遼寧地區(qū)胃黏膜“血清學(xué)活檢”進(jìn)行胃癌篩查的最新診斷界值*

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院肛腸外科(110001)

李彥科　呂　執(zhí)　劉會(huì)締　邢承忠△

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遼寧地區(qū)胃黏膜“血清學(xué)活檢”進(jìn)行胃癌篩查的最新診斷界值*

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院肛腸外科(110001)

李彥科呂執(zhí)劉會(huì)締邢承忠△

【提要】目的探討遼寧地區(qū)胃癌篩查的血清胃功能檢測(cè)最新cut-off值。方法采用胃鏡和病理診斷患者701例，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清PGⅠ、PGⅡ、G17及H.pylori-IgG。結(jié)果胃癌組血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值較非癌組顯著降低(P=0.035，P=0.009)。PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值診斷胃癌最佳cut-off值為94.3μg/L和9.3，靈敏度48.3%和66.7%，特異度68.7%和52.3%。結(jié)論血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值可以作為胃癌篩查的標(biāo)志物，其cut-off值較過(guò)去均應(yīng)有所提高，這對(duì)全國(guó)其他地區(qū)也有參考價(jià)值。

胃功能檢測(cè)胃癌篩查Cut-off值曲線下面積

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，位居腫瘤死因的第二位，東亞地區(qū)韓國(guó)、蒙古、日本及我國(guó)是胃癌高發(fā)區(qū)[1]。在我國(guó)，胃癌分布有明顯的地區(qū)差異[2]，遼寧省莊河地區(qū)為最具代表性的高發(fā)區(qū)之一，遼寧省胃癌死亡率居惡性腫瘤死因的第2位，是該省腫瘤疾病防控的重點(diǎn)[3- 4]。

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療對(duì)于降低胃癌死亡率至關(guān)重要，行之有效的癌癥篩查是早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷的關(guān)鍵。目前，氣鋇雙重造影及胃十二指腸鏡是對(duì)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體篩查及診斷的主要方法，由于這些檢查的侵入性具有一定風(fēng)險(xiǎn)，且技術(shù)要求高，成本較高，患者依從性差，在一定程度上受到限制。近年來(lái)，血清分子標(biāo)志物胃蛋白酶原(PG)、胃泌素(G17)、抗幽門螺桿菌抗體(H.pylori-IgG)等胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)憑借其簡(jiǎn)便易行、結(jié)果客觀、無(wú)創(chuàng)、受檢者依從性好等優(yōu)勢(shì)而成為研究熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及G17水平可能在胃疾病的篩查，尤其是胃癌的初篩中具有重要的臨床價(jià)值[5-8]。然而，由于血清PG及G17水平受多種因素影響，不同地域、不同人群所確定的臨床參考截?cái)嘟缰?cut-off值)往往存在一定差異，不同的cut-off值其診斷胃粘膜病變的敏感性、特異性差異較大[9-10]。作為我國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)之一的遼寧省，目前尚缺乏對(duì)適合該地區(qū)人群胃癌篩查的“血清學(xué)活檢“指標(biāo)及相應(yīng)cut-off值的有關(guān)報(bào)道；且遼寧省人群胃癌篩查的“血清學(xué)活檢“指標(biāo)cut-off值的最新計(jì)算，對(duì)其他地區(qū)可起到一定的參考和推廣效應(yīng)。

本研究擬利用于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診患者的胃粘膜“血清學(xué)活檢”和胃鏡及病理檢查的臨床資料，試圖尋找適用于遼寧省人群胃癌篩查的血清分子標(biāo)志物并確定其最新的最佳cut-off值，為該地區(qū)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的篩查及診斷提供依據(jù)，并對(duì)其他地區(qū)的cut-off值起到提示作用。

