他汀類藥物不良反應(yīng)大全：他汀不耐受時治療策略

●來源：丁香園

他汀類藥物不良反應(yīng)大全：他汀不耐受時治療策略

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他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，它的臨床應(yīng)用使得高膽固醇血癥和心血管疾?。–VD）風(fēng)險增高患者的治療發(fā)生了革命性的變化。這類藥物耐受性較好，但是也伴隨有多種他汀相關(guān)癥狀（SAS），包括他汀相關(guān)肌肉癥狀（SAMS），糖尿病（DM）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

SAS 的發(fā)生使得患者減少藥物劑量或停止服用藥物，而停止他汀類藥物治療與心血管結(jié)局惡化有關(guān)。來自康涅狄格哈特福德醫(yī)院的 Taylor教授等對當(dāng)前對 SAS 的認(rèn)識進(jìn)行綜述，并提出他汀不耐受時的治療策略。文章在線發(fā)表于 2016 年 5 月的 Journal of American College of Cardiology 雜志上。

他汀相關(guān)肌肉癥狀（SAMS）

表1 SAMS 為他汀類藥物最常見的副反應(yīng)

他汀類相關(guān)毒性表型

表2 他汀相關(guān)毒性表型

他汀相關(guān)肌痛

表3 他汀相關(guān)肌痛指數(shù)評分

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橫紋肌溶解

定義：CK 比正常值上限高 10 倍，且沒有其它原因?qū)е碌募∪鈸p傷。更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的 CK 升高以及腎功能損傷。然而，他汀治療期間，并不是所有的情況下 CK 顯著升高都提示橫紋肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的 CK 水平長期升高患者或特發(fā)性高 CK 血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測定基線 CK 水平存在爭議。

運動也能夠顯著增加 CK 水平。而他汀治療能夠放大運動引起的 CK升高。因此，他汀治療患者表現(xiàn)有 CK 升高時，應(yīng)當(dāng)考慮是否是運動引起的。

SAMS 危險因素

高齡、女性、身體殘疾和低體重指數(shù)與低血漿容量和肌肉質(zhì)量有關(guān)，可能是 SAMS 的危險因素。甲狀旁腺功能減退能夠抑制他汀代謝從而增加血藥濃度。高劑量的他汀類藥物可增加 SAMS 風(fēng)險。秋水仙堿和其它對肌肉有毒性作用的物質(zhì)，如酒精，也能增加 SAMS 風(fēng)險，同時也是改變他汀代謝的因素。

大多數(shù)他汀類藥物主要由肝臟 P450 酶代謝。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要由 CYP3A4 同工酶代謝。其它也經(jīng) CYP3A4 代謝的藥物能夠增加血清他汀濃度，包括唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯或「菌霉素」類抗生素、三環(huán)類抗抑郁藥、蛋白酶抑制劑和鈣通道阻斷劑，以及其它藥物，如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、胺碘酮、達(dá)那唑、咪達(dá)唑侖、奈法唑酮、他莫昔芬、西地那非和華法林。

由于 CYP3A4 也存在于腸粘膜中，因此，抑制腸道 CYP3A4 可減少腸道他汀類藥物的代謝，從而增加藥物吸收和血清藥物濃度。葡萄柚和熱帶水果（如楊桃和石榴）都含有 CYP3A4 抑制劑，因而能夠增加全身他汀類藥物濃度。氟伐他汀、匹伐他汀和羅舒伐他汀主要由 CYP2C9 酶代謝，與其它藥物的相互作用風(fēng)險較小。

有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATPs），特別是 OATP1B1，由 SLCO1B1基因編碼，介導(dǎo)肝臟攝取肝門靜脈內(nèi)物質(zhì)。SLCO1B1 基因多態(tài)性影響他汀類藥物的代謝。骨骼肌肌膜缺少 OATPs，因此水溶性的他汀類藥物（普伐他汀和羅舒伐他?。┛赡芫哂休^小的肌肉毒性。

環(huán)孢素能夠抑制 CYP3A4 和 CYP2C9。由于普伐他汀不經(jīng) CYP 酶代謝，因而與環(huán)孢素合用時不受影響。但是事實上，與環(huán)孢素合用時，普伐他汀血藥濃度升高，可能與環(huán)孢素抑制了轉(zhuǎn)運藥物進(jìn)入細(xì)胞的多藥耐藥蛋白有關(guān)。吉非羅齊通過干擾他汀葡萄苷酸化，影響他汀的清除，與他汀相關(guān)橫紋肌溶解有關(guān)。

辛伐他汀引起的嚴(yán)重 SAMS 比其它他汀類藥物更為常見，F(xiàn)DA 推薦辛伐他汀使用劑量應(yīng)低于 80 mg。

4. 他汀誘導(dǎo)的壞死性自身免疫性肌病（SINAM）

SINAM 表現(xiàn)為近端肌無力，CK 水平顯著升高，停藥后癥狀不消退，CK 仍升高。肌肉活檢顯示肌壞死，伴有少量炎性細(xì)胞?？刹扇∶庖咭种漂煼A(yù)防進(jìn)展為嚴(yán)重的不可逆性肌無力。

