腦卒中高危人群高同型半胱氨酸血癥影響因素及中醫(yī)證候研究

史亞楠　張志辰　金香蘭　張志軍　賈鴻雁　吳　浩　盛　雪　楊秀泉　李愛輝　張永順　張允嶺

(1 北京中醫(yī)藥大學，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京，100079； 3 北京蒲黃榆社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京，100075； 4 北京方莊社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京，100079； 5 北京王佐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京，100074； 6 北京花鄉(xiāng)衛(wèi)生服務中心，北京，100160)

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腦卒中高危人群高同型半胱氨酸血癥影響因素及中醫(yī)證候研究

史亞楠1張志辰2金香蘭2張志軍3賈鴻雁4吳浩4盛雪5楊秀泉5李愛輝6張永順6張允嶺2

(1 北京中醫(yī)藥大學，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京，100079； 3 北京蒲黃榆社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京，100075； 4 北京方莊社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京，100079； 5 北京王佐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京，100074； 6 北京花鄉(xiāng)衛(wèi)生服務中心，北京，100160)

目的：研究腦卒中高危人群高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)的患病情況，并分析其危險因素，及與其頸動脈超聲結(jié)果的相關(guān)性。方法：采用橫斷面流行病學調(diào)查的方法，將納入的5 999例腦卒中高危人群分為HHcy組與無HHcy組，比較2組患者人口學資料、危險因素、生化化驗結(jié)果、頸動脈超聲檢查結(jié)果的差異。結(jié)果：HHcy組患者腦卒中、高血壓的患病率高于無HHcy組，TIA、血脂異常、糖尿病的患病率低于無HHcy組(P<0.01)。多因素Logistic回歸顯示年齡、BMI、HDL、吸煙、飲酒是HHcy的危險因素。HHcy組頸動脈斑塊形成的比例高于無HHcy組，多發(fā)斑塊的比例高于無HHcy組，單發(fā)斑塊或無斑塊的比例低于無HHcy組。HHcy組的內(nèi)火、痰濕證候要素所占的比例較高，無HHcy組的患者內(nèi)風、氣虛、陰虛所占的比例較高。結(jié)論：HHcy與腦卒中、高血壓病有關(guān)，與頸動脈斑塊形成有關(guān)，年齡、BMI、吸煙、飲酒是HHcy的危險因素。

高同型半胱氨酸血癥；腦卒中危險因素；頸動脈粥樣硬化；中醫(yī)證候

腦血管病是具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高復發(fā)率，嚴重危害人類健康，給個人、家庭、社會造成了沉重負擔。高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)作為心、腦血管疾病的獨立危險因素，應該進行深入的臨床研究。本研究通過對5 999例腦卒中高危人群進行橫斷面流行病學調(diào)查，以明確腦卒中高危人群中高同型半胱氨酸血癥的患病情況、影響因素及其與頸動脈超聲結(jié)果的相關(guān)性。

1　臨床資料

1.1一般資料所有病例均來自2012年4月至2013年4月北京蒲黃榆社區(qū)、王佐鎮(zhèn)、花鄉(xiāng)、方莊街道篩查中的高危人群總計5 999例。此篩查抽取豐臺區(qū)蒲黃榆社區(qū)、王佐鎮(zhèn)、花鄉(xiāng)、方莊街道40歲以上常住人口為篩查對象，對篩查出的高危人群進一步行問卷調(diào)查(包括一般人口學資料、腦卒中、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥的詳細病史以及行為危險因素等)、體格檢查(血壓、身高、體重、腰圍)、血生化檢測(空腹血糖、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸水平)及頸動脈超聲檢查。本研究調(diào)查對象來自此篩查人群中非急性期腦卒中患者。

1.2診斷、納入及排除標準診斷標準：參考相關(guān)文獻，HHcy的診斷標準為：血Hcy≧15.0 μmol/L。中醫(yī)證候要素分型參照《缺血性中風證候要素診斷量表編制及方法學探討》[1]納入標準：腦卒中風險初篩評估對象為既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史者或者40歲以上、腦卒中風險評估≥3分的高危人群。腦卒中風險初篩評估包括以下8項(每一項1分)：高血壓病史(≥140/90 mmHg)或正在服用降壓藥；房顫和心瓣膜??；吸煙；血脂異常；糖尿??；很少進行體育活動；明顯超重或肥胖(BMI≥26 kg/m2)；有腦卒中家族史。排除標準：初次診斷高血壓者；有精神障礙，無法獨立回答問題者；常年臥床，無行動能力者；其他由于身體、精神或環(huán)境狀況原因無法完成篩查者。

