孟魯司特鈉對變應性鼻炎患者血清IL-6及IL-12含量的影響

柴若楠　孫冬雪　寧可　謝華　林小平　劉靜

孟魯司特鈉對變應性鼻炎患者血清IL-6及IL-12含量的影響

柴若楠1孫冬雪1寧可1謝華1林小平1劉靜1

目的觀察孟魯司特鈉對變應性鼻炎患者血清白介素6及12的影響，以探討其作用機制。方法確診的變應性鼻炎患者100例，分為常規(guī)治療組及常規(guī)治療加孟魯司特鈉治療組，每組各50例；另設健康對照組50例。治療前后分別收集研究對象外周血及鼻腔分泌物，ELISA法測定IL-6、IL-12含量，進行治療前后及組間比較。結(jié)果孟魯司特鈉治療組患者臨床癥狀顯著減輕（P＜0.01），血清IL-6明顯降低（P＜0.01），IL-12顯著升高（P＜0.01），呈負相關關系。結(jié)論孟魯司特鈉治療AR的機制可能是通過降低IL-6并升高IL-12水平而實現(xiàn)的，它們在AR發(fā)病機制中有重要作用。

變應性鼻炎；白介素；孟魯司特鈉；療效；機制

變應性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）又被稱之為過敏性鼻炎，是我科常見病之一，國內(nèi)目前發(fā)病率大概為25%～35%之間。變應性鼻炎的發(fā)病機制尚未完全闡明，前沿報道多認為是一種由變應原激發(fā)，由IgE介導的鼻黏膜慢性炎性反應［1］。白細胞介素（IL）-6和白細胞介素（IL）12是一種Th2型細胞因子，它們可以促使CD4+Th細胞向Th1型細胞分化，從而抑制Th2型細胞的產(chǎn)生和SIgE的生成，可以阻止嗜酸性粒細胞（EOS）的浸潤和凝集，并使其凋亡，在各個環(huán)節(jié)對變應性鼻炎的發(fā)病起到一定的調(diào)節(jié)作用［2，3］。免疫學研究表明，T細胞系列中的Th細胞及其分泌的細胞因子失衡在變應性鼻炎的發(fā)病中起重要作用［4］。本研究通過觀察孟魯司特鈉對變應性鼻炎患者血清白介素6、12的影響，為臨床應用提供理論依據(jù)。

材料與方法

1一般資料

選取2015年1月～2015年4月在我科就診的患者，其中變應性鼻炎患者100例，男48例，女52例，年齡18～55歲，中位年齡36.5歲，分為50例鼻炎常規(guī)用藥組和50例加用孟魯司特鈉組。所有患者符合2009年武夷山會議AR的診斷標準［5］。均處于癥狀持續(xù)期，且在2周內(nèi)未使用激素、抗組胺藥物。均排除急性、慢性鼻腔感染性疾病、萎縮性鼻炎、鼻中隔偏曲、以及其他免疫性疾病，且皮膚點刺試驗（skin prick tests，SPT）和特異性IgE（specific IgE，sIgE）的結(jié)果均為陽性。健康對照組為我院體檢中心中各項指標均為正常的健康人，并且沒有AR癥狀者?；颊呖倲?shù)為50例，其中男22例，女28例，年齡19～59歲，中位年齡40.3歲，sIgE和SPT的結(jié)果均為陰性，并排除心、肝、腎，腫瘤等全身性疾病。

2藥品與試劑

孟魯司特鈉片（商品名：順爾寧），成人1次10mg，1日1次。IL-6多克隆抗體由美國加州Santa Cruz Biotech公司生產(chǎn)。IL-12單克隆抗體由美國Santa Cruz Biotech公司生產(chǎn)，ELISA試劑盒由武漢博士德生物工程公司生產(chǎn)。

3血清學檢查

血清sIgE檢測使用歐盟（德國）公司定量過敏原篩查檢測系統(tǒng)。應用ELISA方法檢測患者血清中IL-6、IL-12的水平表達。

4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件系統(tǒng)統(tǒng)計，數(shù)據(jù)采用Excel軟件輸入，兩樣本之間的比較采用t檢驗，樣本間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1三組血清中白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12的水平比較

