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    毛蕊花糖苷固體分散體制備工藝研究

    2016-11-07 00:15:24馮文彬臧林泉潘雪刁許國慶戴虹楊智承
    中國藥業(yè) 2016年18期
    關(guān)鍵詞:毛蕊花毛蕊溶出度

    馮文彬,臧林泉,潘雪刁,許國慶,戴虹,楊智承

    (1.廣東省惠州市第二婦幼保健院,廣東惠州516300;2.廣東藥科大學,廣東廣州646000)

    毛蕊花糖苷固體分散體制備工藝研究

    馮文彬1,臧林泉2,潘雪刁2,許國慶1,戴虹1,楊智承2

    (1.廣東省惠州市第二婦幼保健院,廣東惠州516300;2.廣東藥科大學,廣東廣州646000)

    目的制備毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188固體分散體,提高毛蕊花糖苷的溶出度,以提高其生物利用度。方法采用熔融法制備固體分散體,考察藥物和載體的比例、熔融溫度、冷卻溫度對溶出度的影響,比較固體分散體和物理混合物的溶出度。結(jié)果制成固體分散體的藥物溶出度在一定程度上隨載體比例增加而增加。當藥物和載體比例達到1∶11時,藥物的溶出度增大最明顯。結(jié)論制備毛蕊花糖苷固體分散體的藥物溶出度有顯著提高。

    毛蕊花糖苷;泊洛沙姆188;固體分散體;溶出度;熔融法

    毛蕊花糖苷(VER),又名麥角甾苷、類葉升麻苷,是苯乙醇苷類中最早被發(fā)現(xiàn)的一種物質(zhì),也是分布于自然界最廣泛的苯乙醇苷類物質(zhì),廣泛存在于雙子葉植物中。大量研究表明,毛蕊花糖苷具有調(diào)節(jié)免疫[1]、抗骨質(zhì)疏松[2]、保護肝臟[3]、補腎壯陽[4]、增強記憶力[5]等藥理作用。但其水溶性和脂溶性均較差,導致體內(nèi)吸收差,生物利用度低,給臨床應(yīng)用帶來一定困難。

    固體分散體技術(shù)是提高難溶性藥物溶出度的有效方法之一[6-7],筆者以泊洛沙姆188為載體材料,采用熔融法制備毛蕊花糖苷固體分散體,并進行體外溶出度試驗,為進一步制備理想的毛蕊花糖苷制劑奠定基礎(chǔ)。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器

    UV-2450型紫外-可見分光光度計(日本島津公司);BP110S型電子天平(德國賽多利斯集團);RC806型溶出試驗儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);AS20500A型超聲波清洗器(天津奧特賽儀器有限公司);TYHW型電熱套(鞏義市英峪予華儀器廠)。

    1.2試藥

    毛蕊花糖苷對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號為111530~200303,純度99.5%,供含量測定用);毛蕊花糖苷原料藥(上海鼓臣生物技術(shù)有限公司,批號為13051112,純度99.3%);泊洛沙姆188(巴斯夫上海有限公司,純度99%,批號為WPMD518B);無水乙醇、乙醇(天津市化學試劑一廠,分析純);鹽酸(廣州化學試劑廠,分析純);十二烷基硫酸鈉(SDS,上海星天外貿(mào)有限公司,分析純);純化水(實驗室自制)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1檢測波長確定

    稱取毛蕊花糖苷與泊洛沙姆188適量,分別溶于甲醇中,在200~400 nm波長處掃描其紫外吸收情況。結(jié)果毛蕊花糖苷在334 nm波長處有最大吸收峰,而泊洛沙姆188在200~400 nm波長范圍內(nèi)無吸收,故選擇334 nm作為毛蕊花糖苷的檢測波長。

    2.2熱穩(wěn)定性研究

    稱取毛蕊花糖苷原料藥0.3 g,精密稱定,連續(xù)恒溫干燥12 h后,考察其含量變化,干燥溫度選取60,70,80℃。經(jīng)測定,毛蕊花糖苷在3個溫度點的含量變化在±0.1%之內(nèi)。故當熔融溫度為60~80℃時,并不影響毛蕊花糖苷的穩(wěn)定性。

    2.3熔融法制備固體分散體[8]

