重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療紅皮病性銀屑病的療效觀察

英麗 蘇玉華 施辛 路丹丹 丁蘭 陳小建 謝立夏 經(jīng)晶 楊曉雯 徐倩倩 張?jiān)?陳晶晶 陳玲玲

215004 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科［英麗（現(xiàn)在蘇州市相城區(qū)第二人民醫(yī)院皮膚科，215143）、蘇玉華、施辛、路丹丹、丁蘭、謝立夏、經(jīng)晶、楊曉雯、徐倩倩、張?jiān)?、陳晶晶］；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳小建、陳玲玲）

·研究報(bào)道·

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療紅皮病性銀屑病的療效觀察

英麗 蘇玉華 施辛 路丹丹 丁蘭 陳小建 謝立夏 經(jīng)晶 楊曉雯 徐倩倩 張?jiān)?陳晶晶 陳玲玲

215004 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科［英麗（現(xiàn)在蘇州市相城區(qū)第二人民醫(yī)院皮膚科，215143）、蘇玉華、施辛、路丹丹、丁蘭、謝立夏、經(jīng)晶、楊曉雯、徐倩倩、張?jiān)?、陳晶晶］；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳小建、陳玲玲）

目的評價(jià)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）治療紅皮病性銀屑病的療效。方法紅皮病性銀屑病患者23例，給予rhTNFR：Fc 25 mg皮下注射，每周2次，首劑加倍，療程12周，之后隨訪至2年。以治療中不同時(shí)間的銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評分達(dá)PASI50、PASI75和PASI90的患者比例、腫瘤壞死因子α（TNF?α）值及不良反應(yīng)等情況為觀察指標(biāo)。用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行非參數(shù)Friedman檢驗(yàn)和重復(fù)測量方差分析。結(jié)果23例紅皮病性銀屑病患者PASI評分從治療前57.35±3.45降至12周時(shí)5.57± 3.60（P＜0.01），PASI50、PASI75、PASI90改善例數(shù)至12周時(shí)分別為23例（100%）、22例（95.65%）和14例（60.87%）（均P＜0.01），TNF?α值從治療前（62.87± 15.23）ng/L降至12周時(shí)（4.57±2.99）ng/L（P＜0.01）。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。第24個(gè)月隨訪時(shí)，PASI評分與12周時(shí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PASI50改善例數(shù)為23例，PASI75為20例，PASI90為15例；TNF?α值［（3.37±1.62）ng/L］低于12周時(shí)（P＜0.05）。結(jié)論rhTNFR：Fc是控制紅皮病性銀屑病急性期炎癥的一個(gè)有效的藥物。

銀屑??；腫瘤壞死因子α；Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；TNF?α拮抗劑

臨床試驗(yàn)［1?2］已證實(shí)，腫瘤壞死因子α（TNF?α）拮抗劑治療尋常性銀屑病安全有效。為了探討新的治療方法，在之前成功治療個(gè)案［3］的基礎(chǔ)上，我們于2010年1月至2013年12月，用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）治療23例紅皮病性銀屑病，獲得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、對象與方法

1.病例選擇：納入標(biāo)準(zhǔn)：符合紅皮病性銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：①年齡＞18歲，有銀屑病史，紅斑及鱗屑超過體表面積90%以上；②患者自愿參加此研究并簽署知情同意書；③排除由成人特應(yīng)性皮炎、藥物、腫瘤特別是淋巴瘤等引起的紅皮病，應(yīng)用維A酸治療導(dǎo)致的維A酸綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物過敏，有對研究有影響的其他嚴(yán)重過敏史；②有其他活動(dòng)性皮膚病、影響病情評估；③就診前3個(gè)月內(nèi)接受過類似治療方案，或者系統(tǒng)使用高效價(jià)或大劑量糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、生物制劑（如人源化單克隆抗體）及免疫抑制劑等治療；④正處于嚴(yán)重的局部或全身急、慢性感染期間，或有活動(dòng)性結(jié)核病及結(jié)核病史；⑤有嚴(yán)重心、肺、腎功能不全者，轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限3倍以上［4］；⑥合并自身免疫性疾病如SLE及影響治療的腫瘤患者及其他免疫功能異常；⑦帶有人工關(guān)節(jié)；⑧既往有脫髓鞘綜合征或多發(fā)性硬化癥病史。