血清中白細胞介素IL-6、白細胞介素IL-12水平，孟魯司特鈉組均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；變應性鼻炎組組與孟魯司特鈉組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；變應性鼻炎組高于健康對照組（P＜0.05），表1。

表1　三組血清中白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12水平比較（s）ng/L

表1　三組血清中白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12水平比較（s）ng/L

△與孟魯司特鈉組比較P＜0.05，*與健康對照組比較P＜0.05。

組別例數(shù)IL-6 AR組孟魯司特鈉組健康對照組50 50 50 15.17±9.47*△12.96±9.33*6.86±2.47 IL-12 21.75±17.72*△19.62±14.48*6.69±4.82

2兩組變應性鼻炎患者鼻部癥狀評分（VAS）

變應性鼻炎組的癥狀與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；孟魯司特鈉組的癥狀與AR對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），表2。

表2　兩組變應性鼻炎患者鼻部癥狀評分（VAS）（s）分

表2　兩組變應性鼻炎患者鼻部癥狀評分（VAS）（s）分

與AR組比較，**P＜0.05，與健康組比較，△△P＜0.01。

項目噴嚏鼻塞變應性鼻炎組孟魯司特鈉組健康對照組2.232±1.338△△1.204±0.366**0.000±0.000 2.827±0.284△△1.163±0.377**0.000±0.000流涕2.068±0.272△△1.205±0.445**0.000±0.000鼻癢2.378±0.261△△1.261±0.229**0.010±0.032

3白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）12在三組鼻分泌物中表達水平比較

變應性鼻炎組及孟魯司特鈉組白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12鼻分泌物中表達水平均較健康對照組且明顯升高（P＜0.05）；變應性鼻炎組白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12表達水平較孟魯司特鈉組明顯升高（P＜0.05），表3。

表3　白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）12在三組鼻分泌物中表達水平比較（s）ng/L

表3　白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）12在三組鼻分泌物中表達水平比較（s）ng/L

與健康對照組比較*P＜0.05，與孟魯司特鈉組比較△P＜0.05

組別例數(shù)IL-6變應性鼻炎組孟魯司特鈉組健康對照組50 50 50 0.63±3.17*△5.57±4.53*2.33±1.05 IL-12 9.55±8.02*△7.12±5.38*2.48±1.23

4藥物治療后癥狀總積分

血清白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12的變化與正常組相比，孟魯司特鈉組及變應性鼻炎組鼻分泌物中白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12的水平表達均高于健康對照組且明顯升高（P＜0.05）；變應性鼻炎組白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12水平表達較孟魯司特鈉組明顯升高（P＜0.05），表4。

表4　藥物治療后癥狀總積分血清白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12的變化（s）ng/L

表4　藥物治療后癥狀總積分血清白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12的變化（s）ng/L

與健康對照組比較，△△P＜0.01；與AR組比較，**P＜0.05。

組別例數(shù)癥狀總積分AR組孟魯司特鈉組健康對照組50 50 50 6.175±0.483△△3.228±1.617**0.168±0.045 IL-6 68.235±0.542△△38.527±1.065**33.295±1.159 IL-12 9.872±1.514△△15.145±1.598**17.188±1.487

5白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12相關性r=0.857，P=0.000，（采用Person秩相關檢驗），說明此兩項指標呈負相關關系。

討論

AR是一種全球常見性疾?。?］。目前的研究發(fā)現(xiàn)AR的發(fā)病機制涉及多系列炎癥細胞，如：肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和眾多的黏附分子、趨化因子、細胞因子、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和多種炎癥介質(zhì)，此外還與神經(jīng)調(diào)解、遺傳學等因素相關，具體機制尚未完全闡明［7］。孟魯司特鈉可以抑制肌醇磷酸酯代謝，對細胞內(nèi)Ca2+的釋放和細胞外Ca2+的內(nèi)流均具有抑制作用；同時也可阻滯磷酸二酯酶活性和花生四烯酸的釋放，使環(huán)化腺甘酸（c-AMP）的水平增加，在體外具有松弛平滑肌的作用，臨床療效確切。本研究表明孟魯司特鈉治療后能降低變應性鼻炎（AR）患者血清白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12水平，從而，抑制IgE的合成與分泌，減少炎性介質(zhì)的活化和浸潤［8］。

