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    免疫功能對(duì)促進(jìn)缺血性腦卒中康復(fù)的影響

    2016-11-09 02:27:14吳乘帆蔣敬庭
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)腦缺血缺血性

    吳乘帆,蔣敬庭

    免疫功能對(duì)促進(jìn)缺血性腦卒中康復(fù)的影響

    吳乘帆,蔣敬庭

    腦卒中是一種腦血液循環(huán)障礙性疾病,其恢復(fù)是一長(zhǎng)期且復(fù)雜的過(guò)程,目前治療手段有限。但長(zhǎng)期以來(lái),臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)治療可提高人體免疫水平,促進(jìn)腦卒中后的康復(fù),有利于卒中后遺癥的恢復(fù)。在免疫學(xué)層面上,B 細(xì)胞免疫活性及表達(dá)水平的提高,有利于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng),預(yù)防缺血性腦損傷。同時(shí),B 細(xì)胞表達(dá)的 Toll 樣受體(toll-like receptors,TLRs)與許多神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)及缺血性腦卒中密切相關(guān),可調(diào)節(jié)由腦局部缺血引起的神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度。軸突生長(zhǎng)抑制因子在腦卒中康復(fù)中的作用也越來(lái)越受到重視。

    1 缺血性腦卒中的發(fā)生

    缺血性腦卒中是由腦供血?jiǎng)用}(頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈)狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱(chēng)。有四種類(lèi)型的腦缺血:短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、可逆性神經(jīng)功能障礙(RIND)、進(jìn)展性卒中(SIE)、完全性卒中(CS)。缺血性腦卒中高居人類(lèi)死因的第二位[1]。腦卒中患者不斷增加,且約有三分之二的腦卒中患者會(huì)伴有卒中后殘疾,導(dǎo)致語(yǔ)言和認(rèn)知上出現(xiàn)障礙,缺乏日?;顒?dòng)(ADL)的能力[2-5]。短暫或持久的局灶性腦缺血可引起系列病理生理變化導(dǎo)致腦損害,且隨時(shí)間和缺血程度增加而加重。癥狀可持續(xù) 24 h或更長(zhǎng),致使大腦功能失調(diào)[6],甚至導(dǎo)致死亡。如何有效治療腦卒中成為人們關(guān)注的熱點(diǎn),通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn),逐漸發(fā)現(xiàn)了康復(fù)治療以及免疫學(xué)在腦卒中康復(fù)中的作用。

    2 物理治療對(duì)缺血性腦卒中后免疫的影響

    大腦中動(dòng)脈阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)的小鼠其外周血促炎細(xì)胞因子降低,抗炎細(xì)胞因子升高,表明腦梗死后處于免疫抑制狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)表明,患者腦卒中后處于免疫抑制狀態(tài),抗菌功能降低,感染的可能性增加[7]。正常條件下,促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài),平衡狀態(tài)破壞所引起的免疫異常在腦卒中相關(guān)性感染的發(fā)展進(jìn)程中具有極為重要的作用。

    Nave 等[8]對(duì) 215 例亞急性腦卒中患者(出血性和缺血性)實(shí)施 4 周體能訓(xùn)練(有氧代謝訓(xùn)練,一周 5次,50 min/次)或者 4 周放松療程(一周 5 次,50 min/次)。從缺血性腦卒中患者中選出 100 位形成一個(gè)簡(jiǎn)易樣本,接受磁共振成像(MRI)掃描并在體能訓(xùn)練前后分別進(jìn)行抽血。磁共振掃描確認(rèn)腦灌注的參數(shù),血管大小,微血管密度(Q 值),以此來(lái)評(píng)估大腦新血管形成的程度。通過(guò)驗(yàn)血確定幾項(xiàng)免疫參數(shù)、炎癥指標(biāo)、內(nèi)皮功能和脂肪代謝。研究發(fā)現(xiàn),亞急性腦卒中患者步行速度有明顯提高,Barthel 指數(shù)(Barthel Index,BI)也有上升。表明物理治療有利于腦卒中的康復(fù)。

