七葉皂苷鈉致心血管系統(tǒng)損害分析

朱勇，馬敏康，王泳儼，胡云莉，梁錦鋒，周耘

（1.浙江省藥品化妝品審評中心，浙江杭州310012；2.中國人民解放軍后勤工程學院，重慶400014）

七葉皂苷鈉致心血管系統(tǒng)損害分析

朱勇1，馬敏康1，王泳儼2，胡云莉1，梁錦鋒1，周耘1

（1.浙江省藥品化妝品審評中心，浙江杭州310012；2.中國人民解放軍后勤工程學院，重慶400014）

目的加強注射用七葉皂苷鈉臨床使用過程中的藥品不良反應（ADR）監(jiān)測，保障臨床用藥安全。方法回顧性分析國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)浙江省平臺2008年至2015年上報的涉及注射用七葉皂苷鈉的ADR報告。結果共收集相關ADR報告1 172份，最常見的ADR為以靜脈炎為主要表現(xiàn)的心血管系統(tǒng)損害，但使用注射用七葉皂苷鈉后引起的心率及心律紊亂亦應引起重視。結論臨床使用注射用七葉皂苷鈉應加強監(jiān)測，尤其應對該藥的心血管毒性予以高度重視，確?；颊哂盟幇踩?。

七葉皂苷鈉；藥品不良反應；心血管損害

七葉皂苷鈉是從七葉樹干燥的種子中提取的三萜皂苷的鈉鹽，具有抗炎、抗?jié)B出、消腫及抗氧自由基的神經(jīng)保護等作用［1］。目前臨床常用劑型為注射劑，主要用于腦水腫、創(chuàng)傷或手術所致腫脹，也用于靜脈回流障礙性疾病，且仍在研究其新的應用領域［2-4］。查詢國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）數(shù)據(jù)庫，目前國內生產(chǎn)注射用七葉皂苷鈉的企業(yè)共15家，31個批準文號，主要產(chǎn)品規(guī)格為5，10，15 mg。隨著臨床使用的日益增多，藥品不良反應（ADR）也逐漸受到重視，最新研究顯示，該藥可誘發(fā)斑馬魚較嚴重的心血管毒性，表現(xiàn)為心包水腫、心率顯著變慢、血流變慢和血流缺失，提示該藥對心臟有一定毒性［5］。筆者對2006年至2013年國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)浙江省數(shù)據(jù)庫收集到的1 172例注射用七葉皂苷鈉ADR報告進行了統(tǒng)計和分析，旨在為臨床合理用藥過程中加強心血管毒性方面的監(jiān)測提供警示。

1　資料與方法

1.1資料來源

以“注射用七葉皂苷鈉”為，檢索國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)浙江省數(shù)據(jù)平臺2008年1月1日至2015年12月31日上報的ADR報告，共1 172份。

1.2方法

采用回顧性研究方法，分別從注射用七葉皂苷鈉致ADR患者的年齡、原患疾病、臨床表現(xiàn)進行了描述性統(tǒng)計分析。其中ADR名稱及其累及系統(tǒng)/器官根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）ADR術語集命名。

2　結果與分析

2.1結果

2.1.1患者年齡

1 171例注射用七葉皂苷鈉所致不良反應病例中，一般ADR 1 121例（95.65%），嚴重ADR 50例（4.27%），一般ADR例數(shù)遠多于嚴重ADR，并出現(xiàn)死亡1例（0.09%）；年齡小于1歲的患兒4例，年齡不小于65歲的患者181例；其中15～44歲人群發(fā)生ADR占多數(shù)（45.73%），其次為45～64歲人群（36.95%）；65歲及其以上年齡人群發(fā)生嚴重ADR占比最高（1.45%）。詳見表1。

表1　注射用七葉皂苷鈉所致ADR年齡分布情況［例（%），n=1 172］

2.1.2原患疾病

七葉皂苷鈉具有抗?jié)B出、消腫脹、增加靜脈張力、改善靜脈回流、改善循環(huán)、促進腦功能恢復等作用，臨床主要用于腦水腫、創(chuàng)傷或手術所致腫脹。由于注射用七葉皂苷鈉適用于創(chuàng)傷或手術腫脹的特殊性，其原患疾病種類以各類骨折及腦出血等為主，基本與注射用七葉皂苷鈉的適應證相符。原患疾病排名前10疾病例次詳見表2。

