加強(qiáng)對(duì)新現(xiàn)臨床真菌感染的認(rèn)識(shí)

馮佩英 席麗艷

510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科（馮佩英）；中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院皮膚科（席麗艷）

·專(zhuān)論·

加強(qiáng)對(duì)新現(xiàn)臨床真菌感染的認(rèn)識(shí)

馮佩英 席麗艷

510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科（馮佩英）；中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院皮膚科（席麗艷）

臨床上真菌感染是一個(gè)日益嚴(yán)峻的問(wèn)題，致病真菌種類(lèi)不斷變化，新現(xiàn)臨床真菌感染不斷增多，類(lèi)型主要包括：由新識(shí)別的菌種引起的真菌感染，如新認(rèn)識(shí)的著色霉中的Fonsecaea monophora和Fonsecaea nubica引起的著色芽生菌病等。目前真菌分類(lèi)學(xué)從表型分類(lèi)向基因型分類(lèi)轉(zhuǎn)變，使得對(duì)已知的疾病病原體有了新的認(rèn)識(shí)，如我國(guó)孢子絲菌病的主要病原菌為球形孢子絲菌而非申克孢子絲菌；已知病原菌引起的新感染形式，如葡萄狀維朗那霉（Veronaea botryosa）引起的著色芽生菌??；病原菌在新的地方流行，國(guó)際人員交流的增多使一些地區(qū)流行性真菌感染如球孢子菌病等逐漸變成全球性疾病。為了加強(qiáng)臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)日益增多的機(jī)會(huì)性真菌感染防范意識(shí)，我們?cè)谠u(píng)價(jià)我國(guó)近年來(lái)新現(xiàn)和疑難真菌病的診療狀況及面臨的挑戰(zhàn)基礎(chǔ)上［1］，就近5年我國(guó)新現(xiàn)的機(jī)會(huì)性真菌感染進(jìn)行回顧。

一、酵母和酵母樣菌

念珠菌是人類(lèi)機(jī)會(huì)性感染真菌中最重要、最常見(jiàn)的病原菌，盡管白念珠菌仍是臨床常見(jiàn)的致病性念珠菌，熱帶念珠菌、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis sensu stricto）和光滑念珠菌等非白念珠菌感染率日益增高，其中近平滑念珠菌、Candida auris、Candida megyuniae、Candida quercitrusa和Candida nivariensis等可引起念珠菌血癥，而在我國(guó)血液標(biāo)本中近平滑念珠菌分離率最高，達(dá)33.2%［2］。近平滑念珠菌是一種復(fù)合體，含有3種不同基因型，即近平滑念珠菌、擬平滑念珠菌（Candida orthopsilosis）和似平滑念珠菌（Candida metapsilosis），三者生物學(xué)表型特征基本一致，常規(guī)鑒定方法無(wú)法區(qū)分，但其流行分布、臨床致病性和藥物敏感性存在一定差異。我國(guó)華東地區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示［3］，近平滑念珠菌為主要的臨床分離株，然而南昌地區(qū)有較高的似平滑念珠菌分離率。近平滑念珠菌復(fù)合體臨床株對(duì)兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑和米卡芬凈均敏感，但是部分菌株對(duì)伊曲康唑呈劑量依賴(lài)性敏感。

新近的分類(lèi)法將以前的新生隱球菌格特變種單獨(dú)命名為格特隱球菌（Cryptococcus gattii）。格特隱球菌在溫哥華島及美國(guó)部分地區(qū)爆發(fā)性流行，并有蔓延至西北太平洋地區(qū)趨勢(shì)，引起全球高度關(guān)注。該菌多感染免疫正常人群，引起多系統(tǒng)感染性肉芽腫病變。格特隱球菌有4個(gè)基因型VGⅠ～VGⅣ，其中VGⅡ基因型具有高致病性。我國(guó)臨床株主要為VGⅠ基因型，也有與溫哥華島致病株相近的VGⅡb基因型菌株［4?6］。