5. 對 SAMS 患者的治療

重新評估他汀療法的益處，做出初步的診斷，消除促進(jìn)因素，重新對患者進(jìn)行評估，嘗試其它他汀類藥物和改變給藥劑量，選擇其它治療方法。

當(dāng)出現(xiàn)多種典型的臨床特征時，即可判斷為真正的 SAMS。此時停止他汀治療直至癥狀消退，以評估癥狀消退時間，并確定再激發(fā)試驗時出現(xiàn)的癥狀。測定 CK 以排除具有危險性的肌肉損傷，同時用于輔助診斷。維生素 D 缺乏可產(chǎn)生肌病，因此維生素 D 可用于治療 SAMS。

重新評價他汀類藥物對患者的有效性和安全性，以及停藥后 SAMS是否可逆具有關(guān)鍵作用。一旦患者對他汀類藥物的副作用有所了解，并得知可以進(jìn)行治療后，那么大多數(shù)的患者就能夠耐受藥物。

SAMS 癥狀消退后，采用至少 2 種不同的他汀類藥物和其它他汀療法進(jìn)行再激發(fā)試驗。大多數(shù)患者可采用低劑量他汀和聯(lián)合療法進(jìn)行治療，如羅舒伐他汀、阿托伐他汀以及匹伐他汀等，降低給藥頻次以及給藥劑量。此外，也可以考慮其它藥物，如煙酸、吉非羅齊、非諾貝特。

總的來說，即是在他汀類藥物不能耐受時，應(yīng)當(dāng)考慮其它降脂療法。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶 9（PCSK9）單克隆抗體為新批準(zhǔn)的降脂藥物，也可考慮用于治療 SAS 和 SAMS 患者。

6. 他汀類藥物產(chǎn)生 SAMS 的可能機制

他汀類藥物能夠抑制甲羥戊酸途徑限速酶 HMG-CoA 還原酶的活性，從而減少膽固醇、法尼基焦磷酸（FFP）和香葉基焦磷酸（GCPP）的生成。他汀類藥物引起 SAMS 的可能機制包括：減少細(xì)胞膜或 T 小管膽固醇；激活磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）/Akt 信號通路導(dǎo)致肌肉肥厚（激活 mTOR）或肌肉萎縮（激活叉頭盒蛋白 O FOXO）；損傷線粒體功能。

7. 他汀療法與糖尿?。―M）

早期的一項研究表明，他汀類藥物能夠增加 DM 的發(fā)生率。但是，后期的多項研究未發(fā)現(xiàn)他汀與 DM 之間的聯(lián)系。另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，強化他汀治療增加 DM 發(fā)病人數(shù)，但是也能預(yù)防 DM 新發(fā)病例的 CVD事件。他汀相關(guān) DM 危險因素包括：DM 危險因素、他汀劑量和種族差異。

8. 他汀相關(guān) DM 發(fā)生機制

可能與膽固醇含量降低有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量變化會損傷胰島素分泌。此外，他汀類藥物也能減少外周胰島素分泌或血糖代謝。雖然他汀類藥物有一定的增加 DM 發(fā)病的風(fēng)險，但是其利大于弊。由于他汀相關(guān) DM 的發(fā)生與 LDL-C 含量降低有關(guān)，因此強效降脂藥物如 PCSK-9 抑制劑可能也會出現(xiàn)同樣的情況。

他汀對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

他汀類藥物對認(rèn)識功能可能產(chǎn)生的副作用

一些研究表明，他汀類藥物可能與記憶力降低和認(rèn)知功能減退有關(guān)。但是，大型的臨床研究未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與認(rèn)知功能減退之間有聯(lián)系。因此，即使他汀對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響，那也是極少數(shù)的情況。一些研究觀察到他汀類藥物能夠減少老年患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險、延緩 AD 和癡呆患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)展。而另一些研究卻沒有觀察到相似的作用。目前仍缺乏強有力的證據(jù)證明他汀類藥物有認(rèn)知功能方面的副作用。

他汀類藥物對大腦的直接作用

通過直接評估大腦結(jié)構(gòu)、腦血流量、膽固醇轉(zhuǎn)歸和神經(jīng)元激活等指標(biāo)評價他汀類藥物對 CNS 的影響，但是到目前為止沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

他汀類藥物對 CNS 影響的可能機制

可能與直接抑制 CNS 膽固醇合成或間接抑制參與認(rèn)知功能的物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦磷酸。同時，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和β淀粉樣蛋白含量。

他汀類藥物的其它副作用

他汀類藥物對肝腎功能有影響，可引起跟腱斷裂、出血性中風(fēng)、間質(zhì)性肺病，減少睪酮生成，導(dǎo)致抑郁和睡眠障礙。但是，大部分的副作用很大程度上是推測性的，而且一些研究得出的結(jié)果正好相反，目前仍缺乏強有力的研究證據(jù)。