表2　原患疾病分布情況（前10名）

2.1.3ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

1172例ADR報告中，有ADR臨床表現(xiàn)的共1509例次，參照《WHO藥品不良反應術語集》中的累及系統(tǒng)/器官損害進行分類匯總，結果見表3。其中皮膚及其附件損害占比最高，主要不良反應表現(xiàn)為皮疹及瘙癢；其余依次為心外血管系統(tǒng)損害、用藥部位損害、全身性損害、胃腸道系統(tǒng)損害等。涉及心血管系統(tǒng)損害的主要為心外血管系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)主要為靜脈炎；涉及心率及心律異常的ADR報告共6例，臨床表現(xiàn)主要為心悸。

2.2分析

2.2.1年齡分布

注射用七葉皂苷鈉所致ADR多發(fā)于15～44歲年齡段患者，此年齡段的人群正處于青壯年期，罹患外傷疾病幾率較高；注射用七葉皂苷鈉臨床多用于骨折患者，與其適應證相符。嚴重ADR高發(fā)于高齡患者，且年齡越大，發(fā)生率越高，主要是由于患者隨年齡增大，機體抵抗力明顯減弱，生理功能退化，對該注射劑中的藥物成分耐受性降低，從而引發(fā)ADR。

2.2.2累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

由ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)來看，注射用七葉皂苷鈉所致ADR以皮膚及其附件損害為主，但ADR中最多見的卻為靜脈炎，屬心血管系統(tǒng)損害，與文獻［6-7］報道一致。藥物性靜脈炎通常是由于靜脈滴注的藥物濃度較高、刺激性較大或細胞毒性較強等因素造成血管內皮損傷［8］。而注射用七葉皂苷鈉引起靜脈炎可能還與溶液配制過程pH過低、藥物中微粒等因素有關［9］。

藥物因心血管毒性而導致最終撤市的比例約為10%［10］。而文獻［5］提示注射用七葉皂苷鈉可誘發(fā)斑馬魚較嚴重的心血管毒性，統(tǒng)計分析文獻中關于注射用七葉皂苷鈉與心血管毒性相關的不良反應數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，文獻［6］中臨床表現(xiàn)為心動過緩者共21例（2.97%）；文獻［7］中臨床表現(xiàn)為心悸19例，心律失常1例，心動過速1例，心跳呼吸驟停1例，共22例（1.55%），均與心率與心律紊亂相關；文獻［11］中臨床表現(xiàn)為心動過緩3例（9.68%）；文獻［12］中臨床表現(xiàn)為心悸2例（1.2%）；姚魯也等［13］曾于2001年報道過《β-七葉皂苷鈉致心動過緩6例》；由表3可見，臨床表現(xiàn)為心悸6例（0.40%）。可見，注射用七葉皂苷鈉存在心率與心律紊亂相關的ADR，同斑馬魚給藥后一樣表現(xiàn)出一定的心血管毒性，但ADR發(fā)生并不明顯，故未能引起人們足夠的重視。

2.2.3藥品說明書

目前，國內注射用七葉皂苷鈉說明書中ADR信息均為：可見注射部位局部疼痛、腫脹，經(jīng)熱敷可使癥狀消失；偶有過敏反應，可按藥物過敏處理原則治療。與文獻［6-7］報道中所列的ADR表現(xiàn)均有較大出入。國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾于2006年2月發(fā)布了《關于修訂注射用七葉皂苷鈉說明書的通知》（國食藥監(jiān)注［2006］70號），要求相關企業(yè)按照要求修訂說明書，此后一直未有相關企業(yè)結合ADR數(shù)據(jù)提出修改說明書安全性信息的申請，時至今日，現(xiàn)有說明書安全性信息已不能滿足實際需求。

表3　注射用七葉皂苷鈉所致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.2.4合理用藥

由表3可見，注射用七葉皂苷鈉的ADR主要為靜脈炎等靜脈損傷，皮疹等過敏反應，以及心悸等心血管系統(tǒng)損害。

出現(xiàn)靜脈炎等靜脈損傷的可能原因為：靜脈給藥對血管刺激大，藥物本身的刺激性和藥物中的微?？赡芤痨o脈炎［14］；注射用七葉皂苷鈉推薦靜脈使用最大日劑量為20 mg，顧家富等［15］發(fā)現(xiàn)，若日劑量超過30 mg，臨床療效并未提高，ADR卻明顯增加，每日用量大及溶液濃度高是臨床應用七葉皂苷鈉導致靜脈炎的重要原因之一；正常人體血液pH為7.35～7.45，在此范圍以外的溶液均會干擾血管內膜的正常代謝和機能，對血管內皮細胞造成損傷，導致靜脈炎的發(fā)生。故在臨床使用中應注意選擇合適的劑量和配液濃度［16］；只能靜脈用并宜選用較粗的靜脈，避免使用血循環(huán)較差部位；輸液過程中應密切觀察，若發(fā)生ADR應及時處理。

