應(yīng)用ARFI技術(shù)評(píng)估肝臟纖維化和肝占位患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能

徐霞， 王雪瑞， 賀秀紅， 李匯文， 曲俊樸， 董云

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·超聲影像學(xué)·

應(yīng)用ARFI技術(shù)評(píng)估肝臟纖維化和肝占位患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能

徐霞， 王雪瑞， 賀秀紅， 李匯文， 曲俊樸， 董云

目的：探討聲脈沖輻射力彈性成像(ARFI)技術(shù)評(píng)估肝臟纖維化和肝占位患者肝臟儲(chǔ)備功能的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：選取肝占位患者112例(肝占位組)，健康志愿者34例(對(duì)照組)，采用ARFI技術(shù)測(cè)量患者肝實(shí)質(zhì)硬度(LS)值；采用吲哚氰綠(ICG)排泄實(shí)驗(yàn)記錄ICG 15分鐘滯留率(ICG-15R)和ICG血漿清除速率(ICG-K)；采用Metavir分期對(duì)肝纖維化進(jìn)行病理分期。LS值與肝纖維化分期、ICG-15R、ICG-K的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；比較肝臟占位組與對(duì)照組、手術(shù)治療與非手術(shù)治療患者及肝纖維化各病理分期之間的LS值并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；以肝纖維化病理分期為標(biāo)準(zhǔn)，采用受試者工作特性(ROC)曲線計(jì)算LS值對(duì)肝占位患者肝纖維化分期的診斷效能。結(jié)果：LS值與肝臟病理分期呈顯著正相關(guān)(r=0.823，P<0.001)，并且LS值在評(píng)估不同分期纖維化時(shí)均有較高的特異度和敏感度；LS值與ICG-15R呈顯著正相關(guān)(r=0.716，P<0.001)，與ICG-K呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.717，P<0.001)。肝占位組LS值為(1.78±0.48) m/s，對(duì)照組LS值為(1.19±0.11) m/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。非手術(shù)患者LS值為(2.49±0.27) m/s，手術(shù)患者LS值為(1.49±0.37) m/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。纖維化各病理分期之間的LS值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=83.226，P<0.001)。結(jié)論：ARFI技術(shù)通過(guò)測(cè)量LS值能對(duì)肝纖維化進(jìn)行量化分析，同時(shí)可有效評(píng)估肝占位患者的肝臟儲(chǔ)備功能，為臨床提供一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的肝纖維化程度和術(shù)前肝儲(chǔ)備功能的評(píng)估手段。

聲脈沖輻射力彈性成像； 肝臟儲(chǔ)備功能； 肝纖維化； 彈性成像技術(shù)

人體的肝臟組織若感染病毒引發(fā)長(zhǎng)期慢性炎癥，或持續(xù)接受刺激，都會(huì)導(dǎo)致肝臟支架結(jié)構(gòu)的塌陷，出現(xiàn)不同程度的纖維化甚至肝硬化[1]。肝纖維化、肝硬化繼續(xù)發(fā)展的結(jié)果，往往導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[2]。目前，早期肝癌最有效的治療方式仍然是肝臟組織切除手術(shù)，然而肝腫瘤患者多有肝細(xì)胞受損、肝硬化，肝儲(chǔ)備功能不佳，極易引發(fā)術(shù)后肝衰竭，這限制了肝臟切除范圍[3]。決定患者是否適合進(jìn)行肝切除手術(shù)的因素很多，包括術(shù)前患者的肝功能評(píng)估、肝占位的具體位置、患者的身體狀態(tài)等，其中術(shù)前肝功能評(píng)估是最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)降低術(shù)后發(fā)生肝功能不全及肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。目前臨床上評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的方法眾多，包括常規(guī)血清生化學(xué)檢查、吲哚氰綠試驗(yàn)(indocyanine green，ICG)及Child-Pugh(CP)綜合評(píng)分法，都在臨床上有廣泛的應(yīng)用，但這些方法都有各自明顯的局限性。

