食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素

劉尚國　齊　博　趙寶生　秦秀廣　姚文健

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南　新鄉(xiāng)　453100)

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食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素

劉尚國齊博趙寶生秦秀廣姚文健

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南新鄉(xiāng)453100)

目的探討食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式和影響因素。方法回顧性分析102例食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，將手術(shù)后1年內(nèi)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與手術(shù)后5年內(nèi)未復(fù)發(fā)患者進(jìn)行比較，分析其與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果102例食管癌根治性切除術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后平均生存時(shí)間14.42個(gè)月。局部復(fù)發(fā)率為66.67%(68/102)，其中85.29%(58/68)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為18.63%(19/102)，混合型復(fù)發(fā)率為14.71%(15/102)。單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期為食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素(P<0.05)。患者的年齡、性別、腫瘤部位、分化程度、術(shù)后放化療和術(shù)后并發(fā)癥與術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期為食管癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。結(jié)論食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要的術(shù)后早期復(fù)發(fā)方式。TNM分期為術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。

食管癌；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

外科手術(shù)是治療食管癌的主要方法，但手術(shù)后長期生存率不高，即使行食管癌根治性切除術(shù)，術(shù)后5年生存率不超過30%〔1〕，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。在復(fù)發(fā)的患者中，有50%以上發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)〔2〕。未治療的食管癌患者自然病程或者稱生存期約為6～12個(gè)月〔3〕，術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，意味著手術(shù)的失敗。本文探討食管癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)影響因素。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2006年8月至2011年5月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科行食管癌根治性切除術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的102例患者的臨床資料，作為早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，男56例，女46例，年齡41～85歲，中位年齡56歲。術(shù)后生存5年以上并無確切腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的51例患者作為長期生存組，男30例，女21例，年齡40～79歲，中位年齡54歲。所有手術(shù)均由同一治療小組完成，術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)病理證實(shí)為食管鱗癌，食管斷端陰性。腫瘤分期根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟第七版食管癌TNM分期系統(tǒng)。

1.2手術(shù)方法所有手術(shù)均經(jīng)左胸后外側(cè)第6或7肋間切口進(jìn)入胸腔，常規(guī)游離食管腫瘤，清掃縱隔區(qū)域淋巴結(jié)。切開膈肌，游離胃大、小彎，分別處理胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈、胃短動(dòng)脈及胃左動(dòng)脈，保留胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈，清掃胃周淋巴結(jié)。下段食管癌行胸腔內(nèi)食管-胃吻合術(shù)；中上段食管癌行胸腔內(nèi)胸頂吻合或另做作胸鎖乳突肌內(nèi)緣切口，行頸部吻合。

1.3隨訪所有患者手術(shù)后第1個(gè)月門診隨訪，第1年每間隔3個(gè)月進(jìn)行1次門診檢查，以后每間隔1年進(jìn)行門診檢查。5年以后進(jìn)行電話隨訪。除進(jìn)行全身物理體格檢查外，行上消化道鋇餐造影、胃鏡、胸部CT、腹部CT 或B超、全身骨掃描(ECT)等輔助檢查。

1.4復(fù)發(fā)方式復(fù)發(fā)位于殘食管、吻合口、食管床和食管引流區(qū)的為局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)位于肝臟、肺、骨骼、腹膜、胸膜等處的為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，二者兼有的為混合型復(fù)發(fā)。為確定早期復(fù)發(fā)影響因素，將術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移定義為早期復(fù)發(fā)組，將術(shù)后5年內(nèi)未復(fù)發(fā)且身體健康的患者定義為長期生存組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0軟件行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法單因素分析、Logistic回歸分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2　結(jié)　果

2.1生存分析隨訪率95%，中位生存時(shí)間14個(gè)月(6～38個(gè)月)。手術(shù)后與早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的平均間隔時(shí)間，全組患者為8個(gè)月(2～12個(gè)月)，局部復(fù)發(fā)患者為6個(gè)月(3～10個(gè)月)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者為8個(gè)月(4～11個(gè)月)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.312)。復(fù)發(fā)后與死亡平均間隔時(shí)間，全組患者為8個(gè)月(5～18個(gè)月)，局部復(fù)發(fā)患者為9個(gè)月(4～18個(gè)月)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者為5個(gè)月(1～5個(gè)月)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.542)。見圖1。