過敏性反應是注射用七葉皂苷鈉常見不良反應，可能與該藥含有七葉皂苷鈉A，B，C，D 4種成分有關。此外，在提取過程中很難除盡植物藥中的過敏原，藥中含有的少量糖元、苷元、脫?；慕到猱a(chǎn)物和其他雜質，一旦進入體內就會造成組織損傷或生理功能紊亂。說明書未要求用前作皮膚過敏試驗，只說明偶有過敏反應。故在用藥前應關注患者有無藥物過敏史，輸液過程中密切觀察過敏反應，一旦出現(xiàn)異常應立即停藥并配合抗過敏治療。

鑒于該藥可誘發(fā)斑馬魚較嚴重的心血管毒性，表現(xiàn)為心包水腫、心率變慢、血流變慢和血流缺失，提示該藥對心臟有一定毒性［5］。同時，臨床也表現(xiàn)出心悸等心血管系統(tǒng)ADR，故在使用前應詳細了解患者原患疾病情況，特別是原有心臟疾病患者應慎用或不用，在輸液過程中密切觀察患者的生命體征變化，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，以免影響患者預后。

注射用七葉皂苷鈉為中藥注射劑，質量差異導致該藥品ADR發(fā)生有差異性，加之生產(chǎn)企業(yè)不同，發(fā)生ADR風險亦具有差異性［17］，故建議臨床加強不良反應的檢測、管理與研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)，以提高用藥安全性。

3　結語

建議注射用七葉皂苷鈉生產(chǎn)企業(yè)能按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號），結合企業(yè)主動收集和國家藥品不良反應監(jiān)測中心定期反饋的數(shù)據(jù)，及時修改產(chǎn)品說明書，完善產(chǎn)品安全性信息，并將修改情況及時向臨床醫(yī)務人員進行宣傳及貫徹，以保證用藥安全。

醫(yī)生在開具處方時，應詳細了解患者原患疾病情況，特別是對于臨床原有心臟疾病患者應慎用或不用，加強用藥過程監(jiān)測和宣教。

建議臨床醫(yī)務人員在給患者用藥時能選用合適的溶劑、控制好輸注滴速和液體溫度，加強輸液巡查，對發(fā)現(xiàn)的ADR及時采取應對措施。

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Analysis of Cardiovascular System Damage by Sodium Aescinate

Zhu Yong1，Ma Minkang1，Wang Yongyan2，Hu Yunli1，Liang Jinfeng1，Zhou Yun1
（1.Zhejiang Center for Drug&Cosmetic Evaluation，Hangzhou，Zhejiang，China310012；2 PLA Logistics Engineering College，Chongqing，China400014）

ObjectiveTo pay more attention to the adverse drug monitoring of the Sodium Aescinate（SA）for Injection during the clinical use and to guarantee its safety use.M ethodsThe adverse drug reports from the national drug adverse monitoring system of Zhejiang province from 2008 to 2015 were investigated and analyzed.Results1 172 relevant reports were collected，and the most common ADR was cardiovascular system damage，represented as phlebitis，whereas heart rate and heart rate turbulence caused by the SA was also a matter of concern.ConclusionIn order to guarantee the safety of patients，clinical inspection should strengthen during the use of SA，especially recognize the cardiovascular toxicology of SA.

sodium aescinate；adverse drug reaction；cardiovascular system damage

R954；R969.3

A

1006-4931（2016）18-0073-04

浙江省食品藥品監(jiān)管系統(tǒng)科技計劃項目，項目編號：2014002。

朱勇，男，大學本科，主管藥師，主要從事藥品不良反應監(jiān)測與評價工作，（電子信箱）johnzhuhz@ 163.com；梁錦鋒，男，博士研究生，高級工程師，主要從事藥品審評與評價工作，本文通訊作者，（電子信箱）liangwind@sohu.com。

（2016-03-01）