糖尿病腎病4～5期未透析患者礦物質(zhì)與骨代謝情況

吳育慧，張道友，汪裕偉，楊沿浪，葉寅寅

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　腎內(nèi)科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫(yī)學(xué)·

糖尿病腎病4～5期未透析患者礦物質(zhì)與骨代謝情況

吳育慧，張道友，汪裕偉，楊沿浪，葉寅寅

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽蕪湖241001)

目的：探討糖尿病腎病與非糖尿病腎病4～5期未透析患者礦物質(zhì)與骨代謝的血清生化指標(biāo)差異。方法：收集2014年6月～2015年6月本院腎內(nèi)科慢性腎臟病4～5期未透析患者的病例資料，其中原發(fā)病確診為糖尿病腎病組39例，非糖尿病腎病組40例，并收集同期院內(nèi)健康對(duì)照組40例。分別測(cè)定3組研究對(duì)象血鈣(Ca)、磷(P)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血清白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)及血紅蛋白(HGB)等生化指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：3組研究對(duì)象年齡、男女比例、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩腎病組估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，兩腎病組血清iPTH、磷、ALP升高，鈣、ALB、HGB降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩腎病組之間比較，糖尿病腎病組血清iPTH、ALB、HGB均低于非糖尿病腎病組，而血清鈣高于非糖尿病腎病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：糖尿病腎病患者更易并發(fā)低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病，尤其是無動(dòng)力性骨病，臨床工作中應(yīng)早期監(jiān)測(cè)糖尿病腎病礦物質(zhì)與骨代謝水平。

糖尿病腎??；甲狀旁腺激素；骨與骨組織；胰島素抵抗

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者中廣泛存在礦物質(zhì)代謝紊亂和骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)。近年來研究表明，CKD-MBD已成為慢性腎病患者生活質(zhì)量低、生存期短、病死率高的重要原因。Schwartz 等[1-2]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是發(fā)生骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在糖尿病患者中，持續(xù)形成的終末期糖代謝產(chǎn)物(AGEs)在骨質(zhì)中蓄積，增加骨密度孔隙，降低骨質(zhì)，增加糖尿病腎病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。AGEs還可降低骨形成率[3]，隨著骨礦化活動(dòng)減低，加之鈣結(jié)合蛋白的減少，血清游離鈣水平增高，可抑制iPTH的分泌，從而使糖尿病腎病患者更易發(fā)生低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病。本研究將糖尿病腎病與非糖尿病腎病患者礦物質(zhì)及骨代謝血清指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，以了解糖尿病及高糖狀態(tài)對(duì)礦物質(zhì)及骨代謝的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料根據(jù)2002年美國腎臟基金會(huì)制定的《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》進(jìn)行CKD分期，選取2014年6月～2015年6月腎內(nèi)科CKD 4～5期未透析住院患者79例。糖尿病腎病組39例，男21例，女18例，依據(jù)為中國2014年版《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》；非糖尿病腎病組40例(排除原發(fā)病是糖尿病和血糖升高者)，男23例，女17例，慢性腎小球腎炎26例，高血壓腎病12例，梗阻性腎病1例，多囊腎患者1例。收集同期在我院健康體檢者設(shè)為對(duì)照組，共40例，男20例，女20例。樣本排除標(biāo)準(zhǔn)：已行血液透析、腹膜透析和腎移植者；曾服用或正在使用糖皮質(zhì)激素者；有胃腸切除術(shù)病史者；腫瘤及其他疾病累及骨病者；病歷資料不完善者。

1.2標(biāo)本收集方法收集所有患者一般情況，包括年齡、性別、體質(zhì)量、身高等。依據(jù)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)進(jìn)行CKD分期。抽取患者空腹全血，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(HGB);采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)。血鈣應(yīng)用白蛋白進(jìn)行矯正，修正總血鈣值(mg/dL)=總血鈣(測(cè)量值mg/dL)+0.8×[4.0-血中白蛋白濃度(g/dL)]。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。eGFR通過簡(jiǎn)化MDRD 公式計(jì)算。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料兩組間比較采用F檢驗(yàn)及q檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組基本臨床資料3組研究對(duì)象年齡、體質(zhì)量、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表13組基本情況比較

男/女年齡/歲體質(zhì)量/kgBMI/(kg/m2)eGFR/[mL/(min·1.73m2)]糖尿病腎病組21/1863.93±12.4966.26±3.6024.0±1.5313.31±7.34a非糖尿病腎病組23/1762.03±14.4266.88±2.7824.29±1.1710.36±5.79a健康對(duì)照組20/2058.75±13.1767.51±2.4924.46±1.28128.81±26.48bχ2或F值0.4531.5310.9190.723694.460P值0.8030.2210.4020.4880.000

注：兩兩比較采用q檢驗(yàn)，兩組間字母相同表示P>0.05，兩組間字母不同表示P<0.05。

2.23組礦物質(zhì)與骨代謝指標(biāo)分析兩腎病組與對(duì)照組比較，iPTH、P、ALP升高，Ca、HGB、ALB降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖尿病腎病組與非糖尿病腎病組比較，血清Ca較高，iPTH、HGB、ALB較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表23組礦物質(zhì)與骨代謝指標(biāo)比較

