅蛋白組，反而減少了輸血量，降低了輸血風(fēng)險(xiǎn)。之后薈萃分析也支持限制性輸血能降低已有心血管疾病患者的血液使用量，并且臨床是安全的。因此，血紅蛋白以＞70 g/L為一般感染性休克患者輸注紅細(xì)胞的閾值是安全的，但臨床還需要更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.4 早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的爭(zhēng)論與思考

近幾年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》連續(xù)發(fā)表了隨機(jī)對(duì)照多中心的臨床研究［9］，以比較目標(biāo)導(dǎo)向治療（Early Goal Direct Thearpy，EGDT）和常規(guī)治療對(duì)感染性休克患者的影響。結(jié)果出乎預(yù)料，發(fā)現(xiàn)EGDT組治療強(qiáng)度增加，但不改善休克患者的60天預(yù)后。這樣的結(jié)果無(wú)疑讓人感到意外，同時(shí)也提出了新的挑戰(zhàn)，面對(duì)感染性休克，我們需要怎么做？但同時(shí)我們看到的是在這些研究中無(wú)論哪一組，患者的病死率都較之前有明顯的下降，提示與前期相比預(yù)后得以改善。分析認(rèn)為，雖然強(qiáng)化的EGDT治療組并未顯示出明顯的與對(duì)照組相比的優(yōu)勢(shì)，但整個(gè)治療膿毒癥的理念以及規(guī)范性可能是降低病死率的重要因素。

3.5 感染性休克的液體治療與血管活性藥物

休克的本質(zhì)是因血壓過(guò)低導(dǎo)致組織灌注不足，實(shí)質(zhì)是導(dǎo)致機(jī)體組織與細(xì)胞的缺氧。在感染性休克時(shí)，既有因血管容量缺乏而導(dǎo)致的灌注不足，同時(shí)也存在因血管張力不足血壓下降導(dǎo)致組織灌注不足的因素存在。因此我們臨床上就面臨補(bǔ)充液體擴(kuò)充容量和血管活性藥物應(yīng)用提高血管張力兩個(gè)方面的選擇。2014年兩項(xiàng)回顧性臨床研究分別報(bào)道了關(guān)于感染性休克患者的補(bǔ)液治療與血管活性藥物的選擇傾向性，其中Bai X等認(rèn)為感染性休克的患者越早給予去甲腎上腺素存活率越高。而另外一項(xiàng)研究則提出，相比早期使用血管活性藥物，1 h內(nèi)應(yīng)用去甲腎上腺素等血管活性藥物可能是有害的，強(qiáng)調(diào)了早期補(bǔ)液擴(kuò)容治療患者的病死率更低。結(jié)合目前對(duì)感染性休克的治療認(rèn)知，早期的休克液體復(fù)蘇符合休克復(fù)蘇的常規(guī)流程，評(píng)價(jià)患者液體狀態(tài)之后根據(jù)液體反應(yīng)性積極早期使用血管活性藥物在兩項(xiàng)研究中并沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。

感染性休克的治療一直是臨床研究的熱門內(nèi)容，圍繞著EGDT、快速補(bǔ)液、擴(kuò)容試驗(yàn)、糖皮質(zhì)激素以及血管活性藥物的應(yīng)用，一些大規(guī)模多中心的臨床研究包括回顧性研究陸續(xù)開(kāi)展，然而相關(guān)的爭(zhēng)議卻一直沒(méi)有停止，但這些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對(duì)臨床的指導(dǎo)作用顯而易見(jiàn)，感染性休克病死率的降低是我們最終期待的臨床結(jié)果。與此同時(shí)，一些新的血管活性藥物的臨床應(yīng)用研究也在展開(kāi)，我們希望通過(guò)更完善的治療理念讓感染性休克的治療根據(jù)規(guī)范化，并逐步優(yōu)化臨床治療選擇。

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本文編輯：劉欣悅

R459.7

A

ISSN.2095-6681.2016.19.008.03

孫同文，Email：suntongwen@163.com

1. 河南省教育廳科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（16IRTSTHN021）；2.河南省衛(wèi)生科技創(chuàng)新人才（豫衛(wèi)科2010-52）；3.國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81370364）；4.河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)省部共建項(xiàng)目（201301005）；5.十二五國(guó)家國(guó)家科技支撐項(xiàng)目（2014BAI08B01）