非念珠菌屬的致病酵母還有紅酵母和毛孢子菌，均能引起菌血癥。臨床上以深紅酵母和黏紅酵母較常見(jiàn)，新近有報(bào)道小紅酵母（Rhodotorula minuta）可引起甲真菌?。?］。播散性毛孢子菌感染是白血病患者最常見(jiàn)的感染，死亡率高達(dá)50%～80%［8］，而且可同時(shí)合并念珠菌血癥，主要病原菌為阿薩希毛孢子菌（Trichosporon asahii）和黏性毛孢子菌（Trichosporon mucoides）。我國(guó)2001年報(bào)道首例阿薩希毛孢子菌引起的播散性感染［9］，此后陸續(xù)有相關(guān)病例報(bào)道。有學(xué)者從重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者的肺泡灌洗液分離12株毛孢子菌，真菌學(xué)表型鑒定為阿薩希毛孢子菌，但轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）測(cè)序鑒定為veenhuisii毛孢子菌（Trichosporon veenhuisii）［10］。樊翌明等［11］從1例70歲男性患者右內(nèi)踝皮損首次分離出真皮毛孢子菌（Trichosporon dermatis），皮損組織病理顯示真皮內(nèi)菌絲和孢子，伊曲康唑治療4個(gè)月后皮損完全愈合。2013年日本報(bào)道1例Burkitt淋巴瘤患者合并真皮毛孢子菌血癥。

二、暗色真菌

暗色真菌是一組天然棕色或黑色的真菌，種類(lèi)繁多，多為土壤腐生菌或植物病原菌。目前臨床上已發(fā)現(xiàn)57屬100多種可引起人或動(dòng)物皮膚黏膜、毛發(fā)和甲板的病變，也可導(dǎo)致皮下組織和深部組織器官的感染。歐洲一項(xiàng)調(diào)查顯示［12］，黑酵母樣真菌在皮膚科門(mén)診的陽(yáng)性率為2.2%（108/4 951），主要分離自皮膚和甲板，主要病原菌包括歐洲瓶霉（Phialophora europaea，n=29），Knufia epidermidis（異名Coniosporium epider?midis，n=12），濕可樂(lè)赭霉（Ochroconis humicola，n=6）和波氏枝孢瓶霉（Cladophialophora boppii，n=4）。在我國(guó)，目前僅有1例由Knufia epidermidis所致皮膚暗色絲孢霉病的報(bào)道［13］，尚未見(jiàn)其他黑酵母樣真菌感染報(bào)道。該患者為80歲男性，雙足皮膚暗色斑疹伴浸漬、糜爛、脫屑3年，皮膚組織病理檢查發(fā)現(xiàn)暗色關(guān)節(jié)孢子和菌絲，經(jīng)形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)鑒定為Knufia epidermidis。

我國(guó)1951年報(bào)道首例著色芽生菌病，至今文獻(xiàn)記載近600例［14?15］。著色霉屬的裴氏著色霉（Fonsecaea pedrosoi）、Fonsecaea monophora和Fonsecaea nubica是著色芽生菌病主要病原菌。2015年巴西學(xué)者還發(fā) 現(xiàn) 一 個(gè) 新 致 病 菌 種 ，F(xiàn)onsecaea pugnacius［16］。Fonsecaeamonophora和Fonsecaeapugnacius除引起著色芽生菌病外，還可引起中樞神經(jīng)感染。分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)onsecaeamonophora和Fonsecaea nubica分布廣泛，前者是中國(guó)南方地區(qū)的主要病原菌，非既往認(rèn)為的裴氏著色霉［17］。對(duì)致病著色霉進(jìn)行分子水平鑒定是必要的，有報(bào)道抗真菌藥物敏感性因菌種不同而有所差異，例如裴氏著色霉較Fonsecaeamonophora更耐受抗真菌藥物［14］。除著色霉外，疣狀瓶霉、卡氏枝孢瓶霉和播水喙枝孢霉是著色芽生菌病的常見(jiàn)病原菌，少數(shù)其他暗色真菌也致病。2015年Zhu等［18］報(bào)道1例61歲男性尋常型天皰瘡患者，右手腕外傷后繼發(fā)由葡萄狀維朗那霉引起的著色芽生菌病，經(jīng)伊曲康唑、特比萘芬和液氮冷凍聯(lián)合治療后痊愈。維朗那霉屬為自然界腐生真菌，葡萄狀維朗那霉是該屬惟一的人類(lèi)致病菌，主要引起皮膚和皮下組織感染。我國(guó)1991年報(bào)道首例人類(lèi)葡萄狀維朗那霉感染病例，此后陸續(xù)有個(gè)案報(bào)道，至今共計(jì)12例，主要為皮下組織暗色絲孢霉?。?9?20］。