近年來(lái)，超聲彈性成像已逐漸成為超聲研究的熱點(diǎn)。聲脈沖輻射力成像(acoustin radiation force impulse imaging，ARFI)是超聲彈性成像的一種，不同于傳統(tǒng)影像成像模式，ARFI利用發(fā)射的低頻聲脈沖使目標(biāo)區(qū)組織產(chǎn)生位移，再利用追蹤波束獲得組織位移情況，從而計(jì)算得到目標(biāo)區(qū)與周圍組織相對(duì)硬度圖像及目標(biāo)區(qū)組織的剪切波速度值，因此能夠?qū)M織的硬度進(jìn)行定性和定量評(píng)估。目前這一技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于如乳腺和甲狀腺等的研究[4]，在肝臟領(lǐng)域的研究也表明，聲脈沖輻射力成像測(cè)得的肝實(shí)質(zhì)硬度值 (liver stiffness，LS)可以很好地反映肝纖維化程度，且ARFI技術(shù)測(cè)定的LS值與肝纖維化程度病理Metavior分期相關(guān)[5-7]。因?yàn)楦闻K儲(chǔ)備功能會(huì)隨患者肝纖維化程度的增加而降低[8]，因此，ARFI技術(shù)測(cè)定的LS值有望成為臨床上評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能新的指標(biāo)。

本研究利用AFRI技術(shù)探討了LS值與肝占位患者肝臟纖維化分級(jí)的相關(guān)性，同時(shí)分析了AFRI技術(shù)和其它幾種用于評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能指標(biāo)之間的相關(guān)性，旨在探討AFRI技術(shù)在肝占位患者術(shù)前評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

選取2013年3月至2015年7月在我院肝膽科就診的肝占位患者112例(肝占位組)，其中男66例，女46例，年齡44～74歲，平均(58.33±7.42)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)伟l(fā)腫瘤，腫瘤或增生直徑<7 cm；無(wú)腹腔積液、腹腔手術(shù)史，無(wú)化療、放療史，手術(shù)前經(jīng)檢查無(wú)肝部以外其它嚴(yán)重病癥或病灶；患者簽署知情同意書。同時(shí)納入34例健康志愿者作為對(duì)照組，其中男20例，女14例，平均年齡(33.20±11.23)歲，納入對(duì)照組者經(jīng)檢查無(wú)肝部急慢性疾病史，血常規(guī)檢測(cè)表明肝功能正常。

2.研究方法

儀器： Acuson S2000彩色超聲診斷儀(德國(guó)西門子)，4C1 探頭，探頭頻率為 2.5～7.5 MHz；脈沖式色素濃度圖像分析儀DDG-3300K(日本光電)[9]。試劑：ICG試劑(武漢艾美捷科技有限公司)。

ARFI檢測(cè)方法：①檢查前患者禁食8～12 h，取左側(cè)臥位，沿右側(cè)第6、7、8肋間對(duì)肝臟右葉組織進(jìn)行檢測(cè)；②將彈性取樣框與肝表面垂直，深達(dá)約2～5 cm，避開周圍血管，囑患者屏住呼吸；③按下剪切波發(fā)射鍵，發(fā)動(dòng)一次高強(qiáng)度低頻的脈沖波，接收橫向剪切波速度(Vs，單位m/s)。每個(gè)患者重復(fù)測(cè)量10次，取Vs的平均值為L(zhǎng)S值。

ICG檢查采用脈動(dòng)色素濃度測(cè)定法(pulse dye densitomentry，PDD)法。具體準(zhǔn)備步驟如下：①清晨空腹?fàn)顟B(tài)，患者取仰臥位，保持檢測(cè)環(huán)境安靜，并排除其他影響因素，如手機(jī)、膽囊造影劑等；②測(cè)量體重(kg)，以0.5 mg/kg計(jì)算ICG用量；③選擇一側(cè)肘中靜脈穿刺，放置留置針，采2 mL靜脈血進(jìn)行常規(guī)血紅蛋白(Hb)檢查；④每25mg ICG以5 mL滅菌注射液用水稀釋，配置成ICG溶液；ICG檢查具體檢測(cè)步驟如下：①啟動(dòng)DDG分析儀和數(shù)據(jù)分析軟件界面，輸入Hb、身高、體重、ICG用量等數(shù)據(jù)；②將分析儀的鼻感光探頭正確固定于患者的鼻翼處，將配置好的ICG溶液于10 s內(nèi)經(jīng)留置針均勻注入；③6 min檢測(cè)完成后，軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和輸出，獲得血漿清除率ICG-k值、ICG15 min滯留率ICG-R15值?；颊呷瘫３职察o，平靜呼吸。

