首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清BDNF和GDNF水平的變化

肖文煥，陳寬玉，唐小偉，李金，張曉斌，沙維偉

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬五臺(tái)山醫(yī)院　臨床心理科，江蘇　揚(yáng)州　225003)

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·臨床醫(yī)學(xué)·

首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清BDNF和GDNF水平的變化

肖文煥，陳寬玉，唐小偉，李金，張曉斌，沙維偉

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬五臺(tái)山醫(yī)院臨床心理科，江蘇揚(yáng)州225003)

目的：探討首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factors，BDNF)和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial-derived neurotrophic factors，GDNF)水平變化的研究。 方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法，對(duì)60例正常人(正常組)和56例首發(fā)精神分裂癥患者(患者組)在單一的喹硫平藥物治療前后進(jìn)行血清BDNF、GDNF水平檢測(cè)，研究藥物對(duì)精神分裂癥患者BDNF、GDNF水平的影響。 結(jié)果：服藥前，患者組血清BDNF、GDNF水平低于正常組(P<0.05)。服藥后，患者組血清BDNF、GDNF水平均升高，與服藥前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，與正常組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論：精神分裂癥患者可能存在血清BDNF、GDNF水平低下，抗精神病藥物可以提高患者血清BDNF、GDNF水平。

精神分裂癥；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

精神分裂癥是最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的精神疾病之一，對(duì)于患者及其家庭乃至社會(huì)都是一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。目前精神分裂癥的病因和病理生理機(jī)制尚不清楚。強(qiáng)有力的證據(jù)表明精神分裂癥的發(fā)病與胚胎發(fā)育異常有關(guān)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在維護(hù)中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)等方面有重要的作用。精神分裂癥的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)可塑性及細(xì)胞再生能力的損傷可能是精神分裂癥發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)之一。BDNF和GDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族中的一員，當(dāng)其減少或缺乏可能會(huì)增加精神分裂癥的發(fā)病易感性。國(guó)外研究認(rèn)為BDNF和GDNF與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)性[1-2]，抗精神病藥物可以提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平[3-4]，但也有不一致的研究結(jié)果[5]。故本研究主要探討抗精神病藥物治療對(duì)精神分裂癥患者血清BDNF、GDNF水平的影響。

1　資料和方法

1.1對(duì)象患者組選自2013年10月～2014年10月江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院的首發(fā)急性住院精神分裂癥患者56例。符合中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；男29例，女27例，年齡18～49歲，平均(25.9±10.1)歲，起病年齡16～35歲，平均(16.7±7.7)歲?；颊呔癜Y狀陽(yáng)性和陰性量表(PANSS)評(píng)分≥60分；無(wú)腦部疾病、嚴(yán)重軀體疾病、甲狀腺疾病及其他精神疾??；無(wú)藥物或酒精依賴。

正常組來(lái)自我院職工及其家屬60例，男30名，女30名，年齡19～50歲，平均(26.0±13.3)歲。無(wú)精神疾病史及家族史；無(wú)嚴(yán)重腦部及軀體疾?。粺o(wú)藥物或酒精依賴史。兩組的年齡(t=0.95，P=0.29)、性別比例(χ2=0.17，P=0.78)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究獲揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬五臺(tái)山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組者均自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法患者組均選用喹硫平單一抗精神病藥物治療，且在2周內(nèi)達(dá)到有效治療劑量(600 mg/d)。治療前和4周后采用PANSS進(jìn)行精神癥狀評(píng)定，PANSS減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/(治療前評(píng)分-30)×100%，PANSS減分率≥75%表示臨床痊愈；50%≤PANSS減分率<75%表示有效；25%≤PANSS減分率<50%表示部分有效；PANSS減分率<25%表示無(wú)效。

BDNF和GDNF濃度的檢測(cè)：患者組均在治療前、服藥4周后和正常組抽取空腹靜脈血5 mL，分離出血清，低溫保存。購(gòu)買Promega公司的血清BDNF和GDNF檢測(cè)試劑盒，在免疫酶標(biāo)儀上一次性檢測(cè)所有標(biāo)本。

采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)中的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，非變量間相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。

2　結(jié)果

2.1患者組與正常組血清BDNF、GDNF水平比較治療前，患者組血清BDNF、GDNF水平均低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后患者組血清BDNF、GDNF水平升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與正常組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2藥物治療前后患者組PANSS評(píng)分比較患者組治療后PANSS總分及各因子分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3PANSS減分率與治療后BDNF、GDNF水平的相關(guān)性分析對(duì)PANSS減分率與治療后血清BDNF、GDNF水平進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PANSS減分率與BDNF(rs=0.523)、GDNF(rs=0.601)水平均呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1患者組治療前后和正常組血清BDNF、GDNF濃度比較

組別血清BDNF濃度/(ng/mL)血清GDNF濃度/(pg/mL)對(duì)照組(n=60)12.6±3.1575.1±260.4患者組(n=56) 治療前9.6±2.2a428.8±123.9a 治療后11.8±3.3b567.5±253.2b

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05。

表2患者組治療前后PANSS評(píng)分比較

項(xiàng)目治療前治療后d±sd配對(duì)t值P值PANSS陽(yáng)性分27.5±7.318.3±6.19.3±5.612.371P<0.01PANSS陰性分22.3±6.116.0±5.66.3±5.39.028P<0.01一般精神病理分29.4±6.220.2±6.79.2±5.412.654P<0.01總分79.2±9.654.4±13.224.8±11.216.646P<0.01