    物理治療包括運(yùn)動(dòng)療法和物理因子療法,其中運(yùn)動(dòng)療法在腦卒中預(yù)防和治療中的作用明顯[9-10]。手術(shù)后患者長(zhǎng)期臥床,缺乏鍛煉,導(dǎo)致身體機(jī)能下降,機(jī)體免疫水平降低,從而會(huì)引起一系列疾病的發(fā)生和發(fā)展。物理治療對(duì)腦卒中后遺癥運(yùn)動(dòng)缺陷有很大影響[11],不僅能增強(qiáng)患者體質(zhì),提高步行能力,而且能促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成,進(jìn)而提高神經(jīng)在行動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知系統(tǒng)中的可塑性[12],有利于一系列腦卒中后遺癥的恢復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí),運(yùn)動(dòng)鍛煉能增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、多巴胺的生成以及新神經(jīng)的形成,增強(qiáng)神經(jīng)可塑性并促進(jìn)功能恢復(fù)[13]。重復(fù)一些日常活動(dòng)可以使腦卒中患者 ADL 能力適度提高[14]。

    有學(xué)者對(duì)物理治療聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)缺血性腦卒中患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平的影響進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)將 50 例急性缺血性卒中患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組(單用組,25 例)和早期物理治療聯(lián)合阿托伐他汀組(聯(lián)用組,25 例)。單用組加用阿托伐他汀鈣(20 mg/片,每晚 1 片),聯(lián)用組在單用組基礎(chǔ)上給予早期物理治療。在治療前、治療 2 周和6 周后分別檢測(cè)血清 BDNF 水平,采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)定神經(jīng)功能缺損程度,Barthel 指數(shù)評(píng)定日常生活活動(dòng)能力,改良 Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)定殘疾程度。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),早期物理治療與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用能更有效地促進(jìn)急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù),其機(jī)制與提高血清 BDNF 水平有關(guān)[15]。

    作為細(xì)胞因子的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)主要通過(guò)兩種途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。其一是通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)作用于脾臟,脾臟的免疫功能受神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)密控制,與支配神經(jīng)纖維的數(shù)量有關(guān),主要是交感神經(jīng),而 NGF 和NT-3 的作用對(duì)象正是交感神經(jīng)。免疫應(yīng)答時(shí),NGF 和 NT-3 通過(guò)神經(jīng)誘生作用起到調(diào)節(jié)免疫的作用。其二,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素還可通過(guò)直接作用于免疫系統(tǒng)本身來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能。脾內(nèi)免疫細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)有活性的 NTS 特異性受體,與 NTS 結(jié)合后可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖分化,刺激上調(diào)淋巴細(xì)胞表面的 IL-2 受體的表達(dá),NTS 還可促進(jìn)肥大細(xì)胞集結(jié)和脫顆粒,增強(qiáng)中性粒細(xì)胞存活、趨化、吞噬作用。

    3 免疫細(xì)胞及分子在腦卒中康復(fù)中的作用

    3.1 B 細(xì)胞在腦卒中康復(fù)中的作用

    B 細(xì)胞是指經(jīng)外周血進(jìn)入脾、淋巴結(jié),合成抗體,發(fā)揮體液免疫功能。與 T 細(xì)胞在組織內(nèi)分布不同,且在形態(tài)上不易區(qū)別。早期研究認(rèn)為在腦卒中康復(fù)過(guò)程中具有重要作用的是 T 細(xì)胞而非 B 細(xì)胞,因此有關(guān) B 細(xì)胞在腦卒中方面作用的研究較少。但事實(shí)上 B 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移抑制 T 細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲出至缺血半球,減少梗死體積[16-18]。Stowe 等[19]通過(guò)研究 B 細(xì)胞在腦卒中康復(fù)中的作用發(fā)現(xiàn),重復(fù)缺氧預(yù)處理(repetitive hypoxic preconditioning,RHP)可在腦卒中發(fā)病前誘導(dǎo)產(chǎn)生一種自然保護(hù)表型,保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng),短暫低氧處理后數(shù)小時(shí)內(nèi),小鼠外周 B 細(xì)胞數(shù)量顯著升高[20]。