資料與方法

1.一般資料

選取2010年1月-2016年3月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院就診并同時(shí)接受胃鏡檢查和胃粘膜“血清學(xué)活檢”的患者701例，男386例(55.1%)，女315例(44.9%)，年齡13～87歲，中位年齡60歲。通過(guò)查詢患者的住院病歷記錄，我們收集了研究對(duì)象的居住地域等基本信息。本研究經(jīng)過(guò)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)胃鏡及病理學(xué)診斷胃鏡檢查分別于胃體、胃角、胃竇及病灶處取材進(jìn)行病理診斷。根據(jù)病理診斷結(jié)果將研究對(duì)象分為：正常胃粘膜(NOR)64例；淺表性胃炎(SG)87例；胃息肉(GP)112例；胃粘膜糜爛(GE)36例；胃潰瘍(GU)52例；慢性淺表性萎縮性胃炎(CSAG)40例；萎縮性胃炎(GA)142例；異型增生(GD)98例；胃癌(GC)70例。

(2)胃粘膜“血清學(xué)活檢”抽取受檢者空腹靜脈血5mL，血液樣本離心3500g×10min，血清于-20 ℃環(huán)境下保存?zhèn)溆谩２捎肊LISA方法檢測(cè)血清PGⅠ、PGⅡ、G17含量以及H.pylori-IgG抗體，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自芬蘭Biohit公司。血清H.pylori-IgG抗體滴度≥35EIU判定為H.pylori-IgG陽(yáng)性。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。變量分布采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位值(25%～75%四分位數(shù))表示，兩組間差異比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間差異比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)和多項(xiàng)logistic回歸。利用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)明確各項(xiàng)胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)對(duì)胃癌診斷意義的大小以及相應(yīng)的最佳cut-off值。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

1.研究人群胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)基線特征

血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及G17水平在701例研究對(duì)象中呈現(xiàn)偏態(tài)分布，PGⅠ中位值為130.9μg/L，缺失數(shù)據(jù)22例；PGⅡ中位值為14.4μg/L，缺失數(shù)據(jù)21例；PGⅠ/PGⅡ比值中位值為9.5，缺失數(shù)據(jù)21例；G17中位值為6.2pmol/L，缺失數(shù)據(jù)19例?？傃芯繉?duì)象中H.pylori陽(yáng)性者340例，H.pylori陰性者318例，缺失數(shù)據(jù)43例。以60歲為界，將研究對(duì)象劃分為兩個(gè)年齡組，與年齡≤60歲者相比，年齡>60歲者血清PGⅡ水平顯著升高(P<0.001)，而血清PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低(P<0.001)。男性患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著高于女性(P=0.001，P=0.001)，而血清G17水平顯著低于女性(P=0.011)。血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及H.pylori感染情況在不同疾病組間比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，見(jiàn)表1)。

表1　研究對(duì)象胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)基線特征

*：缺失病例數(shù)：a，22；b，21；c，21；d，19；e，43。

2.遼寧省人群胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)與胃癌的相關(guān)性所有研究對(duì)象中，665例(94.9%)來(lái)自遼寧省地區(qū)，36例(5.1%)來(lái)自非遼寧省地區(qū)(見(jiàn)表1)。在遼寧省人群的亞組中，根據(jù)病理診斷結(jié)果，將GC作為病例組，NOR、SG、GE、CSAG、GA、GD、GU和GP計(jì)入對(duì)照組。與對(duì)照組相比，胃癌組的血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低(P=0.035，P=0.009)，而血清PGⅡ和G17未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ這兩項(xiàng)指標(biāo)具有作為胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的可能。分析H.pylori感染在胃癌組與對(duì)照組間的分布情況，多項(xiàng)logistic回歸表明，在排除年齡、性別等因素的影響后，H.pylori感染情況在兩組間的差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153，見(jiàn)表2)。

表2　遼寧省人群胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)與胃癌的相關(guān)性

圖1　血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值診斷胃癌的ROC曲線

3.ROC曲線分析分別繪制血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值對(duì)遼寧省人群進(jìn)行胃癌診斷的ROC曲線(見(jiàn)圖1)。血清PGⅠ的ROC曲線下面積(AUC)為0.582(P=0.035，95%CI=0.511～0.654)，其最佳cut-off值為94.3μg/L，相應(yīng)的靈敏度為48.3%，特異度為68.7%，符合率為66.7%。血清PGⅠ/PGⅡ比值的AUC為0.603(P=0.009，95%CI=0.533～0.672)，其最佳cut-off值為9.3，相應(yīng)的靈敏度為66.7%，特異度為52.3%，符合率為53.4%。聯(lián)合血清PGⅠ≤94.3μg/L+PGⅠ/PGⅡ≤9.3的診斷靈敏度為35.0%，特異度為81.4%，符合率為77.1%；聯(lián)合血清PGⅠ≤94.3μg/L或PGⅠ/PGⅡ≤9.3的診斷靈敏度為80.0%，特異度為39.3%，符合率為43.1%。上述結(jié)果表明，血清PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值及兩者的并聯(lián)指標(biāo)可作為遼寧省人群胃癌篩查的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