圖1　102例早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌患者生存曲線

2.2早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式102例食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者中，局部復(fù)發(fā)68例(66.67%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例(18.63%)，混合型復(fù)發(fā)15例(14.71%)。68例局部復(fù)發(fā)患者中，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要復(fù)發(fā)方式，轉(zhuǎn)移部位包括頸部淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)等。19例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，轉(zhuǎn)移部位包括肺、肝臟、骨骼、胸膜等處。15例混合型復(fù)發(fā)患者中，復(fù)發(fā)部位包括區(qū)域淋巴結(jié)并肺、肝臟、骨骼等。

2.3早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素分析單因素分析表明，腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤TNM分期與食管癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)，而患者年齡、性別、分化程度、腫瘤部位、術(shù)后放化療、術(shù)后并發(fā)癥與食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)(P>0.05)。見表1。多因素分析表明，腫瘤TNM分期為食管癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移獨(dú)立影響因素(P<0.001)，且腫瘤TNM分期越晚，早期復(fù)發(fā)率越高。見表2。

表1　食管癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征的關(guān)系(n)

表2　食管癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多因素分析

3　討　論

在食管癌臨床治療過程中經(jīng)常遇到：相同的治療手段而出現(xiàn)不同的治療結(jié)果，一些患者通過食管癌根治性手術(shù)切除，可得到長期生存，而有些患者卻在手術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)〔4〕。本研究結(jié)果顯示，早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成為早期死亡的主要原因。縱隔淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是主要的轉(zhuǎn)移部位，而且頸部淋巴結(jié)多于縱隔淋巴結(jié)，主要發(fā)生在原發(fā)食管腫瘤位于食管上段和中段。考慮到術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高發(fā)率，不少外科醫(yī)生開展了三野淋巴結(jié)清掃術(shù)，尤其對食管上段癌，欲通過徹底清除局部淋巴結(jié)，達(dá)到提高長期生存率的目的〔5〕。三野淋巴結(jié)清掃術(shù)有利于腫瘤的準(zhǔn)確分期，但是否能達(dá)到控制區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和提高術(shù)后生存率還不清楚。Kosugi等〔6〕報(bào)道，食管癌一旦出現(xiàn)食管壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，即使進(jìn)行了廣泛的淋巴結(jié)清掃，仍有較高的早期死亡率，外科干預(yù)是否能對這些患者起到有益的作用不清楚。我們前期通過對Micro-RNA等基因檢測，發(fā)現(xiàn)在相同食管癌病理分期而預(yù)后差別較大的患者中Micro-RNA表達(dá)量不同，可作為食管癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)〔7〕。

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)后與早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的平均間隔時(shí)間，局部復(fù)發(fā)略短于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但復(fù)發(fā)后與死亡平均間隔時(shí)間，局部復(fù)發(fā)略長于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Osugi等〔2〕研究結(jié)果一致。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移有可能以平行的方式同時(shí)發(fā)生，而且在手術(shù)時(shí)可能已經(jīng)發(fā)生〔8〕，這可以解釋為什么有些患者手術(shù)后同時(shí)出現(xiàn)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有些患者在食管癌根治術(shù)后1年內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一些淋巴結(jié)為陰性、病理分期為Ⅰ～ⅡA期的患者，行根治術(shù)后仍出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)〔9〕；這可能與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)，一些小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶可能在手術(shù)時(shí)已經(jīng)存在，但不能通過CT、B超等影像學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移首先表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而非淋巴結(jié)局部復(fù)發(fā)〔10〕。還有些食管癌根治術(shù)后患者無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而單獨(dú)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這些小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與那些可以通過免疫組化或其他分子生物學(xué)方法檢測到且被證明對生存有影響的微轉(zhuǎn)移不同〔11〕。因此，開展手術(shù)前小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶檢測，將對這些患者治療方法的選擇具有重要意義。

本研究結(jié)果提示，食管癌根治手術(shù)后放化療對預(yù)防早期復(fù)發(fā)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)報(bào)道相似結(jié)果〔12〕。多項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)報(bào)道術(shù)后放化療未能提高生存率〔13〕。 既然如此，那么預(yù)防的重點(diǎn)應(yīng)放在準(zhǔn)確預(yù)測早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素，減少不必要的外科手術(shù)，更具有積極的意義。

雖然腫瘤的生物學(xué)行為與腫瘤的分化程度密切相關(guān)，但分化程度是否影響食管癌預(yù)后還有爭論〔14〕。本研究結(jié)果顯示，腫瘤分化程度與食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)。但Zhu等〔15〕發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度是食管癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)和死亡的重要預(yù)測因子，確切機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

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〔2015-07-15修回〕

(編輯袁左鳴)

劉尚國(1969-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事食管癌的基礎(chǔ)與臨床研究。

R735.1

A

1005-9202(2016)16-3992-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.056