1.3觀察指標和評定方法1)制定統(tǒng)一的腦卒中高危人群篩查防治臨床觀察表及工作手冊，對參與人員進行統(tǒng)一培訓，保證研究工作的可靠性、一致性。2)所有研究病例均由北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院功能檢查科專業(yè)超聲醫(yī)師進行頸動脈超聲檢查，觀察血管形態(tài)、內(nèi)膜中層厚度及有無斑塊發(fā)生。測量指標包括：a.雙側(cè)頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(CCA-IMT)，以IMT≥1.0 mm為增厚標準；b.有無斑塊發(fā)生及其發(fā)生部位(雙側(cè)頸總動脈、頸動脈竇部及頸內(nèi)動脈)。3)由專業(yè)中醫(yī)師對所有篩查對象組進行中醫(yī)癥狀觀察。

2　結(jié)果

2.1一般資料分析見表1、表2。本研究共納入符合條件的患者5 999例，其中HHcy組有2 282例，非HHcy組有3 683例。HHcy組有男性1 312例，占57.5%，女性970例，占42.5%，非HHcy組有男性913例，占24.8%，女性2 770例，占75.2%。2組患者的性別差異有統(tǒng)計學意義。HHcy組年齡最大為98歲，最小為40歲，年齡分布為(62.32±10.126)歲；非HHcy組年齡最大為88歲，最小為40歲，年齡分布為(59.34±8.774)歲。

HHcy組的患者年齡大于無HHcy組的患者，差異有統(tǒng)計學意義。HHcy組的患者BMI為(26.09±3.54)，非HHcy組的患者BMI為(25.80±3.58)，2組之間的差異有統(tǒng)計學意義。2組患者的婚姻狀況分布存在差異。HHcy組的患者中專及以上學歷的患者占45.5%，非HHcy組的患者占36.4%，差異有統(tǒng)計學意義。

2.22組患者合并疾病的分析見表3。HHcy組的患者腦卒中有370例，占16.2%，非HHcy組的患者腦卒中有398例，占10.8%。HHcy組的患者中腦卒中的患病率高于非HHcy組患者。非HHcy組的患者高血壓有1 750例，占76.7%，非HHcy組的患者高血壓有2 587例，占70.4%。HHcy組的患者中高血壓的患病率高于非HHcy組患者。無HHcy組的患者TIA、血脂異常、糖尿病的患病率高于HHcy組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.32組患者生活習慣的比較見表4。

表1　有HHcy組與無HHcy組的一般情況的比較

表2

表3　有HHcy組與無HHcy組的合并疾病的比較

表4　HHcy組與無HHcy組的生活習慣的比較

HHcy組的患者吸煙的患者有950例，占41.6%，非HHcy組的患者吸煙的患者有707例，占19.2%。HHcy組的患者飲酒的患者有950例，占41.6%，非HHcy組的患者飲酒的患者有707例，占19.2%。2組患者在吸煙或飲酒方面的差異有統(tǒng)計學意義。HHcy組的患者口味偏咸、口味偏油的比例高于非HHcy組，差異有統(tǒng)計學意義。非HHcy組的患者喝牛奶或酸奶的比例高于HHcy組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.42組患者生化指標的比較見表5。

表5　有HHcy組與非HHcy組的生化指標的比較(單位：mmol/L)

非HHcy組的患者的血糖、TCHO、LDL、HDL水平高于HHcy組，差異有統(tǒng)計學意義。見表6。

表6　有HHcy組與無HHcy組的血同型半胱氨酸值與生化指標的相關(guān)性

患者的血糖、TCHO、LDL、HDL值與血同型半胱氨酸值呈負相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義?；颊叩难猅G值與血同型半胱氨酸值呈正相關(guān)。(P<0.01)