討　　論

當(dāng)胃粘膜發(fā)生病變時(shí)，PG及G17分泌細(xì)胞受到影響，血清PG及G17水平會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，H.pylori也與胃功能狀態(tài)密切相關(guān)，因而上述指標(biāo)可以反映胃粘膜的分泌狀態(tài)、功能及H.pylori感染情況，它們的血清濃度檢測(cè)稱為胃粘膜“血清學(xué)活檢”，該檢測(cè)為很多胃部疾病包括胃癌的篩查與診斷提供了新的方法。本研究利用于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院就診患者的臨床資料，分析了上述血清分子標(biāo)志物的基線水平及影響因素，探討了遼寧省人群中各項(xiàng)指標(biāo)與胃癌的相關(guān)性，尋找到適合遼寧省人群胃癌篩查的胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)，并通過(guò)分析ROC曲線確定了相應(yīng)的最佳cut-off值和各項(xiàng)診斷參數(shù)。

本研究中，我們首先分析了研究對(duì)象胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)的基線特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值在不同年齡組中出現(xiàn)顯著性差異，男性患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著高于女性(P=0.001，P=0.001)，而血清G17水平顯著低于女性(P=0.011)，所有指標(biāo)在不同疾病組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。這些結(jié)果提示，年齡、性別和疾病狀態(tài)可能是各項(xiàng)指標(biāo)的影響因素，這與先前的有關(guān)研究一致[8-9]。

在分析遼寧省人群中胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)與胃癌的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，胃癌組的血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低(P=0.035，P=0.009)，而其他指標(biāo)的組間差異均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該情況可能的原因?yàn)?，胃體部黏膜萎縮時(shí)，主細(xì)胞減少，PGⅠ含量下降；當(dāng)出現(xiàn)胃底腺假幽門腺化生，血清PGⅡ含量隨之升高，導(dǎo)致PGⅠ/PGⅡ比值下降；伴隨萎縮發(fā)展癌變和分化細(xì)胞的消失，血清PGⅠ和PGⅡ都降低，但PGⅠ降低更明顯，導(dǎo)致PGⅠ/PGⅡ比值進(jìn)一步顯著下降[11-12]。因此，該兩項(xiàng)指標(biāo)具有作為胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的可能。

我們進(jìn)一步繪制并分析了血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值對(duì)遼寧省人群進(jìn)行胃癌診斷的ROC曲線，結(jié)果表明，該兩項(xiàng)指標(biāo)具有一定的診斷價(jià)值，最佳cut-off值分別為94.3μg/L和9.3，這與較早的研究存在一定差異。印度學(xué)者Parthasarathy,G.等人提出PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值用于胃癌診斷的最佳cut-off值為115.3μg/L和6.2[13]；日本學(xué)者Shikata,K.等人發(fā)現(xiàn)PGⅠ≤59ng/mL和PGⅠ/PGⅡ≤3.9對(duì)胃癌具有較高的診斷價(jià)值，而日本學(xué)者M(jìn)izuno,S.等人認(rèn)為該兩項(xiàng)指標(biāo)的最佳cut-off值為30ng/mL和2.0[14-15]；芬蘭學(xué)者Sipponen,P.等人提出將25ug/L和3.0作為PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值進(jìn)行胃癌篩查的最佳cut-off值[11]?？梢园l(fā)現(xiàn)，不同國(guó)家和地區(qū)血清指標(biāo)的胃癌界定值區(qū)別很大，可能由于人血清PG水平受種族和飲食因素的影響。我國(guó)學(xué)者也對(duì)中國(guó)人群血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值的胃癌診斷界值做過(guò)報(bào)道，李月紅等人在2006年對(duì)河北省贊皇縣農(nóng)村自然人群的研究中提出，PGⅠ≤60μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤6是中國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)居民胃癌篩查較為合適的異常界定值[16]；袁媛團(tuán)隊(duì)自1997年至2011年對(duì)遼寧省莊河地區(qū)胃癌高危人群的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇PGⅠ/PGⅡ≤7為臨界值時(shí)，血清PG檢測(cè)篩查胃癌的靈敏度為64.3%，特異度為69.1%[17]；Xiao-mei Zhang等人于2014年對(duì)湖南省漢族人群的研究報(bào)道，PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值用于胃癌診斷的最佳cut-off值為70.1μg/L和6.0[18]。