3.Child-Pugh(CP)評(píng)分

根據(jù)患者的血清總膽紅素(μ mol/L)、白蛋白(g/L)、凝血酶原延長(zhǎng)時(shí)間(s)等指標(biāo)及是否有腹腔積液等身體情況進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分。

4.病理診斷

手術(shù)時(shí)取肝占位周圍正常肝組織進(jìn)行固定、石蠟包埋、切片，行常規(guī)HE染色和 Masson染色。非手術(shù)患者為活檢組織進(jìn)行固定、染色。由兩位病理科醫(yī)師對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估(健康志愿者不進(jìn)行此項(xiàng)評(píng)估)。肝纖維化病理分期評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Metavir分期[10]，主要分為F0～F4期：F0，無(wú)肝纖維化；F1，僅在肝匯管區(qū)發(fā)現(xiàn)纖維化，但無(wú)明顯分隔，為輕度纖維化；F2，匯管區(qū)有纖維化，伴少量分隔但小葉結(jié)構(gòu)大部仍保留，為中度纖維化；F3，匯管區(qū)有纖維化并有大量分隔，但無(wú)肝硬化，為重度纖維化；F4，肝硬化。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)　果

1.肝占位組與對(duì)照組LS值對(duì)比分析

所有肝占位患者和健康志愿者均獲得有效的LS值(表1，圖1)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明肝占位組的LS值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1　肝占位組與對(duì)照組LS值

注：t=12.063，P<0.001。

2.肝占位患者LS值與纖維化分期結(jié)果相關(guān)性

通過(guò)肝儲(chǔ)備功能的綜合評(píng)估和征求患者意見，112例肝占位患者中21例選擇非手術(shù)方法治療(9例射頻消融術(shù)，12例介入栓塞治療)，91例選擇肝切除術(shù)。非手術(shù)患者LS值為(2.49±0.27) m/s，手術(shù)患者LS值為(1.49±0.37) m/s，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

肝臟穿刺活檢和術(shù)后病理的Metavir分期結(jié)果顯示F0期22例，F(xiàn)1期14例，F(xiàn)2期34例，F(xiàn)3期28例，F(xiàn)4期14例。肝占位組不同肝纖維化分期的LS值見表2。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明肝纖維化分期與肝占位患者LS值呈顯著正相關(guān)(r=0.823，P<0.001)，不同纖維化分期5組之間的LS值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=83.226，P<0.001)，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

表2　 肝纖維化不同病理分期患者的LS值

以病理診斷肝纖維化分期為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)LS值評(píng)估肝纖維化程度進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果表明以1.395 m/s為界值，LS值診斷F1或以上分期的敏感度為86.7%，特異度為94.5%；以1.444 m/s為界值，LS診斷F2或以上分期的敏感度為96.1%，特異度為91.7%；以1.625 m/s為界值，LS值診斷F3或以上分期的敏感度為90.5%，特異度為94.3%；以1.975 m/s為界值，LS值診斷F4或以上分期的敏感度為85.7%，特異度為97.9%(圖2)。

3.LS值與ICG 檢查、CP評(píng)分結(jié)果的相關(guān)性

所有肝占位患者和健康志愿者均獲得有效的ICG檢查結(jié)果和CP評(píng)分結(jié)果。肝占位組的ICG-R15值為(9.13±3.79)%，ICG-K值為(0.200±0.033)/min；對(duì)照組的ICG-R15值為(6.04±3.60)%，ICG-K值為(0.140±0.017)/min。肝占位組和對(duì)照組的ICG-R15值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.216，P<0.001)，而兩組的ICG-K值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.146，P<0.001)。肝占位組的ICG-R15、ICG-K與LS值均顯著相關(guān)(r=0.716，P<0.001；r=-0.717，P=0.000)。根據(jù)CP評(píng)分級(jí)別，各組別的LS值見表3，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=72.201，P=0.000)，且CP評(píng)分越高，AFRI技術(shù)測(cè)得的LS值越高。