2013年Cai等［21］報(bào)告國(guó)內(nèi)首例由喙枝孢屬Rhinocladiella basitona感染所致面部暗色絲孢霉病。該患者為11歲女性，右側(cè)口角、面頰部暗紅色鱗屑性斑塊3年，曾按扁平疣治療未愈，經(jīng)特比萘芬和伊曲康唑治療后病情好轉(zhuǎn)。隨后，青島地區(qū)報(bào)道另1例外傷后由Rhinocladiella basitona引起的右眼眼內(nèi)炎［22］。喙枝孢屬包含播水喙枝孢霉（Rhinocladiella aquaspersa）、暗 綠 色 喙 枝 孢 霉（Rhinocladiella atrovirens）、麥?zhǔn)相怪︽呙梗≧hinocla?diella mackenziei）、Rhinocladiella basitona和Rhino?cladiella similis5個(gè)致病菌種。Rhinocladiella basitona主要見(jiàn)于皮膚和皮下組織暗色絲孢霉病，播水喙枝孢霉多見(jiàn)于著色芽生菌病，暗綠色喙枝孢霉和麥?zhǔn)相怪︽呙箍梢鹱憔[和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，后者是中東地區(qū)致命性顱內(nèi)感染的主要病因。除Rhinocladiella basitona外，我國(guó)目前尚無(wú)其他喙枝孢霉屬菌種致病的報(bào)道。

2013年劉澤虎等［23］報(bào)道1例小球殼孢屬M(fèi)icrosphaeropsis arundinis所致皮膚暗色絲孢霉病，該患者為68歲女性，有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史，皮損表現(xiàn)為左手背、左手腕部和左前臂暗紅色斑塊，伴紫癜、潰瘍和膿性分泌物；皮損真菌學(xué)檢查見(jiàn)暗色分隔菌絲、酵母細(xì)胞和出芽假菌絲，ITS測(cè)序鑒定明確為Microsphaeropsis arundinis；經(jīng)伊曲康唑、溫?zé)岑煼ㄖ委?個(gè)月后皮損完全消退。小球殼孢屬在自然界分布廣泛，為植物病原真菌。迄今由Micro?sphaeropsis arundinis和相關(guān)菌種Microsphaeropsis olivacea引起的人類(lèi)感染報(bào)道共9例，主要引起皮膚和皮下組織感染，其中1例外傷后并發(fā)角膜炎和眼內(nèi)炎。

赭霉屬的致病菌有奔馬赭霉（Ochroconis gallopava），限制赭霉（Ochroconis constricta），濕可樂(lè)赭霉和夏胡許赭霉（Ochroconis tshawytschae）。奔馬赭霉和限制赭霉是一種嗜神經(jīng)的暗色絲孢真菌，可引起家禽和免疫功能低下患者的肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；而濕可樂(lè)赭霉和夏胡許赭霉是冷血脊椎動(dòng)物的病原菌，偶可引起人類(lèi)皮膚感染。2002年我國(guó)報(bào)道首例奔馬赭霉引起肺部暗色絲孢霉病。2012年我國(guó)報(bào)道1例經(jīng)分子生物學(xué)鑒定的由夏胡許赫霉引起的暗色絲孢霉病，該患者面部、頸部及左上肢皮膚外傷后出現(xiàn)浸潤(rùn)性紅斑、結(jié)節(jié)，多部位皮損真菌檢查分離到同一株暗色真菌［24］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病較為少見(jiàn)，但病情多兇險(xiǎn)，?？晌＜盎颊呱?。常見(jiàn)致病菌為斑替枝孢瓶霉（Cladophialophora bantiana）、皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）、麥?zhǔn)相怪︽呙?、奔馬赭霉和長(zhǎng)穗離蠕孢（Bipolaris spicifera）。除麥?zhǔn)相怪︽呙购捅捡R赭霉外，我國(guó)均有相關(guān)的病例報(bào)道［25?26］，此外，我國(guó)還首報(bào)1例由亞洲外瓶霉（Exophiala asiatica）引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［27］。