本研究所得到的血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值的最佳cut-off值94.3μg/L和9.3，與其他較早的研究相比均有所提高，我們認(rèn)為，該情況出現(xiàn)的原因應(yīng)從年代、地域、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素以及研究本身等多方面來(lái)考慮：首先，本研究是2010年至2016年的最新研究，較先前的報(bào)道具有年代更新性；其次，本研究的研究對(duì)象主要為遼寧省內(nèi)人群，而遼寧省是中國(guó)具有代表性的胃癌高發(fā)區(qū)之一，與其他地區(qū)相比，在胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)處于臨界范圍的人群中，由胃鏡及病理檢查所確診的胃癌患者所占的比例更大，這樣也更容易得出真實(shí)可靠的結(jié)果；再次，可能是隨著社會(huì)進(jìn)步和人民生活水平的提高，國(guó)人對(duì)自身健康狀況的重視程度較過(guò)去有了明顯加強(qiáng)，到醫(yī)院進(jìn)行體檢和就診的人群逐年增加，使得早期胃癌的檢出率有所提高；最后，從本研究的研究對(duì)象構(gòu)成比來(lái)看，來(lái)自遼寧省的樣本以沈陽(yáng)市為主，提示沈陽(yáng)地區(qū)在進(jìn)行人群胃癌篩查時(shí)可以將血清分子指標(biāo)的cut-off值適當(dāng)提高，同時(shí)，本研究提示各地區(qū)應(yīng)采用適合自己地區(qū)人群的胃癌cut-off值，此類研究可以在全國(guó)其他地區(qū)范圍內(nèi)推廣。此外，我們還分析了血清PGⅠ≤94.3μg/L與PGⅠ/PGⅡ≤9.3串聯(lián)和并聯(lián)時(shí)的診斷參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該兩項(xiàng)指標(biāo)并聯(lián)時(shí)的診斷靈敏度較高為80.0%，提示血清PGⅠ與PGⅠ/PGⅡ比值并聯(lián)使用可用于遼寧省胃癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的初步篩查。

不可否認(rèn)的是，我們的研究仍存在一定的局限性。首先，研究對(duì)象的樣本量仍不足夠，且存在一定程度的數(shù)據(jù)缺失，今后尚需要總結(jié)更大規(guī)模病例的研究。此外，由于受到大型醫(yī)院在遼寧省地區(qū)分布的影響，研究對(duì)象中來(lái)自各城市人群的比例并不均衡，但本研究人群足以代表遼寧省各地區(qū)，且該研究的初步探索對(duì)其他地區(qū)的相關(guān)研究均起到提示和推廣作用。

綜上，本研究采用遼寧省人群進(jìn)行以病理診斷為分組依據(jù)的血清“胃黏膜活檢”指標(biāo)最新cut-off值的探討，發(fā)現(xiàn)本地區(qū)人群進(jìn)行胃癌診斷的cut-off值為血清PGⅠ≤94.3μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤9.3，兩項(xiàng)指標(biāo)均可以作為胃癌篩查的分子標(biāo)志物，當(dāng)兩者并聯(lián)時(shí)可得到更優(yōu)的靈敏度。這些結(jié)果提示，遼寧省人群胃粘膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值用于胃癌診斷的cut-off值均應(yīng)有所提高，該結(jié)果對(duì)全國(guó)其他地區(qū)可起到一定的參考和推廣效應(yīng)。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金項(xiàng)目(GY2015-D-011)資助

邢承忠，E-mail：xcz1966@126.com