2.臨床資料：2010年1月至2013年12月在我院診斷為紅皮病性銀屑病患者23例納入觀察。男10例，女13例，年齡29～82歲，中位年齡61歲（其中20～29歲1例，30～39歲1例，40～49歲2例，50～59歲6例，60～69歲9例，70～79歲3例，80～89歲1例）。23例患者既往皆有明確的銀屑病病史，銀屑病中位發(fā)病年齡38歲，病程3～50年，中位病程18年。有銀屑病家族史者12例，占52.17%。伴隨其他合并癥12例，其中合并高血壓2例、糖尿病2例、妊娠1例、冠心病1例、蕁麻疹1例、白癜風(fēng)1例、亞急性甲狀腺炎1例、關(guān)節(jié)炎1例、青光眼1例，同時(shí)有淋巴瘤和前列腺癌1例。在原有銀屑病的既往治療中，應(yīng)用中藥制劑13例、維A酸類藥物8例、UVB光療10例、甲氨蝶呤9例、復(fù)方甘草酸苷制劑12例。紅皮病性銀屑病病程1～21個(gè)月，中位病程3個(gè)月。轉(zhuǎn)為紅皮病性銀屑病的可能誘發(fā)因素［5］：上呼吸道感染8例，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素自行停藥2例，大面積封包超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素停藥5例，中止紫外線光療1例，因不能耐受阿維A不良反應(yīng)自行停藥2例，使用偏方2例，不明誘因3例。

3.治療方法：①治療指導(dǎo)原則：區(qū)分急性炎癥控制期和慢性管理期以便分別處理；應(yīng)用rhTNFR：Fc主要針對炎癥急性期予以控制；轉(zhuǎn)為尋常性銀屑病后即轉(zhuǎn)為相應(yīng)的“總體適度偏消極治療”，可用其他藥物控制病情；加強(qiáng)患者健康教育，積極預(yù)防處理各種紅皮病性銀屑病的誘發(fā)因素；②用藥方案：23例患者采用rhTNFR：Fc［商品名：益賽普，三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司］25 mg皮下注射，首劑加倍，每周2次，療程12周；療程結(jié)束后按第1年每3個(gè)月、第2年每6個(gè)月隨訪1次，隨訪至24個(gè)月。治療期間添加潤膚劑作為基礎(chǔ)對癥處理，隨訪期間對其他藥物（系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素除外）不作限制；③健康教育：在整個(gè)治療及隨訪期間定期對患者及其家屬參照慢性病管理進(jìn)行紅皮病性銀屑病健康教育，努力尋找誘發(fā)因素并盡量避免，避免不恰當(dāng)?shù)闹委煟ㄌ貏e是偏方、秘方），特別注意維護(hù)皮膚屏障完整。

4.評價(jià)指標(biāo)：①銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)評分（PASI）：分別于治療前和治療后第1、2、4、8、12周末及第6、9、12、18、24月末進(jìn)行PASI評分，每例評分均由2位主治醫(yī)師及以上資格醫(yī)師完成，取均值；②臨床療效判定［6］：PASI改善指數(shù)=（治療前PASI-治療后PASI）/治療前PASI×100%，計(jì)算達(dá)到PASI改善50%（PASI50）、75%（PASI75）和90%（PASI90）患者例數(shù)及比例，復(fù)發(fā)為經(jīng)過治療獲得臨床療效后，紅皮病性皮損復(fù)發(fā)至符合紅皮病性銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血TNF?α值：測定治療前和治療第1、2、4、8、12周末和恢復(fù)期的外周血TNF?α值，參考值為1.5～3.5 ng/L；④安全性指標(biāo)：記錄各種不良事件及治療前與治療后第1、2、4、8、12周和隨訪時(shí)的體溫、脈搏、呼吸和血壓等，測定血尿常規(guī)、肝腎功能、X線胸片、心電圖等。

二、結(jié)果

1.治療前后PASI評分比較：23例紅皮病性銀屑病患者治療前PASI評分為57.35±3.45，應(yīng)用rhTNFR：Fc治療后第1周即下降為35.04±7.93，12周降為5.57±3.60，經(jīng)重復(fù)測量方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.療效評價(jià)：治療后第1周達(dá)PASI50 4例（占17.39%），至第4周23例均達(dá)到PASI50改善。治療后PASI75改善第2周2例（8.70%），至第12周達(dá)22例（95.65%）。治療后PASI90改善至第8周才有5例（21.74%），至第12周達(dá)到14例（60.87%）。見圖1。經(jīng)非參數(shù)Friedman檢驗(yàn)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