    研究結(jié)果表明,RHP 可上調(diào)腦卒中后大腦皮層血管中CXCL13 的表達(dá)。CXCL13 是一種 B 細(xì)胞特異性趨化因子,可通過(guò)高內(nèi)皮靜脈捕獲 B 細(xì)胞和濾泡輔助性 T 細(xì)胞,動(dòng)員兩者進(jìn)入淋巴結(jié)的生發(fā)中心,誘導(dǎo) B 細(xì)胞的活化,產(chǎn)生抗體。RHP 可提高缺血性半球中 B 細(xì)胞的表達(dá),與對(duì)側(cè)半球中 B 細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)。進(jìn)一步提取卒中前小鼠脾 B 細(xì)胞,并微陣列分析與 B-T 細(xì)胞相互作用的有關(guān)基因,結(jié)果表明,與抗原呈遞、B 細(xì)胞分化等相關(guān)的基因表達(dá)均被明顯抑制。在接受 RHP 治療的小鼠中發(fā)現(xiàn)成熟和活化的B 細(xì)胞,卒中時(shí)保護(hù)神經(jīng)和血管的子群表達(dá)提高[21]。B 細(xì)胞對(duì)腦卒中的作用機(jī)制,還有待進(jìn)一步研究(表 1)。

    同時(shí),B 細(xì)胞可表達(dá) TLRs[22],已發(fā)現(xiàn)其參與炎癥反應(yīng)和局部缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)損壞,與 AD、MS 和缺血性腦卒中等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。腦卒中發(fā)生后,受損腦組織的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元都可導(dǎo)致炎性細(xì)胞的激活。Toll 樣受體分泌增加,進(jìn)一步激活下游的 NF-κB和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等相關(guān)炎性通路,促進(jìn) IL-4、IL-6、IFN-y、IL-1B 等在腦缺血病灶的浸潤(rùn);同時(shí)中性粒細(xì)胞、單核-巨嗜細(xì)胞等分泌增多,誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體 I(MHC I)類(lèi)分子和主要組織相容性復(fù)合體 II(MHC II)類(lèi)分子的高表達(dá),從而加重缺血區(qū)的損傷。

    使用 TLR4 突變小鼠對(duì)缺血性損傷導(dǎo)致的大腦中動(dòng)脈閉塞進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,TLR4 突變與小鼠神經(jīng)行為的改善、水腫的減少和促炎性細(xì)胞因子的分泌水平降低有關(guān)。TLR4 突變可導(dǎo)致 NF-κB 及AKT-GSK3-β 通路無(wú)法被激活,有利于缺血性腦卒中恢復(fù)[23]。Su 等[24]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 6(tumor necrosis factor-associated factor 6,TRAF6)基因多態(tài)性與缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制有關(guān)。TRAF6 基因編碼一種蛋白作為 TLR 通路的下游,TLRs 激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并介導(dǎo)腦缺血后炎癥損傷。Caso等[25]發(fā)現(xiàn) TLR4 突變小鼠大腦梗死面積較小,在神經(jīng)和行為測(cè)試中表現(xiàn)更好,且卒中誘導(dǎo)的 IRF-1、誘生型一氧化氮合酶和環(huán)氧酶(COX-2)表達(dá)水平均較低,IFN-β 和脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記物丙二醇的活性水平也很低,此外,其還在 TLR4突變小鼠中發(fā)現(xiàn)了可調(diào)節(jié)腦損傷的基質(zhì)金屬蛋白酶-9。Rajbhandari 等[26]發(fā)現(xiàn)無(wú)髓鞘的軸突碎片的 TLR4 依賴(lài)性小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)軸突生長(zhǎng),TLR4 在小膠質(zhì)細(xì)胞軸突碎片清除中起重要作用,促進(jìn)軸突再生。Lehnardt 等[27]發(fā)現(xiàn),相較于野生型小鼠,TLR2 突變小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的可能性較低。在野生型小鼠腦缺血過(guò)程中,TLR2mRNA 表達(dá)上調(diào)。在腦缺血 24 ~ 72 h,浸潤(rùn)性病變的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá) TLR2 蛋白。Larochelle 等[28]發(fā)現(xiàn),LPS 和 Pam3CSK4預(yù)處理小膠質(zhì)細(xì)胞組在腦缺血損傷中,TNF、TLR2mRNA表達(dá)上調(diào)。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的 TLR2 傳播卒中誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)損傷。除誘導(dǎo)內(nèi)在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生成細(xì)胞因子外,TLRs還可在卒中后促進(jìn)黏附分子的表達(dá),促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到缺血腦區(qū)[29]。這些研究均表明 TLRs 在調(diào)節(jié)由腦局部缺血引起的神經(jīng)損傷中具有重要作用(表 1)。