孟魯司特鈉干預后能顯著改善AR患者的鼻炎癥狀，結(jié)果與文獻報道基本一致［9］。變應性鼻炎的主要病理特征是以嗜酸細胞浸潤為主的鼻黏膜慢性炎癥性疾?。?0］。大量研究顯示，嗜酸細胞在機體炎癥部位聚集時可出現(xiàn)一種自動放大效應，這種效應能夠活化機體中其他結(jié)構(gòu)性細胞及白細胞，使這些細胞能更好地釋放出更多的細胞因子、炎癥介質(zhì)、趨化因子等物質(zhì)，使得機體的炎癥反應進一步加重［11］，表現(xiàn)為Th2細胞分泌的IL-6、IL-12和TGF-β等增加，Th1細胞分泌的IL012和IFN-γ/TNF-β等減少，對過敏反應的負調(diào)節(jié)作用減低，對誘導炎癥發(fā)生［12］。

白細胞介素（IL）-12主要是由巨噬細胞和單核細胞分泌，它能夠抑制Th2型細胞哦產(chǎn)生和特異性IgE合成，并誘導CD4+Th細胞向Th1型細胞分化，進而能夠平衡Th2型細胞的功能性亢進，，從而進一步抑制嗜酸細胞的浸潤和聚集以及誘導細胞凋亡［13］，白細胞介素（IL）-12在Th細胞亞群的分化中起著至關重要的作用［14］，它可有效的抑制Th細胞向Th2細胞亞群的分化，是抗呼吸道變態(tài)反應性疾病的關鍵因素［15］，并可直接抑制多種Th2型細胞因子如IL-10、IL-6、IL-6、IL-12等生成，被認為是促使T輔助細胞向Th1分化的始動因素［16］。

白細胞介素（IL）-6是一種非常強大的前炎癥細胞因子，它可以刺激多種細胞產(chǎn)生IL-8、IL-4、金屬蛋白酶-1、GM-CSF等大量細胞、趨化因子產(chǎn)生協(xié)同炎癥反應導致組織器官的炎性損傷［17］。白細胞介素（IL）-6能使大量的IgE與肥大細胞所表達的IgE受體結(jié)合，使肥大細胞脫顆粒，從而釋放出與炎性反應相關的所有介質(zhì)，使得黏膜出現(xiàn)水腫，黏液的分泌增多［18］。由于白細胞介素（IL）-6的這些特殊特性，它一直被認為與變應性鼻炎患者的I型變態(tài)反應密切相關。

本研究通過檢測AR患者各組血清白細胞介素（IL）-6、白細胞介素（IL）-12水平變化，發(fā)現(xiàn)服用孟魯司特鈉后，白細胞介素IL-6水平較變應性鼻炎組明顯下降，白細胞介素IL-12水平較變應性鼻炎組明顯升高，有顯著統(tǒng)計學差異。提示孟魯司特鈉可能對變應性鼻炎的癥狀產(chǎn)生療效。

本次研究還提示，隨著血清白細胞介素（IL）-6水平的降低，白細胞介素（IL）-12水平則呈緩緩升高趨勢，兩者存在顯著的負相關，但是孟魯司特鈉治療變應性鼻炎的機制可能相對復雜，此次研究僅僅可能是其復雜機制的其中一面，具體機制尚待進一步研究和探索。

1Van Bruaene N，Perez Novo CA，Basins KI T M，et al.T-cell regulation in chronic paranasal sinus disease［J］.J Allergy Clin Immunol，2012，121（6）：1435-1441.

2Zhao Ll，Liden A，Sjustrang，etal.IL-12 regulates bone marrow eosinophilia and airway eotaxin levels induced by airway allergen exposure［J］.Allergy，2000，55（5）：749-756.

3彭華，陳勇挺，汪建，等.白細胞介素6與白細胞介素12在變應性鼻炎、哮喘和特應性皮炎中的表達及意義［J］.廣東醫(yī)學，2010，31（6）：727-728.

4魏欣.變應性鼻炎的發(fā)病機制［J］.海南醫(yī)學，2011，22（10）：8-12.

5中華耳鼻喉頭頸外科雜志編委會鼻科組，中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組.變應性鼻炎診斷和治療指南（2009年，武夷山）［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（13）：977-978.

6Camelo-Nunes IC，Sole D.Allergic rhinitis：indicators of quality of life［J］.J Bras Pneumol，2010，36（1）：124.