表3　不同CP評(píng)分級(jí)別間 LS值比較

討　論

臨床上評(píng)估肝儲(chǔ)備功能的方法眾多，主要包括4類：①肝臟血清化實(shí)驗(yàn)；②綜合評(píng)分體系，如Child-Pugh評(píng)分；③肝臟功能定量實(shí)驗(yàn)，如ICG代謝實(shí)驗(yàn)；④借助醫(yī)學(xué)影像的肝臟體積測(cè)量[11]。Child-Pugh評(píng)分近年來(lái)一直被認(rèn)為是肝功能評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。臨床上選擇手術(shù)進(jìn)行肝切除的患者，大多為CP評(píng)分A級(jí)，但是仍有術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭和死亡的報(bào)道[13]。同時(shí)，借助其他指標(biāo)發(fā)現(xiàn)CP評(píng)分均為A級(jí)的患者彼此的肝臟儲(chǔ)備功能也有很大不同[14]。因此臨床上仍然迫切需要更好的方法評(píng)估肝儲(chǔ)備功能。

肝臟儲(chǔ)備功能反應(yīng)肝臟潛在的功能狀況，隨著肝纖維化的發(fā)展，肝臟硬度增加，肝臟組織順應(yīng)性降低，彈性亦變小。長(zhǎng)期以來(lái)，肝臟纖維化程度一直是臨床觀察和治療肝病進(jìn)程的最重要指標(biāo)。ARFI技術(shù)目前已經(jīng)廣泛用于評(píng)估肝臟纖維化，LS值也被認(rèn)為是反映肝纖維化程度的可靠指標(biāo)。如Lupsor等[15]通過(guò)對(duì)112例丙型肝炎患者進(jìn)行肝纖維化病理分期和AFRI檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)LS值與肝纖維化病理分期之間顯著相關(guān)；Wang等[16]的研究也認(rèn)為AFRI是檢測(cè)肝臟纖維化程度的有效方法，主要依據(jù)為患者肝臟纖維化分期與活檢病理分期有良好的一致性。這些研究提示ARFI可以通過(guò)測(cè)量LS值來(lái)評(píng)估肝臟纖維化程度，從而反映肝儲(chǔ)備功能。

本研究通過(guò)對(duì)比肝占位組患者和健康志愿者的LS值，發(fā)現(xiàn)肝占位組平均LS值為(1.78±0.48) m/s，對(duì)照組為(1.19±0.11) m/s，肝占位組LS值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。此外，本研究結(jié)果表明肝占位組LS值與肝臟病理分期顯著相關(guān)(P<0.001)，相關(guān)系數(shù)r=0.823。ROC曲線分析顯示，診斷F1或以上分期時(shí)，最佳LS值為1.395 m/s；診斷F2或以上分期時(shí)，最佳LS值為1.444 m/s；診斷F3或以上分期時(shí)，最佳LS值為1.625 m/s；診斷F4期時(shí)，最佳LS值為1.975 m/s，而當(dāng)以不同LS值作為診斷不同肝臟纖維化分期的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，敏感度和特異度都可以達(dá)到90%左右。這一結(jié)果表明ARFI可以很好地反映肝臟組織內(nèi)部的彈性變化，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[17-19]。

此外，本研究中ARFI測(cè)得的112例肝占位患者的LS值與ICG15呈顯著正相關(guān)(r=0.716，P<0.001)，LS值與ICG-K呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.717，P<0.001)。這說(shuō)明LS值隨著ICG-R15的升高而增加，肝臟清除率減慢使肝臟受損加重，這亦證實(shí)了ARFI通過(guò)測(cè)定LS值可評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能。