表1 23例紅皮病性銀屑病患者治療前后銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評分及腫瘤壞死因子α（TNF?α）水平比較（±s）

表1 23例紅皮病性銀屑病患者治療前后銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評分及腫瘤壞死因子α（TNF?α）水平比較（±s）

指標(biāo)PASI評分TNF?α值（ng/L）治療前57.35±3.45 62.87±15.23治療1周35.04±7.93 38.12±12.86治療2周24.65±5.17 25.04±10.07治療4周14.78±4.97 13.03±6.62治療8周9.17±4.00 6.43±4.98治療12周5.57±3.60 4.57±2.99 F值558.98 221.97 P值＜0.01＜0.01

3.治療前后血TNF?α值比較：治療前外周血TNF?α值為（62.87±15.23）ng/L，治療后第1周下降為（38.12±12.86）ng/L，至12周降為（4.57±2.99）ng/L，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，治療前后不同時(shí)間段PASI評分與血TNF?α值呈高度正相關(guān)，r=0.99，P＜0.01。

圖1 23例紅皮病性銀屑病患者治療后不同時(shí)間達(dá)到銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)評分（PASI）50、PASI75、PASI90的例數(shù)

4.隨訪結(jié)果：在12周后到24個(gè)月為隨訪期，至24個(gè)月，PASI評分為6.22±5.59，與12周時(shí)比較，t=0.61，P=0.55，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PASI50改善例數(shù)為23例（100.00%）、PASI75為20例（86.96%），PASI90為15例（65.22%）。與12周時(shí)比較，經(jīng)非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)，PASI75（Z=-1.41，P=0.16）和PASI90（Z=-1.00，P=0.317）改變差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF?α值為（3.37± 1.62）ng/L，低于12周時(shí)水平，t=2.39，P=0.03，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.復(fù)發(fā)情況：停藥后至隨訪結(jié)束，2例復(fù)發(fā)為紅皮病性銀屑病，復(fù)發(fā)率為8.70%，復(fù)發(fā)時(shí)間分別在第18個(gè)月和第24個(gè)月，復(fù)發(fā)時(shí)PASI評分分別為16和18，TNF?α值分別為16.7 ng/L和9.7 ng/L。1例復(fù)發(fā)誘因?yàn)橛弥兴幤剿?，?例原因不詳。

6.安全性評價(jià)：23例患者均完成了12周治療和24個(gè)月隨訪，無終止治療，未見轉(zhuǎn)氨酶升高。對rhTNFR：Fc的耐受較好，無明顯不良反應(yīng)。

三、討論

“中國銀屑病治療專家共識”（2014年版）［7］指出，紅皮病性銀屑病治療相對困難，可選擇藥物較少。rhTNFR：Fc為全人源性可溶性TNF?α受體，系人類TNF?α受體P75胞外段與IgG1抗體Fc段融合組成的蛋白二聚體，能與相關(guān)炎癥細(xì)胞表面的TNFR競爭性結(jié)合TNF，從而抑制TNF活性，阻斷相關(guān)TNF介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

在個(gè)案成功治療難治性紅皮病性銀屑?。?］的基礎(chǔ)上，我們連續(xù)應(yīng)用rhTNFR：Fc治療紅皮病性銀屑病，每周2次皮下注射25 mg（首劑加倍），療程12周（根據(jù)研究設(shè)計(jì)并結(jié)合患者需求，所有患者均完成12周療程），結(jié)果顯示，PASI評分從治療前57.35±3.45降至12周時(shí)5.57±3.60（P＜0.01），PASI50、PASI75、PASI90改善例數(shù)12周時(shí)分別增加到23例（100%）、22例（95.65%）、14例（60.87%），血TNF?α值從治療前的（62.87±15.23）ng/L降至12周時(shí)的（4.57±2.99）ng/L，表明rhTNFR：Fc治療后能迅速控制紅皮病的急性炎癥反應(yīng)，顯著改善紅皮病性銀屑病患者的紅斑、浸潤、脫屑，療效較為滿意。此結(jié)果與Esposito等［8］結(jié)果相符。在安全性方面，無明顯不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)異常相關(guān)安全性事件，未發(fā)生研究［9］中常見的頭痛和注射部位疼痛瘀斑等情況。本研究發(fā)現(xiàn)，患者血TNF?α值在紅皮病性銀屑病的急性炎癥期較高，隨治療時(shí)間延長而降低，并與PASI評分呈正相關(guān)，至隨訪期恢復(fù)正常。