2.52組患者HHcy水平的多因素Logistic分析見表7。

表7　2組患者HHcy水平的多因素Logistic分析

采用多因素Logistic回歸分析，以吸煙、飲酒、血糖、TG、TCHO、LDL-C、HDL-C、BMI為自變量(1=有吸煙或飲酒史，或指標異常；0=無吸煙或飲酒史，或指標無異常)，HHcy有無為因變量(1=有HHcy，0=無HHcy)，同時納入年齡、性別作為調(diào)整，結(jié)果顯示：年齡、吸煙、HDL、BMI為HHcy的危險因素。

2.62組患者頸動脈超聲的比較見表8。HHcy組的患者頸動脈斑塊形成的比例高于無HHcy組，差異有統(tǒng)計學意義。2組間的頸動脈斑塊數(shù)量分布不同，差異有統(tǒng)計學意義。HHcy組頸動脈多發(fā)斑塊的比例高于無HHcy組，無HHcy組患者頸動脈單發(fā)斑塊或無斑塊的比例高于HHcy組。見表9。

表8　HHcy組與非HHcy組的頸動脈超聲的比較

表9　HHcy組與非HHcy組的中醫(yī)證候比較

參照《缺血性中風證候要素診斷量表》判斷2組患者的證候要素。高同型半胱氨酸組的內(nèi)火、痰濕證候要素所占的比例高于無HHcy，差異有統(tǒng)計學意義。無HHcy組的患者內(nèi)風、氣虛、陰虛所占的比例高于高同型半胱氨酸組，差異有統(tǒng)計學意義。見表10。

表10　HHcy組與非HHcy組的舌脈象比較

HHcy組患者胖舌、紅舌、裂紋舌、瘀斑或瘀點舌、膩苔、黃苔、厚苔、弦脈、滑脈、數(shù)脈、緊脈所占的比例高于非HHcy組。非HHcy組患者的淡紅舌、齒痕舌、白苔、薄苔、沉脈、細脈、弱脈所占的比例高于HHcy組。

3　討論

HHcy是指遺傳或獲得性因素使得血漿HcY濃度持續(xù)高于正常值(15.0 μmol/L)。眾多研究提示HHcy是缺血性腦血管病的獨立危險因素[2-4]。HHcy在老年人群中比較常見。

同型半胱氨酸是體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，參與能量代謝和甲基化反應。Hcy由食物中攝入的蛋氨酸脫甲基轉(zhuǎn)變而來，主要以二硫化物的形式與白蛋白結(jié)合或形成同型半胱氨酸二聚體。正常情況下，體內(nèi)的Hcy經(jīng)過轉(zhuǎn)甲基或轉(zhuǎn)硫途徑代謝[5]。

本研究顯示HHcy組的男性患者比例(57.5%)多于女性(42.5%)。HHcy組的患者年齡大于無HHcy組的患者。HHcy組的患者BMI大于無HHcy組的患者。這些結(jié)論與之前的研究結(jié)論相符[6]。造成HHcy男女性別差異的原因可能與體內(nèi)激素水平相關(guān)。因為有研究表明，用雌激素替代療法能使女性絕經(jīng)后體內(nèi)Hcy水平的下降[7-9]。HcY在性別之間的差異，可能也與男性的吸煙、飲酒的比例高于女性有關(guān)。而吸煙、飲酒是HHcy的危險因素之一。HHcy與年齡的相關(guān)性可能是因為老年患者的消化功能減弱，對葉酸、維生素B12等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少；腎功能減弱，對Hcy的排泄減少。

HHcy組的患者腦卒中、高血壓的患病率高于無HHcy組，差異有統(tǒng)計學意義。有多項研究表明HHcy為腦卒中發(fā)病的一個獨立的可干預的危險因素[6，10]。隨訪4.5年后原腦卒中患者中[11],高Hcy組(>16Lmol/L)的腦卒中復發(fā)率和全因死亡率均顯著升高。HHcy水平與急性卒中的預后有關(guān)[12]。HHcy血癥導致腦血管病的機制有以下幾點[13]:1)Hcy水平升高可以促使氧自由基生成,造成血管內(nèi)皮細胞損傷，抑制內(nèi)皮細胞生長。2)高Hcy可引起動脈平滑肌細胞的增生,使LDL膽固醇的氧化加速,從而泡沫細胞的形成增加,導致閉塞性血管病的發(fā)生。3)血小板凝血惡烷的產(chǎn)生增加,激活血小板的黏附功能和凝血因子V的活性。4)Hcy可能作為一種血栓形成劑。5)蛋氨酸負荷后的血漿Hcy中度增高，常伴有低纖溶活性。有研究指出HCY是高血壓病發(fā)生的一個危險因素[14]。伴Hcy的高血壓患者血管內(nèi)皮功能較差[15]。伴有血漿同型半胱氨酸水平升高的高血壓稱為“H型”高血壓,約占到我國成年高血壓患者的75%，其治療應同時降低血壓和血漿同型半胱氨酸的水平[16]。