    3.2 DNA 免疫阻斷軸索生長(zhǎng)抑制因子在腦卒中康復(fù)中的作用

    阻斷軸突生長(zhǎng)抑制因子,如髓鞘相關(guān)糖蛋白、Nogo-A、Tenascin-R 和少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘相關(guān)糖蛋白,可在損傷后抑制軸突反應(yīng)性生長(zhǎng),從而使健側(cè)大腦的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出新的神經(jīng)纖維,有利于卒中的康復(fù)。采用大腦中動(dòng)脈阻斷法構(gòu)建卒中大鼠模型,分別在卒中前或卒中后注射 DNA 疫苗,誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生特異性抗體。結(jié)果發(fā)現(xiàn),卒中模型大鼠功能恢復(fù)明顯;形態(tài)學(xué)分析表明,健康側(cè)大腦半球神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出新生的神經(jīng)投射,跨越中線(xiàn)到達(dá)損傷側(cè)中腦的去神經(jīng)支配區(qū)。該結(jié)果進(jìn)一步肯定了 DNA 免疫促進(jìn)軸突再生治療方案的可能性[30](表 1)。

    表 1 免疫細(xì)胞及分子在腦卒中康復(fù)中的作用機(jī)制和意義

    4 展望

    康復(fù)治療和免疫學(xué)的結(jié)合在腦卒中的預(yù)防和治療中有良好的前景,兩者相輔相成,可促進(jìn)卒中康復(fù)。物理治療可改善卒中后的免疫抑制狀態(tài),改善卒中后遺癥,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。B 細(xì)胞保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng),減輕缺血性半球的炎癥,影響卒中的程度和腦梗死面積。Toll 樣受體減少梗死面積,調(diào)節(jié)由腦局部缺血引起的神經(jīng)損傷程度。此外,腦卒中時(shí) B 細(xì)胞及軸索生長(zhǎng)抑制因子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的作用機(jī)制,還有待進(jìn)一步研究??祻?fù)治療和免疫學(xué)結(jié)合的綜合治療手段將為腦卒中康復(fù)提供新策略。

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    10.3969/j.issn.1673-713X.2016.05.015

    國(guó)家自然科學(xué)基金(81171653);海外及港澳學(xué)者合作研究基金(31428005);江蘇省條件建設(shè)與民生科技專(zhuān)項(xiàng)資金(BL2014034);江蘇省自然科學(xué)基金(BK2011246)

    110000 沈陽(yáng),中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床二系(吳乘帆);213003 蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心(蔣敬庭)

    蔣敬庭,Email:jiangjingting@suda.edu.cn

    2015-12-31

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