甲狀旁腺激素/(pg/mL)鈣/(mmol/L)磷/(mmol/L)堿性磷酸酶/(U/L)白蛋白/(g/L)血紅蛋白/(g/L)糖尿病腎病組289.28±262.52a8.66±6.15a1.45±0.43a96.35±59.73a31.35±6.15a87.47±15.67a非糖尿病腎病組412.08±255.26b5.69±4.32b1.53±0.38a86.43±27.84a34.31±4.32b77.35±16.78b健康對(duì)照組39.95±6.66c0.02±2.26c0.97±0.16b73.88±16.72b39.98±2.26c127.20±16.72cF值32.16825.19630.9453.29437.531112.236P值0.0000.0000.0000.0410.0000.000

注：兩兩比較采用q檢驗(yàn)，兩組間字母相同表示P>0.05，兩組間字母不同表示P<0.05。

3　討論

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[4]，隨著我國經(jīng)濟(jì)生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，糖尿病腎病的發(fā)病率也呈升高趨勢(shì)。在糖尿病患者體內(nèi)，持續(xù)高糖狀態(tài)及其終末期代謝產(chǎn)物(AGEs)蓄積是誘發(fā)加重礦物質(zhì)代謝與骨代謝紊亂的重要原因[5]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病組iPTH、ALB、HGB明顯低于非糖尿病腎病組，而Ca高于非糖尿病腎病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。眾所周知，臨床糖尿病腎病期患者通常有大量蛋白尿，蛋白丟失增多，同時(shí)由于胰島素抵抗及分泌不足，影響肝細(xì)胞合成蛋白能力，最終可導(dǎo)致血清白蛋白、血紅蛋白水平下降。Wahl P等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血磷、PTH水平與24 h尿蛋白呈正相關(guān)，而活性維生素D[1,25(OH)2D3]與24 h尿蛋白呈負(fù)相關(guān)，他們認(rèn)為糖尿病是導(dǎo)致CKD患者血磷、PTH、1,25(OH)2D3水平發(fā)生異常的重要預(yù)警。隨著CKD的病情進(jìn)展，腎功能漸進(jìn)衰竭，腎臟排磷減少，血磷升高，鈣磷沉積增多，最終可導(dǎo)致血清低鈣。由于健存腎單位數(shù)量減少，1-α羥化酶缺乏，不能合成1,25(OH)2D3，后者可通過影響腸道鈣的吸收導(dǎo)致血清低鈣水平，但糖尿病腎病患者由于大量蛋白的丟失，血清鈣結(jié)合蛋白減少，最終使得糖尿病腎病患者血清鈣水平較非糖尿病腎病患者高，這與本研究結(jié)果相符。

近年來，隨著對(duì)CKD-MBD發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素的不斷探索，腎性骨病也受到越來越多的關(guān)注。無動(dòng)力性骨病是一種低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病，在組織學(xué)上以成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞活性均下降為特征，骨質(zhì)礦化和骨膠原蛋白合成能力呈等同水平下降。Carnevale V等[5,7]認(rèn)為，糖尿病腎病患者更易發(fā)生無動(dòng)力性骨病，他們通過分析大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者PTH水平較低，而PTH是一種影響骨骼重建與骨轉(zhuǎn)運(yùn)的重要激素，與骨特異性堿性磷酸酶(BAP)及骨組織形態(tài)學(xué)有較高的相關(guān)性[8]，所以，血清PTH水平的檢測(cè)可用來反映是否存在無動(dòng)力性骨病。糖尿病腎病患者體內(nèi)難以控制的高糖水平及胰島素抵抗可能是其易并發(fā)無動(dòng)力性骨病的原因。糖尿病腎病患者持續(xù)高糖水平，最終使得機(jī)體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)蓄積，戊糖素[9]就是最主要的一種糖基化產(chǎn)物。AGEs通過干擾骨細(xì)胞分化，損害成骨細(xì)胞功能，降低骨形成率[2]；同時(shí)，骨形成率的降低增加了血清鈣濃度，抑制甲狀旁腺組織釋放PTH；而且，低骨形成率可刺激骨細(xì)胞分泌FGF23因子，后者可直接或間接抑制PTH的表達(dá)[10]，最終使糖尿病腎病患者出現(xiàn)低iPTH水平，導(dǎo)致無動(dòng)力性骨病的發(fā)生。此外，在2型糖尿病患者中，由于胰島素抵抗，患者血清胰島素水平可升高，有研究認(rèn)為[11]，胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素狀態(tài)起初對(duì)骨有保護(hù)作用，但隨著病情發(fā)展，骨組織對(duì)胰島素的敏感性降低，持續(xù)無效的胰島素作用與AGEs的蓄積，最終結(jié)局是使大量AGEs蓄積在各種骨蛋白中,這些物質(zhì)的蓄積，增加了骨密度的孔隙，但骨礦化水平下降，鈣磷沉積減少，骨骼脆性增加，最終增加糖尿病腎病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，由于糖尿病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，參與CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制相互影響，使糖尿病腎病患者出現(xiàn)較低iPTH水平，但均值仍比健康成人水平高，持續(xù)高糖狀態(tài)及相對(duì)低水平甲狀旁腺激素的誘導(dǎo)作用，最終使糖尿病腎病患者發(fā)生無動(dòng)力性骨病的概率增高。因此，在臨床工作中，應(yīng)盡早對(duì)糖尿病腎病患者礦物質(zhì)與骨代謝血生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以避免治療過量而給患者帶來骨折風(fēng)險(xiǎn)。