在本研究中，我們嘗試連續(xù)應(yīng)用PASI評分、PASI50、PASI75、PASI90改善例數(shù)作為TNF?α拮抗劑治療紅皮病性銀屑病的療效評價(jià)指標(biāo)，相對患者對病情總體評估（PGA）的主觀指標(biāo)，應(yīng)用PASI借鑒為紅皮病性銀屑病的評價(jià)指標(biāo)，尚需進(jìn)一步探討其合理性以及是否加以完善。

TNF?α拮抗劑主要是應(yīng)用在控制炎癥的急性期，并不宜過多使用。Papp等［9］的多中心為期24周研究證實(shí)，依那西普治療慢性斑塊狀銀屑病的第2個(gè)12周內(nèi)，劑量減半后，其療效并沒有明顯減弱；即在12周之后，無需繼續(xù)TNF?α拮抗劑常規(guī)劑量的維持治療。在我們的研究中，12周后的隨訪期停止TNF?α拮抗劑治療，同時(shí)加強(qiáng)患者及家屬的健康教育，不限制非生物制劑，得到總體適度偏消極治療，至隨訪期末24個(gè)月，PASI評分、PASI50、PASI75、PASI90改善例數(shù)與治療結(jié)束12周時(shí)無改變，血TNF?α值也降至正常值內(nèi)，提示隨訪期臨床療效仍然維持平穩(wěn)狀態(tài)。隨訪期的病情總體平穩(wěn)，特別是隨訪后期的療效，并不能歸功于初期使用的TNF?α拮抗劑。這也符合我們設(shè)計(jì)中的紅皮病性銀屑病轉(zhuǎn)為尋常性銀屑病后即轉(zhuǎn)為相應(yīng)的總體適度偏消極治療的原則。23例患者中僅2例復(fù)發(fā)，其中1例有明確的誘因。

本研究提示，應(yīng)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體?抗體融合蛋是控制紅皮病性銀屑病急性期炎癥的一個(gè)有效藥物。在急性期炎癥得到誘導(dǎo)控制后，無需進(jìn)行生物制劑的維持治療。與尋常性銀屑病相比，其可優(yōu)先用于紅皮病性銀屑病。同時(shí)提示，在紅皮病性銀屑病研究中可嘗試連續(xù)應(yīng)用PASI評價(jià)療效。

［1］黃瓊,楊勤萍,方栩,等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體?抗體融合蛋白治療尋常性銀屑病多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)［J］.中華皮膚科雜志,2007,40（11）:655?658.DOI:10.3760/j.issn:0412?4030.2007.11.001.Huang Q,Yang QP,Fang X,et al.Treatment of psoriasis vulgaris with a recombinant human tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein:a multicentre,randomized,double blind trial［J］.Chin J Dermatol,2007,40（11）:655 ?658.DOI:10.3760/j.issn:0412?4030.2007.11.001.

［2］李誠讓,楊雪源,顧軍,等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體?抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的多中心臨床研究［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（8）:547?550.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.08.007.Li CR,Yang XY,Gu J,et al.Recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ?IgG Fc fusion protein for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris:a multi?centre,parallel?group,controlled clinical trial［J］.Chin J Dermatol,2015,48（8）:547?550.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.08.007.

［3］陳玲玲,吳文雅,施辛,等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體?抗體融合蛋白治療難治性紅皮病性銀屑病一例［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（12）:899?900.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2011.12.030.Chen LL,Wu WY,Shi X,et al.A case of refractory erythrodermic psoriasis treated with recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ ?IgG Fc fusion protein［J］.Chin J Dermatol,2011,44（12）:899?900.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2011.12.030.