有研究認為HHcy與中風病或TIA患者的動脈硬化有關(guān)[17]。有研究指出，高Hcy血癥與2型糖尿病腎病有關(guān)[18]，可能是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要危險因素之一[19-20]。本研究結(jié)果與這些研究不相符，需進一步探討。

Hcy是由蛋氨酸去甲基化形成。大部分Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫化途徑分解代謝為胱氨酸,而且也可經(jīng)再甲基化至蛋氨酸。機體缺少關(guān)鍵的Hcy代謝酶或維生素如維生素B6、維生素B12、葉酸等，可引起高Hcy血癥。Hcy與葉酸,維生素B12、維生素B6均呈強負相關(guān)[21]。應使用葉酸進行降同型半胱氨酸治療[22]。大量飲酒、吸煙均可導致血清同型半胱氨酸的水平的增高，同時存在劑量相關(guān)性[23-24]。有研究顯示，吸煙者Hcy水較高，可能與吸煙人群葉酸、B族維生素攝入不足有關(guān)[25]。而且，煙草中含有的氧化二氮可以降低甲基鈷胺素活性，從而抑制Hcy進行轉(zhuǎn)甲基化反應[26]，大量飲酒引起維生素在腸道的吸收功能障礙，肝臟攝入減少，隨尿液排出量的增加，引起維生素B12、葉酸和磷酸吡哆醛缺乏，最終引起HHcy[27]。研究表明，肉類、乳酪及其他蛋白質(zhì)類食物中含有大量的蛋氨酸，大量攝入或缺乏維生素，都會導致血清Hcy濃度上升[22]。

本研究表明，患者的血糖、TCHO、LDL、HDL值與血同型半胱氨酸值呈負相關(guān)，患者血TG值與血同型半胱氨酸值呈正相關(guān)。多因素回歸分析顯示HDL是HHcy的危險因素。周筱瓊等對100例高脂血癥患者和109例正常血脂對照者的血脂與血Hcy關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)Hcy與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關(guān)[28]。有研究指出Hcy可能通過一種酶(PON-1)導致HDL功能失調(diào)[29]。Agullo-Ortuno等[30]關(guān)于糖尿病患者Hcy的研究結(jié)果表明，糖尿病患者血Hcy水平明顯增高。關(guān)于生化指標與Hcy的關(guān)系仍需進一步的研究。

有研究指出，頸動脈粥樣硬化程度隨著血漿HcY水平的升高而升高，而且HcY是頸動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素[31]樊東升等[32]的一項臨床研究表明，血漿Hcy水平與頸動脈硬化和硬化程度之間存在顯著的正相關(guān)。王擁軍等[33]發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平的升高是大動脈粥樣硬化性病變的重要危險因素。血漿HcY濃度升高時，可通過以下機制損傷頸動脈：內(nèi)皮細胞損傷，脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂，平滑肌細胞增殖，血栓形成，甲基化反應受阻等[34-38]。