表3患者臨床療效與血清BDNF、GDNF水平的相關(guān)分析

臨床療效例數(shù)血清BDNF水平/(ng/mL)血清GDNF水平/(pg/mL)痊愈1212.7±5.1582.7±298.2有效2611.8±3.5565.4±204.3部分有效1010.8±3.3531.8±199.1無(wú)效89.9±2.6497.7±195.8

3　討論

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育具有促進(jìn)作用，能夠防止神經(jīng)元的凋亡，并且在多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)和谷氨酸能突觸可塑性中起重要作用。BDNF和TrkB mRNA表達(dá)對(duì)海馬網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的完整性及對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)再生有重要的作用[6]，BDNF和GDNF能增加DA、5-HT的表達(dá)，并能促進(jìn)抑郁樣行為小鼠額葉皮層5-HT2A受體基因的表達(dá)[7]。BDNF和GDNF在精神分裂癥患者的海馬、皮質(zhì)、杏仁核區(qū)域表達(dá)[8]。動(dòng)物研究顯示，抗精神病治療對(duì)大鼠海馬和齒狀回有神經(jīng)發(fā)生作用，并能上調(diào)精神分裂癥患者的BDNF mRNA和TrkB mRNA[9]，亦有研究顯示在不同的大腦疾病中抗神經(jīng)精神疾病藥物通過(guò)星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)GDNF是限制神經(jīng)元丟失的保護(hù)機(jī)制[10]，這進(jìn)一步說(shuō)明BDNF、GDNF可能參與精神分裂癥的病理過(guò)程。

本研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療前精神分裂癥患者血清BDNF、GDNF水平顯著低于正常對(duì)照組，經(jīng)過(guò)4周抗精神病藥物治療后，患者PANSS量表評(píng)分降低，精神癥狀改善，患者血清BDNF、GDNF水平顯著增高，恢復(fù)到正常水平，這和國(guó)外的研究相一致[3-4,11-12]。推測(cè)抗精神病藥物可能是通過(guò)提高外周BDNF、GDNF蛋白質(zhì)表達(dá)水平而起作用。但是也有不一致的研究[5]，出現(xiàn)這些分歧的原因可能是樣本不同，實(shí)驗(yàn)方法不同等。本研究還發(fā)現(xiàn)PANSS減分率即療效與治療后血清BDNF、GDNF水平有顯著正相關(guān)，這說(shuō)明患者的血清BDNF、GDNF水平越高，相應(yīng)的患者治療效果越好，推測(cè)BDNF可能參與了精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，可作為判斷患者臨床預(yù)后的觀察指標(biāo)。

眾所周知，外周BDNF水平可以反映大腦中樞的水平，但是GDNF較難通過(guò)血-腦屏障，故血清GDNF水平不能反映大腦的狀態(tài)。很多研究表明內(nèi)在易受氧化應(yīng)激可能是精神分裂癥的病理生理學(xué)的基礎(chǔ)[13]。精神分裂癥病人存在應(yīng)激水平增高，抗氧化能力降低，使抗氧化防御系統(tǒng)和氧化應(yīng)激之間失去平衡。但是BDNF、GDNF能增加錳超氧化物歧化酶其受體表達(dá)并且還可釋放具有抗氧化作用的還原型谷胱甘肽，抑制患者外周淋巴細(xì)胞的凋亡以及氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受自由基的損傷，從而發(fā)揮抗精神病的作用[14]。因此，我們推測(cè)BDNF、GDNF濃度的增加是一個(gè)神經(jīng)損傷自適應(yīng)和代償反應(yīng)，可以通過(guò)其抗氧化性能調(diào)節(jié)樹(shù)棘突重組和目標(biāo)神經(jīng)元突觸發(fā)生。

總而言之，這些結(jié)果表明BDNF、GDNF水平下降，可能會(huì)加重精神分裂癥患者氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡，而這可能是精神分裂癥患者免疫功能不全的機(jī)制之一。本研究結(jié)果證明抗精神病藥物治療能夠恢復(fù)精神分裂癥患者血清的BDNF、GDNF水平，也可能通過(guò)提高血清BDNF、GDNF水平使精神分裂癥患者的臨床癥狀得到改善。以后可以擴(kuò)大樣本量研究不同的抗精神病藥物對(duì)非首發(fā)患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響。

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Level changes of serum brain-derived and glial-derived neurotrophic factors in first-episode schizophrenic patients before and after treatment

XIAO Wenhuan,CHEN Kuanyu,TANG Xiaowei,LI Jin,ZHANG Xiaobin,SHA Weiwei

Department of Clinical Psychology,Wutaishan Hospital of Medical College of Yangzhou University,Yangzhou 225003,China

Objective：To determine the level changes of serum brain-derived neurotrophic factor(BDNF) and glial-derived neurotrophic factor(GDNF) in first-episode schizophrenic patients before and following treatment.Methods:The serum BDNF and GDNF levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay in 56 schizophrenia patients (patient group) before and following medication with quetiapine and in another 60 normal controls (normal group).Results:The patient group had lower serum BDNF and GDNF levels before medication,and significantly higher levels of the two factors after therapy as compared with the controls(P<0.05).However,the serum BDNF and GDNF levels remained no significant difference after medication compared to the normal group (P>0.05).Conclusion:Lower serum BDNF and GDNF levels were observed in the first-episode schizophrenic patients,suggesting that antipsychotic drugs may increase concentrations of these two factors.

schizophrenia;brain derived neurotrophic factor;glial derived neurotrophic factor

1002-0217(2016)05-0464-03

2015-12-07

肖文煥(1985-)，女，住院醫(yī)師，碩士，(電話)13665235815，(電子信箱)931610937@qq.com；

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A

10.3969/j.issn.1002-0217.2016.05.017

沙維偉,男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱) sww63723@sohu.com，通信作者.