    準確稱量一定量的泊洛沙姆188于小燒杯中,在一定溫度條件下加熱熔融,按毛蕊花糖苷與泊洛沙姆188不同的質(zhì)量比例(分別為5∶1,3∶1,2∶1,1∶1,1∶3,1∶5,1∶7,1∶11,1∶13,1∶15,1∶17,1∶19,1∶27,1∶31)少量多次地加入適量的毛蕊花糖苷,繼續(xù)加熱至混合物呈澄明狀態(tài),立即置冰箱內(nèi),冷卻固化,繼續(xù)放置,使之脆化后,放在干燥器內(nèi)干燥數(shù)日,取出,得到毛蕊花糖苷固體分散體。

    試驗結(jié)果顯示,當毛蕊花糖苷與泊洛沙姆188的質(zhì)量比例為5∶1,3∶1,2∶1,1∶1時,兩者的比例不符合低共溶物的比例,不可以完全融合而全部形成固體分散體,故排除此系列載體比例,僅制備藥載比例為1∶3,1∶5,1∶7,1∶9,1∶11,1∶13,1∶15,1∶17,1∶19,1∶27,1∶31的固體分散體。

    2.4含量測定

    2.4.1色譜條件[9-11]

    色譜柱:DiamonsilC18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.1%醋酸溶液(16∶84);流速:1.0 mL/min;檢測波長:334 nm;柱溫:30℃;進樣量:10 μL。

    2.4.2溶液制備

    對照品溶液:精密稱取毛蕊花糖苷對照品適量,用甲醇配制成每1 mL含毛蕊花糖苷50.35 μg的溶液,即得。

    供試品溶液:精密稱取藥物與載體比例為1∶17的毛蕊花糖苷固體分散體適量,用甲醇配制成每1 mL含毛蕊花糖苷50.29 μg的溶液,即得。

    陰性對照品溶液:按毛蕊花糖苷固體分散體的工藝制備不含毛蕊花糖苷的陰性對照制劑,按供試品溶液項下方法制備陰性對照品溶液。

    2.4.3方法學考察

    專屬性試驗:在上述色譜條件下,分別精密吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照品溶液各10 μL,注入色譜儀。由圖1可見,陰性對照品溶液在毛蕊花糖苷對應(yīng)的色譜峰處無吸收峰,對毛蕊花糖苷出峰無干擾,表明該方法專屬性良好。

    線性關(guān)系考察:精密稱取毛蕊花糖苷對照品適量,分別稀釋成每1 mL含毛蕊花糖苷5,10,20,40,70,100 μg的系列溶液,按2.4.1項下色譜條件分別進樣測定,記錄色譜圖。以毛蕊花糖苷質(zhì)量濃度(C,μg/mL)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標進行線性回歸,得回歸方程A=50 893 C-544 297,r=0.999 9(n=6)。結(jié)果表明,毛蕊花糖苷對照品溶液質(zhì)量濃度在5~50 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

    精密度試驗:精密吸取同一對照品溶液,重復(fù)測定6次。結(jié)果的RSD為0.59%(n=6),表明儀器精密度良好。

    穩(wěn)定性試驗:取同一供試品溶液,分別于0,4,8,12,20,24 h時按2.4.1項下色譜條件進樣,測定毛蕊花糖苷的峰面積。結(jié)果的RSD為1.31%(n=6),表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    圖1 高效液相色譜圖

    圖2 不同載體-藥物比例的SDS對不同時間點溶出度影響

    2.5固體分散體溶出度的檢測

    按照2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC溶出度測定第一法籃法,介質(zhì)為900 mL人工胃液(超聲脫氣),維持溫度(37±0.5)℃,轉(zhuǎn)速50 r/min,溶出介質(zhì)中加入0.2%的SDS,進行藥物溶出試驗,每隔一定時間取溶出液適量(同時補加等體積等溫度的新鮮介質(zhì)),經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過后,取續(xù)濾液。按2.3項下方法,不同藥載比例的固體分散體對不同時間點溶出度的影響見圖2??梢?,毛蕊花糖苷固體分散體的溶出度均有所提高,其中毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188=1∶1~1∶5,固體分散體在120 min內(nèi)溶出度在46%以內(nèi);毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188=1∶7~1∶15,固體分散體在120 min時溶出度在76%左右;毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188=1∶17~1∶27,固體分散體在120 min溶出度在90%以上;毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188=1∶31,固體分散體在120 min時溶出度僅78%。