7鄧玉琴，左晶晶，陶澤璋，等.肺表面活性蛋白A在變應性鼻炎鼻粘膜及鼻息肉組織中的表達及意義［J］.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，23（14）：642-645.

8李萌，汪受傳，魏瀟云.變應性鼻炎患者血清IL-6的變化［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20（6）：167-170.

9趙秀杰，董震，楊占泉，等.鼻超敏反應試驗模型的建立［J］.中華耳鼻咽喉科雜志，2013，28（1）：17.

10宋建明，黃秀清，林燕惠，等.變應性鼻炎大鼠模型的建立［J］.吉林大學學報：醫(yī)學版，2012，38（6）：1152.

11Oliveira SH，Lukacs NW.The role of chemokines and chemokinereceptorsineosinophilactivationduring inflammatory allergic reacitions［J］.Braz J Med Biol Res， 2003，36（11）：1455.

12Seavuzzo MC，Recehi V，F(xiàn)attori B，et al.Cytokine secretion in nasal mucus of normal subjects and patients with allergic rhinitis［J］.Biomed Pharmacother，2003，57（8）：366-371.

13Chung F.Anti-inflammatoty cytokines in asthma and allergy：interleukin-10，interleukin-12，nterfen-on-gamma［J］.Mediators Inflamm，2001，10（6）：51-59.

14Till SJ，Durham SR，Rajakulasingam K，et al.Allergeniinducedproliferationandinterleukin-5Production bybronchoalveolarlavageandbloodTcellsafter segmental allergen challenge［J］.Am J RespirCritCareMed，1998，158（6）：404-411.

15zhao ll，liden a，sjustrang，ETAL.il-12 regulates bone marrow eosinophilia and airway eotaxin levels induced bu airway allergen exposure［J］.Allergy，2014，55（5）：749-756.

16李穎，錫林，范爾鐘，等.變應性鼻炎小鼠外周調(diào)節(jié)性T細胞的表達特征［J］.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2009，16（11）：643-647.

17Zhang N，Thibaut V Z.Different types of T-effector cells orchestrate mucosal inflammation in chronic sinus disease［J］.J Allergy Clin Immunol，2008，122（5）：961-968.

18王凱平，孫培麗.應用阿羅格點刺試液變應原皮試120例分析［J］.南京醫(yī)學學院學報，2009，24（3）：11.

（收稿：2016-02-05修回：2016-07-07）

Effect of Montelukast sodium on levels of IL-6 and IL-12 in serum and nasal secretion of patients with allergic rhinitis

CHAI Ruonan，SUN Dongxue，NING Ke，XIE Hua，LIN Xiaoping，LIU Jing
Respiratory-Allergy Condition Diagnosis and Treatment Centre of PLA，Shenyang，110016，China

Objective To investigate the effects of Montelukast sodium on levels of IL-6 and IL-12 in serum and nasal secretion of patients with allergic rhinitis（AR）based on a clinical trial.Methods Included in this study were 100 AR patients randomly divided into 2 groups，with cases in one group being treated by routine therapy（RTG）and those in another group being treated by a combined way with routine therapy and Montelukast sodium（CTG），50 cases in each group.Moreover，50 healthy persons were taken as normal control group（NCG）given no any treatment.Then，samples of serum and nasal secretion were taken before and after treatment respectively，and the levels of IL-6 and IL-12 in both samples were determined by the procedure of ELISA to evaluate their differences among different groups and changes in the course of therapy.Results Symptoms of AR were significantly relieved among the cases in CTG following the therapy，with the levels of IL-6 in serum and nasal samples decreased and that of IL-12 in both samples elevated obviously when compared with that before treatment and other groups，with significantly statistical significance（P＜0.01）.There is a positive correlation among these data.Conclusion The therapeutic mechanism of montelukast sodium on allergic rhinitis should be brought about by decreasing the level of IL-6 and increasing the level of IL-12，which suggests that IL-6 and IL-12 are involved in the pathogenesis of AR as very important inflammatory factors.

Allergic rhinitis；Interleukins；Montelukast sodium；Therapeutic effect；Pharmacological mechanism

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2016.04.003

1解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院呼吸及過敏反應診治中心（遼寧沈陽，110016）

劉靜，主管技師.Email：