比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對冠狀動脈慢血流患者內皮功能及炎癥的影響

黃敏，夏中華，謝福生，周天天

藥物臨床觀察

比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對冠狀動脈慢血流患者內皮功能及炎癥的影響

黃敏，夏中華△，謝福生，周天天

目的研究比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對冠狀動脈慢血流（CSF）患者內皮功能和炎癥的影響。方法選取2014年8月—2015年10月收治的90例CSF患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組、他汀組和聯(lián)合組，每組30例。對照組給予常規(guī)藥物治療（拜阿司匹林腸溶片100 mg/d和單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg/d），他汀組采用常規(guī)治療加瑞舒伐他汀10 mg/d，聯(lián)合組在他汀組的基礎上加用比索洛爾5 mg/d。分別檢測治療前和治療8周后患者血清一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平，同時評價患者心絞痛的改善情況。結果經(jīng)過8周治療后，聯(lián)合組和他汀組患者較治療前NO水平升高，ET-1、hs-CRP、IL-6水平降低（P＜0.05）；治療后對照組、他汀組和聯(lián)合組NO水平依次升高，ET-1、hs-CRP、IL-6水平均依次降低，組間多重比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯(lián)合組患者心絞痛的有效率（90.0%）高于對照組（56.7%），但與他汀組（83.3%）相比差異無統(tǒng)計學意義。結論比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀可改善CSF患者血管內皮功能并具有抗炎特性。

冠狀動脈慢血流；比索洛爾；瑞舒伐他??；內皮，血管；炎癥；一氧化氮；內皮素-1；高敏C反應蛋白；白細胞介素6

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow phenome?non，CSF）是指冠狀動脈造影（coronary arteriography，CAG）時在沒有明顯狹窄性病變的基礎上，發(fā)生造影劑于遠端血管延遲通過的現(xiàn)象［1-2］。CSF可引起患者反復發(fā)作的胸部不適或悶痛，被視為一種新的心臟綜合征。研究發(fā)現(xiàn)CSF可能與冠狀動脈微血管內皮功能紊亂、彌漫性動脈粥樣硬化、炎癥反應、微循環(huán)堵塞、代謝紊亂、血小板功能失調等有關［3-4］，但其確切的發(fā)病機制尚不完全清楚。目前針對CSF尚無有效的治療方法，傳統(tǒng)抗心絞痛治療效果欠佳。本研究擬從CSF臨床特點出發(fā)，旨在探討比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對CSF的治療效果。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2014年8月—2015年10月在我院就診并明確診斷為CSF的患者90例。所有入選患者均有心絞痛或心肌缺血的臨床證據(jù)，行CAG檢查排除冠狀動脈狹窄，并且在治療前未使用降血壓藥、他汀類等可能影響血管內皮功能和炎癥的藥物。同時排除對比索洛爾或瑞舒伐他汀過敏者、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈痙攣、左心功能不全、左心室肥厚、房顫、心肌或心包疾病、全身系統(tǒng)性疾病及肝腎功能不全者。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2藥物及試劑拜阿司匹林腸溶片（100 mg/片）購自拜耳醫(yī)藥保健有限公司，單硝酸異山梨酯緩釋片（60 mg/片）購自阿斯利康制藥有限公司，瑞舒伐他?。?0 mg/片）購自南京正大天晴制藥有限公司，比索洛爾（5 mg/片）購自華素制藥股份有限公司，一氧化氮（NO）測定試劑購自南京建成生物工程研究所，內皮素-1（ET-1）檢測試劑盒購自R&D Systems公司、超敏C反應蛋白（hs-CRP）和白細胞介素-6（IL-6）檢測試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3方法

1.3.1CSF診斷由2位經(jīng)驗豐富的心血管介入醫(yī)生按照Gibson等［5］提出的經(jīng)校正的TIMI血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）記錄造影劑充填各支冠狀動脈的幀數(shù)，TIMI幀數(shù)均以30幀/s校正，其中第1幀為造影劑到達并充滿某支冠狀動脈近端，最后1幀為造影劑到達冠狀動脈的遠端分支，由于前降支較回旋支及右冠狀動脈長，將其所得幀數(shù)÷1.7得出前降支的幀數(shù)，所有的患者cTFC超過正常范圍（各支冠狀動脈校正的幀數(shù)＜27幀）的2個標準差診斷為CSF。

1.3.2分組及藥物干預所有對象按照隨機數(shù)字表法分為對照組、他汀組及聯(lián)合組，每組30例。3組均給予拜阿司匹林腸溶片100 mg/d，單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg/d。他汀組在此基礎上給予瑞舒伐他汀10 mg/d。聯(lián)合組在他汀組的基礎上加用比索洛爾5 mg/d。3組均連續(xù)治療8周。