    2.6熔融溫度對溶出度的影響

    稱取藥物與載體比例為1∶17的固體分散體適量,熔融溫度分別設(shè)為60,70,80℃,冷卻溫度為0℃,制備不同熔融溫度的固體分散體。按2.5項下方法進行溶出度試驗,熔融溫度對溶出度的影響見圖3。可見,熔融溫度對溶出度影響較小,為確保藥物穩(wěn)定性,設(shè)為60℃。

    圖3 熔融溫度對溶出速率的影響

    2.7冷卻溫度對溶出度的影響

    稱取藥物與載體比例為1∶17的固體分散體適量,熔融溫度為60℃,冷卻溫度為-20,0,20℃,制備不同的固體分散體。按2.5項下方法進行溶出度試驗,冷卻溫度對溶出度的影響見圖4??梢姡?5 min時冷卻溫度對溶出度影響較大,先在-20℃的冰鹽浴中驟冷成固體的分散體,在15 min時溶出度會造成突釋。冷卻溫度較低,即冷卻速率較快,則顆?;蚓w的粒徑較小,溶出較快,但總?cè)艹龆炔⑽疵黠@提高。綜合考慮,冷卻溫度選用0℃。

    2.8藥物-載體物理混合物及固體分散體溶出度比較

    制成固體分散體后,藥載比例為1∶17的毛蕊花糖苷固體分散體在溶出30 min時,溶出度提高了近2.5倍,證明制備的產(chǎn)物為固體分散體,而非機械混合物。1∶17固體分散體和1∶17物理混合物的溶出度曲線見圖5。另外,比例為1∶1的物理混合物在120 min時,溶出度僅約為44%,與毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188=1∶1~1∶5的固體分散體在120 min的溶出度十分接近。這說明,毛蕊花糖苷-泊洛沙姆188的比例為1∶5的固體分散體有可能因為比例不恰,無法制成均勻分散的固體分散體,從而無法達到增溶的目的。

    3 討論

    泊洛沙姆188的固體形態(tài)是用于制備固體分散體的基礎(chǔ),熔點較低是熔融法制備固體分散體的基礎(chǔ),親水性好是其提高藥物溶出率的基礎(chǔ)[12]。當用泊洛沙姆188固體分散體制備的制劑進入人體胃腸道后,泊洛沙姆188的表面活性、與皮膚黏膜的相容性及延緩胃腸道蠕動的性質(zhì)會進一步增加藥物的吸收[13]。本試驗中以泊洛沙姆188為載體,采用熔融法制備毛蕊花糖苷固體分散體,可顯著提高毛蕊花糖苷的溶出性能。毛蕊花糖苷固體分散體制備工藝簡單,成本較低,具有潛在的應(yīng)用價值。

    將毛蕊花糖苷制備成固體分散體后,毛蕊花糖苷在溶出介質(zhì)中的溶出度顯著提高,主要有以下3方面原因:1)藥物以無定形形式存在于載體當中,具有較高能量[14-15]。在不斷攪拌下,熔融態(tài)的毛蕊花糖苷分子均勻的分布于載體表面,或是載體內(nèi)部空隙當中,經(jīng)迅速冷卻后,藥物以非晶態(tài)分散于載體當中。當載體材料與溶出介質(zhì)接觸時,藥物可快速溶出。2)載體材料提高了藥物的潤濕性,載體材料為強吸水性材料,可提高溶出介質(zhì)對藥物的潤濕作用。3)載體材料保證了藥物的高度分散性,使藥物分子不易形成聚集體,故溶出度顯著提高。

    固體分散體中藥物主要以分子、無定形態(tài)或微晶等形態(tài)存在,從熱力學角度來看,這些體系處于不穩(wěn)定狀態(tài),有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定結(jié)晶態(tài)的趨勢[16]。因此,很多固體分散體長期貯存后會出現(xiàn)硬度增加、晶體析出或結(jié)晶粗化,從而導致藥物溶出度下降、生物利用度降低,故設(shè)計處方、制備方法、工藝和貯存條件等對固體分散體的質(zhì)量影響較大,應(yīng)加以重視并不斷優(yōu)化,否則易發(fā)生老化現(xiàn)象,降低藥物溶出度。

    [1]唐永富,黃丹菲,謝明勇,等.毛蕊花苷和異毛蕊花苷對樹突狀細胞增殖的影響[J].中國藥學雜志,2008,43(23):1 785-1 787.