三、雙相真菌

伊蒙菌屬（Emmonsia）是少見(jiàn)的雙相真菌，在自然界以菌絲相存在，而在組織中則形成特征性的大而圓形的厚壁不育大孢子或小而類(lèi)圓形的薄壁酵母樣細(xì)胞。新月伊蒙菌（Emmonsia crescens）和矮小伊蒙菌（Emmonsia parva）是不育大孢子菌病的主要病原菌。1991年吳紹熙等報(bào)道我國(guó)首例由新月伊蒙菌引起的肺部播散不育大孢子菌病。2014年廣州市先后報(bào)道2例由巴斯德伊蒙菌（Emmonsia pastueriana）引起的皮膚播散性伊蒙菌?。?8?29］。值得注意的是，分子流行病學(xué)顯示，伊蒙菌屬酵母相的致病菌種顯著增加，近20年內(nèi)新增6個(gè)致病菌種，其中一未定種名的伊蒙菌在南非引起爆發(fā)流行［30?31］。具有酵母相的伊蒙菌多見(jiàn)于HIV感染和器官移植等免疫缺陷或低下人群，主要侵犯皮膚系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，其他組織器官如肺、肝臟、淋巴結(jié)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可累及，死亡率高達(dá)48%。由于認(rèn)識(shí)不足，酵母相伊蒙菌易被誤診為其他雙相真菌，特別需與組織胞漿菌相鑒別。廖萬(wàn)清等［32］回顧分析我國(guó)長(zhǎng)江流域報(bào)道的300例完整組織胞漿菌病病例中，178例明確為本土感染，提示我國(guó)長(zhǎng)江流域可能成為組織胞漿菌病新的流行地區(qū)。

近年來(lái)分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展給雙相真菌分類(lèi)鑒定帶來(lái)的變化還有：孢子絲菌病的病原菌有申克孢子絲菌（Sporothrix schenckii）、巴西利亞孢子絲菌（Sporothrix brasiliensis）、墨西哥孢子絲菌（Sporothrix mexicana）、球形孢子絲菌（Sporothrix globosa）和盧里孢子絲菌（Sporothrix luriei），其中球形孢子絲菌是我國(guó)主要流行病原菌，非傳統(tǒng)認(rèn)為的申克孢子絲菌［33］。馬爾尼菲青霉在新近的基因型分類(lèi)中被歸入藍(lán)狀菌屬（Talaromyces），因此新命名為T(mén)alaromyces marneffei，仍為該屬中惟一的雙相真菌［34］。此外，旅游業(yè)的發(fā)展也使得一些地區(qū)流行性雙相真菌病逐漸變成全球性疾病。例如，近5年來(lái)我國(guó)有10余例輸入性球孢子菌病個(gè)案報(bào)道［35?36］，患者均有美洲或南美洲流行區(qū)居住或旅游史。

四、霉菌及其他機(jī)會(huì)性真菌

除念珠菌病外，曲霉病是第二大常見(jiàn)的院內(nèi)真菌感染，而且侵襲性曲霉病是免疫抑制患者主要的死亡原因。盡管近年有Aspergillus calidoustus、Aspergillus felis、Aspergillus tanneri和Aspergillus viridinutans等具有侵襲力的菌種致病報(bào)道，侵襲性曲霉病的常見(jiàn)病原菌仍為煙曲霉、黃曲霉、土曲霉、黑曲霉和構(gòu)巢曲霉。然而，不同種的曲霉對(duì)抗真菌藥物的敏感性有所不同，而且同一種的曲霉耐藥菌株日益增多。例如，因CYP51A基因、TR34L98H基因或TR46/Y121F/T289A基因突變而對(duì)三唑類(lèi)抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥性的煙曲霉比例逐年上升，而且存在交叉耐藥現(xiàn)象［37］。廣義上，此類(lèi)因病原體變異產(chǎn)生耐藥性改變而增加的機(jī)會(huì)性感染也應(yīng)列入新現(xiàn)的真菌感染范疇，耐藥真菌數(shù)量和種類(lèi)的增多是真菌病治療的一大難題?；旌闲头吻共∈俏覈?guó)學(xué)者近年來(lái)提出的一個(gè)新概念，指侵襲型肺曲霉病、變應(yīng)型支氣管肺曲霉病和肺曲霉球等不同類(lèi)型肺曲霉病同時(shí)存在于同一患者，病情多復(fù)雜和嚴(yán)重，并可能存在曲霉耐藥。牟向東等［38］報(bào)道3例混合型肺曲霉病，其中2例治療無(wú)效死亡。此外，免疫功能正常宿主溺水后可罹患侵襲性曲霉病，多發(fā)生在溺水后1～2周，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者預(yù)后差［39］。