［4］楊竹生,林麟,崔盤根,等.紅皮病性銀屑病193例分析［J］.中華皮膚科雜志,2007,40（10）:634?636.DOI:10.3760/j.issn:0412?4030.2007.10.015.Yang ZS,Lin L,Cui PG,et al.A clinical analysis of 193 cases of erythrodermic psoriasis［J］.Chin J Dermatol,2007,40（10）:634?636.DOI:10.3760/j.issn:0412?4030.2007.10.015.

［5］唐志銘,翟曉翔,荊夢晴.308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療斑塊狀銀屑病的療效觀察［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（4）:233?236.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.04.004.Tang ZM,Zhai XX,Jing MQ.Efficacy of 308?nm excimer laser combined with tazarotene gel for the treatment of plaque psoriasis［J］.Chin J Dermatol,2015,48（4）:233?236.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.04.004

［6］Krueger GG,Papp KA,Stough DB,et al.A randomized,double?blind,placebo?controlled phase Ⅲ study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2002,47（6）:821 ?833.DOI:http://dx.doi.org/10.1067/mjd.2002.127247.

［7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病分會(huì)銀屑病學(xué)組.中國銀屑病治療專家共識（2014版）［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（3）:213?215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2014.03.017.Psoriasis group of CSD.CMA.Consensus on the treatment of psoriasis in China（2014）［J］.Chin J Dermatol,2014,47（3）:213?215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2014.03.017.

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Recombinant human tumor necrosis factor receptorⅡ:IgG Fc fusion protein for the treatment of erythrodermic psoriasis:a clinical observation

Ying Li,Su Yuhua,Shi Xin,Lu Dandan,Ding Lan,Chen Xiaojian,Xie Lixia,Jing Jing,Yang Xiaowen,Xu Qianqian,Zhang Yun,Chen Jingjing,Chen Lingling
Department of Dermatology,The Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,Jiangsu,China（Ying L［current affiliation:Department of Dermatology,The Second People′s Hospital of Xiangcheng,Suzhou 215143,China］,Su YH,Shi X,Lu DD,Ding L,Xie LX,Jing J,Yang XW,Xu QQ,Zhang Y,Chen JJ）;Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,Jiangsu,China（Chen XJ,Chen LL）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of recombinant human tumor necrosis factor receptorⅡ:IgG Fc fusion protein（rhTNFR∶Fc）for the treatment of erythrodermic psoriasis.MethodsA total of 23 patients with erythrodermic psoriasis were subcutaneously injected with rhTNFR∶Fc 25 mg（starting dose,50 mg）twice a week for 12 weeks.Thereafter,they were followed up for 2 years.Outcome measures included the proportion of patients achieving 50%,75%and 90%reduction in psoriasis area and severity index（PASI50,PASI75 and PASI90）,the serum level of tumor necrosis factor?α（TNF?α）,and incidence of adverse reactions.Statistical analysis was carried out by using nonparametric Friedman test and repeated measures ANOVA with the software SPSS 19.0.ResultsAfter 12?week treatment,the PASI score significantly decreased from 57.35±3.45 at the baseline to 5.57±3.60 in the patients with erythrodermic psoriasis（P＜ 0.01）,with the proportion of patients achieving PASI50,PASI75 and PASI90 being 100%（23 cases）,95.65%（22 cases）,and 60.87%（14 cases）respectively.The serum level of TNF?α showed a significant decrease from 62.87±15.23 ng/L before the treatment to 4.57±2.99 ng/L（P＜0.01）after 12?week treatment.No adverse reactions were observed during the treatment.After 24?month follow?up,PASI scores experienced no significant changes in these patients compared with those at the end of 12?week treatment,and the number of patients achieving PASI50,PASI75 and PASI90 was 23,20 and 15 respectively.The serum level of TNF?α was significantly lower at the end of 24?month follow?up than at that of 12?week treatment（3.37±1.62vs.4.57±2.99 ng/L,P＜ 0.05）.Conclusion rhTNFR∶Fc is effective for the control of acute inflammation in erythrodermic psoriasis.

Psoriasis;Tumor necrosis factor?alpha;rhTNFR:Fc;TNF?alpha antagonists

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Chen Lingling,Email:chenlingling031@126.com

2015?12?31）

（本文編輯：顏艷）

施辛，Email：shx9@163.com；陳玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.09.009