    [2]陳微娜,李飛,朱盼盼,等.毛蕊花糖苷對新生大鼠體外培養(yǎng)成骨細胞增殖與分化作用研究[J].海峽藥學,2012,24(4):23-24.

    [3]Lee KJ,Woo E,Chor CY,et al.Protective effect of acteoside on carbon tetrarchloride-induced hepatotoxicity[J].Life Sci,2004,74(8):1 051-1 064.

    [4]馬晶晶,趙帆,孫云,等.類葉升麻苷對腎陽虛小鼠補腎壯陽作用的研究[J].揚州大學學報,2009,30(1):22-25.

    [5]高莉,彭曉明,霍仕霞,等.毛蕊花糖苷改善D-半乳糖致亞急性衰老小鼠腦損傷的作用[J].中草藥,2014,45(1):81-85.

    [6]陳美婉,陳文榮,陳銳娥,等.熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體的應(yīng)用研究[J].藥學學報,2012,47(2):163-167.

    [7]任秀華,李高.固體分散體在藥劑學中的應(yīng)用及進展[J].醫(yī)藥導報,2003,22(2):110-112.

    [8]魏敏,關(guān)皎,徐璐,等.熔融法制備布洛芬固體分散體[J].沈陽藥科大學學報,2010,27(1):15-19.

    [9]張貴財,朱旭江,杜興,等.HPLC法測定蘭州肉蓯蓉中毛蕊花糖苷的含量[J].中國藥事,2010,24(8):801-803.

    [10]蔡金平,董琳,盛琳,等.HPLC同時測定裸花紫珠藥材中毛蕊花糖苷和木犀草素[J].中國實驗方劑學,2013,19(1):81-84.

    [11]邊寶林,王宏潔,楊健.5種不同藥材中毛蕊花糖苷的含量比較[J].中國中藥雜志,2010,14(11):739-740.

    [12]鄭志新,陳奕伸,陳蘇丹,等.固體分散體技術(shù)對黃芩苷的增溶研究[J].中藥材,2014,37(6):1 068-1 070.

    [13]呼自順.鹽酸小檗堿泊洛沙姆188固體分散體的制備[J].中國藥房,2010,21(11):990-991.

    [14]van den Mooter G,Wuyts M,Blaton N,et al.Physical stabilizationofamorphousketoconazoleinsoliddispersionswith polyvinylpyrrolidone K25[J].Eur J Pharm Sci,2001,12(3):261-269.

    [15]Weuts I,Kempen D,Six K,et al.Evaluation of diferent calorimetric methods to determine the glass transition temperature and molecular mobility below Tg for amorphous drugs[J].Int J Pharm,2003,259(1-2):17-25.

    [16]Yin X,Daintree LS,Ding S,et al.Itraconazole solid dispersion prepared by a supercritical fluid technique:preparation,in vitro characterization,and bioavailability in beagle dogs[J].Drug Des Devel Ther,2011,413(1-2):237-244.

    Study on Preparation of Verbascoside Solid Dispersion

    Feng Wenbin1,Zang Linquan2,Pan Xuediao2,Xu Guoqing1,Dai Hong1,Yang Zhicheng2
    (1.Huizhou Second Women′s And Children′s Healthcare Hospital,Huizhou,Guangdong,China516300;2.GuangdongPharmaceutical University,Guangzhou,Guangdong,China64600)

    ObjectiveTo prepare verbascoside-poloxamer 188 solid dispersions in order to increase the dissolution rate of verbascoside and improve its bioavailability.MethodsThe melting method was used to prepare solid dispersion.The effect of the ratio of the drug to poloxamer 188,melting temperature and cooling temperature were explored,and the dissolution of solid dispersion and physical mixture were compared.ResultsIn a certain extent,with the increase of the carrier ratio,the drug release of the prepared solid dispersions increased.When the ratio of the drug to poloxamer 188rose to 1∶11,the dissolution rate of the drug increased most obviously. ConclusionThe dissolution rate of prepared verbascoside solid dispersion has improved significantly.

    verbascoside;poloxamer 188;solid dispersion;dissolution;melting method

    TQ461;R284.1;R282.71

    A

    1006-4931(2016)18-0039-04

    (2016-03-10;

    2016-04-28)

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