接合菌病也是常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性真菌感染之一，發(fā)生率有增加趨勢(shì)。我國(guó)一項(xiàng)接合菌病流行現(xiàn)狀的回顧性分析顯示［40］，近30年中國(guó)大陸地區(qū)報(bào)道接合菌病428例，感染類(lèi)型以胃潰瘍基礎(chǔ)上合并胃腸毛霉菌病為主，多繼發(fā)于糖尿病、消化道潰瘍和外傷手術(shù)燒傷等。遺憾的是，大部分病例并未進(jìn)行病原菌種屬鑒定，僅35株菌鑒定至種屬水平，包括19株毛霉、10株根霉、4株不規(guī)則毛霉和2株傘枝犁頭霉。Lv等［41］研究顯示，多變根毛霉引起的接合菌病主要分布于亞洲，特別是中國(guó)，可引起嚴(yán)重的毀容性感染，多與皮膚屏障損傷有關(guān)。

隨著病原學(xué)診斷的加強(qiáng)和分子水平鑒定開(kāi)展，在我國(guó)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的新的病原真菌還有：Chaetomium atrobrunneum（引起皮膚和肺部感染），Exophiala hongkongensis（引起皮膚和甲暗色絲孢霉病）［42］，Phialemoniopsis hongkongensis（引起皮下暗色絲孢霉病）［43］，小型無(wú)綠藻（Prototheca wicker?hamii）和中型無(wú)綠藻（Prototheca zopfii）（引起皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）［44?45］等。我國(guó)近3年新現(xiàn)的機(jī)會(huì)真菌感染報(bào)道歸納見(jiàn)表1。

五、小結(jié)

隨著分子系統(tǒng)學(xué)的發(fā)展，真菌生命之樹(shù)（assembling the fungal tree of life，AFTOL）和千種真菌基因組計(jì)劃等國(guó)際項(xiàng)目的啟動(dòng)，“一種真菌一個(gè)名稱(chēng)（One Fungus,One Name）”的真菌命名法規(guī)的變革，真菌分類(lèi)學(xué)正處于一個(gè)由以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的表型分類(lèi)向以分子系統(tǒng)學(xué)為基礎(chǔ)的基因型分類(lèi)轉(zhuǎn)變的時(shí)期。真菌分類(lèi)學(xué)家預(yù)言，大量的新種、新屬、新科乃至更高級(jí)分類(lèi)單元將會(huì)在今后10年內(nèi)持續(xù)發(fā)現(xiàn)和建立，其中不乏日益增多的臨床機(jī)會(huì)性致病真菌。如何面對(duì)日益增多的機(jī)會(huì)性真菌感染，及時(shí)診斷、合理治療和正確預(yù)防是臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。DNA條形碼（DNA barcoding）根據(jù)對(duì)一段標(biāo)準(zhǔn)的DNA序列分析來(lái)鑒定物種，已成為生物物種分類(lèi)鑒定的新方向。目前世界各國(guó)真菌學(xué)家推薦將ITS作為真菌鑒定的首選DNA條形碼。機(jī)會(huì)性真菌感染應(yīng)成為微生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床檢驗(yàn)和臨床藥學(xué)等多個(gè)學(xué)科共同關(guān)注的問(wèn)題，也是交叉學(xué)科共同面對(duì)的挑戰(zhàn)。

表1 中國(guó)近3年新現(xiàn)的機(jī)會(huì)性真菌感染病例報(bào)告

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席麗艷，Email：xiliyan@medmail.com.cn

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2015?08?24）

（本文編輯：尚淑賢）