CP評(píng)分的增加反映了肝臟損傷程度的加重。本研究中CP評(píng)分為A、B、C級(jí)的患者的LS值也逐漸增加，說(shuō)明LS值隨CP評(píng)分的升高而增加。這是因?yàn)楦喂δ苁軗p嚴(yán)重時(shí)，肝臟硬度變高，其肝臟儲(chǔ)備功能亦會(huì)下降，也說(shuō)明LS值可以反映肝臟儲(chǔ)備功能。本研究中CP評(píng)分為C級(jí)的患者共46例，病理結(jié)果均為肝硬化，其中14例病理分期為 F4期。本研究中共有91例患者選擇肝切除術(shù)，術(shù)后有12例患者發(fā)生輕度肝功能不全，經(jīng)過(guò)治療指標(biāo)恢復(fù)正常。12例發(fā)生術(shù)后輕度肝功能不全的患者中CP評(píng)分A級(jí)者1例，B級(jí)者4例。此外，張宇晴等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)相同CP分級(jí)的患者之間肝臟儲(chǔ)備功能可以相差很大。這些都說(shuō)明CP評(píng)分法尚有很多不足之處。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)ARFI技術(shù)尚有不足，如ARFI的測(cè)量受運(yùn)動(dòng)影響很大，脂肪組織會(huì)讓聲波產(chǎn)生強(qiáng)烈衰減，肥胖者難以獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。此外，ARFI獲得的數(shù)值不穩(wěn)定，需要患者的密切配合等。因此，ARFI技術(shù)有待于進(jìn)一步完善。

綜上所述，ARFI能夠通過(guò)測(cè)量LS值間接反映肝臟纖維化程度和其儲(chǔ)備功能，且具有快速、簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)及應(yīng)用范圍廣等特點(diǎn)，可為肝臟占位患者手術(shù)方式的選擇和切除范圍的評(píng)估提供重要信息，值得臨床推廣。

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The assessment of hepatic fibrosis and pre-operative functional reserve in patients with space-occupying lesions using acoustic radiation force impulse imaging

XU Xia,WANG Xue-Rui,HE Xiu-Hong,et al.

Department of ultrasound,Erdos Central Hospital,Inner Mongolia 017000,China

Objective：The purpose of this study was to investigate the clinical application values of acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) in the assessment of liver fibrosis and hepatic functional reserve in patients with space-occupying lesions in the liver.Methods:The liver stiffness (LS) in 34 healthy volunteers and 112 patients with space-occupying lesions in the liver was measured with ARFI.Indocyanine green (ICG) clearance tests were also performed to achieve ICG clearance rate constant (ICG-K) and ICG retention rate at 15 minutes (ICG-15R).Fibrosis progression was evaluated with Metavir score system.Correlation between LS and liver fibrosis stage,ICG-K,ICG-15R and Child-Pugh score were studied using Pearson correlation.Difference between LS values of patients and healthy volunteers,patients with and with no surgery,and different Child-Pugh classifications were compared usingt-test.With fibrosis stage as the gold standard,receiver operating characteristic (ROC) curve were analyzed to investigate the value of ARFI in the evaluation of liver fibrosis progression for patients with hepatic lesions.Results:There was a strong correlation between LS and fibrosis stage (r=0.710,P<0.001).The ROC curve analysis demonstrated high sensitivity and specificity for ARFI in the evaluation of the fibrosis stage.We also found a significant correlation between LS and ICG-15R,Child-Pugh score (r=0.455,P<0.001;r=0.688,P<0.001),and an inverse correlation between LS and ICG-K (r=-0.722,P<0.000).The LS value significantly differed among patients with Child-Pugh class A,B,and C (P<0.01).The average LS value in patients with operation was significantly lower than that in patients without operation (P<0.01).Conclusion:ARFI can be used to quantitatively analyze liver fibrosis before biopsy and also effectively evaluate the liver functional reserve in patients with hepatic focal lesions by measuring LS value.This technique is a simple and noninvasive evaluation method for liver fibrosis and liver functional reserve before surgery.

Acoustic radiation force impulse imaging; Hepatic functional reserve; Liver fibrosis; Elasticity imaging techniques

017000內(nèi)蒙古，鄂爾多斯市中心醫(yī)院超聲科(徐霞、王雪瑞、賀秀紅、李匯文、曲俊樸)；200120上海，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院超聲科(董云)

徐霞(1975-)，女，鄂爾多斯人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事心血管超聲診斷工作。

賀秀紅，E-mail：hexiuhong2004@163.com

國(guó)家自然科學(xué)基金(61471231)

R445.1; R575.3

A

1000-0313(2016)09-0881-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.09.020

2016-03-21

2016-06-01)