HHcy組的內(nèi)火、痰濕證候要素所占的比例高于無HHcy，無HHcy組的患者內(nèi)風、氣虛、陰虛所占的比例高于高同型半胱氨酸組?？梢妰?nèi)火、痰濕等實性證候要素多見于HHcy患者，氣虛、陰虛等虛性證候要素多見于非HHcy患者。說明HHcy患者多見內(nèi)火、痰濕等實邪，非HHcy患者的虛象較明顯。趙玉良等[39]認為本病是以先天稟賦不足，精微物質(zhì)缺乏，或者后天失養(yǎng)為病因，以脾腎虧虛為本，痰濁、瘀血為標，痰濁、瘀血既作為病理產(chǎn)物，又是致病因素。韋啟志等[40]認為痰瘀互阻是高Hcy血癥的病機關(guān)鍵，痰濁，血瘀導致血液運行不暢，氣血津液運行失常。李衛(wèi)麗等認為先天稟賦不足、后天精微物質(zhì)的缺乏是其主要病因，痰瘀交阻是病機關(guān)鍵。HHcy組患者胖舌、紅舌、裂紋舌、瘀斑或瘀點舌、膩苔、黃苔、厚苔、弦脈、滑脈、數(shù)脈、緊脈所占的比例高于非HHcy組。HHcy組紅舌、黃苔、數(shù)脈所占的比例較高，說明其熱象較非HHcy組明顯；胖舌、膩苔、厚苔、滑脈所占的比例較高，說明HHcy組的痰濕之象較非HHcy組明顯，瘀斑或瘀點舌所占比例較高，說明HHcy組的瘀血之象較非HHcy組明顯。非HHcy組患者的淡紅舌、齒痕舌、白苔、薄苔、沉脈、細脈、弱脈所占的比例高于HHcy組，說明非HHcy組患者的虛象較HHcy組患者明顯。因此，在治療HHcy的過程中應注意應用活血、化痰、清熱等治法，并注意補益脾腎的虧虛。

HHcy作為心腦血管疾病的獨立危險因素，與高血壓病、頸動脈斑塊形成有關(guān)。年齡、BMI、吸煙、飲酒是HHcy的危險因素。所以在治療HHcy時，應注意補充葉酸、維生素B12，并且應做到戒煙限酒、經(jīng)常鍛煉、控制體重，同時應該發(fā)揮中醫(yī)中藥的作用。

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(2015-12-28收稿責任編輯：洪志強)

Observation on the Influencial Factors and TCM Syndrome of Hyperhomocysteinemia among High Risk Population of Stroke

Shi Ya'nan1,Zhang Zhichen2, Jin Xianglan2, Zhang Zhijun3, Jia Hongpeng4, Wu Hao4, Sheng Xue5,Yang Xiuquan5, Li Aihui6, Zhang Yongshun6, Zhang Yunling2

(1 Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100079, China; 3 Puhuangyu Community Health Service Center, Beijing 100075, China; 4 Fangzhuang Community HealthServiceCenter,Beijing100079,China; 5WangzuozhenCommunityHealthServiceCenter,Beijing100074,China;6HuaxiangCommunityHealthServiceCenter,Beijing100160,China)

Objective:To observe the prevalence of hyperhomocysteinemia(HHcy) among high risk population of stroke and analyze its risk factors and relevance with the results of carotid artery ultrasound. Methods:The method of cross-sectional epidemiologic study was adopted to divide the 5999 patients recruited into two groups: patients with HHcy and patients without HHcy. To compare the differences between the two groups in the aspects of demographic data, risk factors, biochemical assay, and the results of carotid artery ultrasound. Results:The prevalence of stroke and hypertension is higher among patients with HHcy than people without. The prevalence of TIA, dyslipidemia, diabetes is higher among people without HHcy than people with(P<0.01). Multiple-factor analysis shows that age, BMI, HDL, smoking and drinking are the risk factors of HHcy. The proportion of carotid atherosclerotic plaques and multiple carotid atherosclerotic plaques are higher in patients with HHcy than patients without.The proportion of single plaque or no plaque is lower in group without HHcy. The proportion of syndrome factors of endogenous fire and phlegm-dampness is higher in the group of HHcy than the other group. The proportion of syndrome factors of endogenous wind is lower in the group of HHcy than the other. Conclusion:HHcy is correlated with stroke, hypertension and carotid atherosclerotic plaques. Besides, age, BMI, HDL, smoking and drinking histories are the risk factors of HHcy.

Hyperhomocysteinemia; Risk factors of stroke; Carotid artery atherosclerosis; TCM syndrome

2011年醫(yī)改重大專項“國家腦卒中高危人群篩查與干預試點項目”；北京中醫(yī)藥大學研究創(chuàng)新團隊項目(編號:2011-CXTD-23)；2011年北京市科技計劃項目(編號:Z111107056811040)；2014年中醫(yī)藥行業(yè)專項(編號：201407100)

史亞楠(1990.8—)，女，博士研究生，研究方向：中醫(yī)腦病，E-mail：excellenthorse@163.com

張允嶺(1963.8—)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)腦病，E-mail：yunlingzhang2004@163.com

R255.2

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.004