[1]SCHWARTZ AV,VITTINGHOF E,BAUER DC,etal.Association of BMD and FRAX score with risk of fracture in older adults with type 2 diabetes[J].J Am Med Assoc，2011,305:2184-2192.

[2]LESLIE WD,RUBIN MR,SCHWARTZ AV,etal.Type 2 diabetes and bone[J].J Bone Min Res，2012,27:2231-2237.

[3]DIAZ VA,MAINOUS AG,CAREK PI,etal.The association of vitamin D deficiency and insufficiency with diabetic nephropathy implications for health disparities[J].Jam Board Faro Med,2009,22(5):521-527.

[4]YANG W,LU J,WENG J,etal.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010,362:1090-1101.

[5]CARNEVALE V,ROMAGNOLI E.Bone damage in type 2 diabetes mellitus[J].Nutrition,Metabolism & Cardiovascular Diseases,2014,24:1151-1157.

[6]WAHL P,XIE H,SCIALLA J,etal.Earlier onset and greater severity of disordered mineral metabolism in diabetic patients with chronic kidney disease[J].Diabetes Care,2012,35(5):994-1001.

[7]LOZANO D,FERNANDEZ-DE-CASTRO L,PORTAL-NUNEZ S,etal.The C-terminal fragment of parathyroid hormone-related peptide promotes bone formation in diabetic mice with low-turnover osteopaenia[J].British Journal of Pharmacology,2011,162:1424-1438.

[8]朱旅云,楊軼文.糖尿病腎病與骨代謝關(guān)系及其影響因素[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志，2015,9(4):538-542.

[9]SAITO M,MARUMO K.Collagen cross-links as a determinant of bone quality:a possible explanation of bone fragility in aging,osteoporosis,and diabetes mellitus[J].Osteoporos Int,2010,21:195e214.

[10] BEN-DOV IZ,GALITZER H,LAVI-MOSHAYOFF V,etal.The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats[J].Clin Invest,2007,117:4003-4008.

[11] MERLOTTI D,GENNARI L,DOTTA F,etal.Mechanisms of impaird bone strength in type 1 and 2 diabetes[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010,20:683-690.

Biochemical indexes of bone metabolism and bone mineral density in patients with diabetic nephropathy at stage 4-5 without dialysis

WU Yuhui,ZHANG Daoyou,WANG Yuwei,YANG Yanlang,YE Yinyin

Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

Objective： To investigate the difference of biochemical indexes of bone metabolism and bone mineral density in diabetics with chronic kidney disease(CKD,stage 4-5) free of dialysis and patients of nephropathy without diabetes mellitus.Methods:Seventy-nine CKD patients(stage 4-5) admitted to our department between June of 2014 and 2015 were included.Of the 79 cases,39 were diabetic nephropathy and 40,non-diabetic nephropathy.Another 40 healthy inpatients at the corresponding periods were recruited as controls.Patients in the three groups received biochemical determination,including serum calcium(Ca),phosphorus(P),intact paraphyroid hormone(iPTH),serum albumin(ALB),alkaline phosphatase (ALP) and hemoglobin(HGB),and results were analyzed.Results:The difference was not significant in the three groups regarding the age,gender ratio,weight and body mass index(BMI)(P>0.05),and between two groups of nephropathy concerning the estimated glomerular filtration rate(eGFR) (P>0.05).As compared with the controls,two groups of patients with nephropathy had elevated iPTH,P and ALP,yet decreased Ca,ALB and HGB(P<0.05).Patients with diabetic hephropathy had lower iPTH,ALB and HGB and higher Ca level than those without diabetes mellitus.The difference was significant(P<0.05).Conclusion:Patients with diabetic nephropathy tend to be complicated with low transport osteopathy,particularly adynamic bone disease,for which such patients are recommended to receive early determination of bone metabolism and bone mineral density.

diabetic nephropathy;parathyroid hormone;bone and bone tissue;insulin resistance

1002-0217(2016)05-0429-03

2015-11-26

吳育慧(1990-)，女，2013級(jí)碩士研究生，(電話)18375333358，(電子信箱)541988853@qq.com；

.2;R 692

A

10.3969/j.issn.1002-0217.2016.05.006

張道友，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱)yjszhangdaoyou@sina.com，通信作者.