1.3.3內皮功能及血清炎癥因子檢測各組分別于治療前及治療后8周空腹采集外周靜脈血10 mL，4℃、4 000 r/min離心15 min，分離上清并編號后采用比色法測定NO水平，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定ET-1、hs-CRP及IL-6水平，操作嚴格按說明書進行。

1.3.4心絞痛療效判斷患者服藥期間每周記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)，試驗結束后評價各組心絞痛的改善情況并計算有效率。改善：發(fā)作次數(shù)較治療前減少＞80%；基本改善：發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～80%；無效：發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜50%；有效=改善+基本改善。

1.4統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內治療前后均數(shù)比較采用配對t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，多組間率的兩兩比較采用校正檢驗水準α′=α/k，k為比較次數(shù)。

2　結果

2.1臨床基本資料入組時3組患者年齡、性別、肝功能、腎功能等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

Tab.1Comparison of clinical characteristics and laboratory parameters between three groups表1　3組患者臨床資料比較（n=30）

2.2內皮功能變化治療前3組患者NO、ET-1水平差異無統(tǒng)計學意義（F值分別為1.12、1.66，均P＞0.05）。治療8周后聯(lián)合組及他汀組較治療前NO水平升高（t分別為161.95、104.92，均P＜0.05），ET-1水平降低（t分別為24.16、43.33，均P＜0.05）。且治療后聯(lián)合組、他汀組及對照組NO水平依次升高，ET-1水平依次降低（F分別為154.31、14.53，均P＜0.05），見圖1、2。

Fig.1Comparison of serum NO levels before and after treatment between three groups圖1　3組患者治療前后血清NO變化情況

Fig.2Comparison of serum ET-1 levels before and after treatment between three groups圖2　3組患者治療前后血清ET-1變化情況

2.3血管炎癥因子變化治療前聯(lián)合組、他汀組和對照組hs-CRP、IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義（F分別為2.42、0.69，均P＞0.05）。治療8周后聯(lián)合組及他汀組hs-CRP、IL-6水平較治療前下降（t分別為59.43、49.52，均P＜0.05），且治療后聯(lián)合組hs-CRP、IL-6水平明顯低于他汀組和對照組（F分別為5 252.71、149.34，均P＜0.01），見圖3、4。

Fig.3Comparison of serum hs-CRP levels before and after treatment between three groups圖3　3組患者治療前后血清hs-CRP變化情況

Fig.4Comparison of serum IL-6 levels before and after treatment between three groups圖4　3組患者治療前后血清IL-6變化情況

2.4心絞痛改善情況治療8周后，聯(lián)合組的心絞痛有效率高于對照組（χ2=16.054，P＜0.001），但與他汀組相比差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.207，P=0.547），見表2。

Tab.2Improvement of angina pectoris before and after treatment in three groups表2　3組患者治療前后心絞痛改善情況

3　討論

他汀類藥物是羥甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑，可降低血清中TC和LDL-C水平，改善內皮功能紊亂及冠脈微循環(huán)反應性。長期服用他汀類藥物可改善CSF患者TIMI血流分級和冠狀動脈血流儲備功能，并且相比阿托伐他汀，瑞舒伐他汀降脂效果更好，安全性更高［6-8］。比索洛爾是一種高選擇性β1腎上腺受體拮抗劑，無內在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性，主要通過減慢心率、降低心肌耗氧量、降低血管內皮細胞的剪切應力，改善血液湍流及降低血黏度，使微循環(huán)舒張，提高冠狀動脈儲備能力，改善內皮功能等［9-10］。已有研究表明，比索洛爾可使動物心臟出現(xiàn)典型的急性變力效應，使冠狀動脈阻力減小，冠脈血流增加，保護心肌免受缺血性損害［11］。

血管內皮可通過分泌NO和ET-1等因子來調控神經(jīng)體液系統(tǒng)、調節(jié)血管舒縮活性、促進纖維蛋白溶解、抑制血栓形成及血管細胞增殖等。研究發(fā)現(xiàn)CSF患者血清中NO水平降低，ET-1增高，提示CSF可能與血管內皮功能障礙有關［12-13］。NO可通過舒張血管、抑制血小板聚集和黏附從而減輕血管阻力。且目前在CSF、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病中均發(fā)現(xiàn)NO的生物利用度降低［14］。ET-1是內皮細胞分泌的縮血管物質，主要參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，體內ET-1水平升高在一定程度上反映了血管內皮細胞的損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)CSF患者ET-1偏高，并與TIMI幀數(shù)呈負相關［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀可提高CSF患者NO水平，同時降低ET-1水平，且相比單獨使用瑞舒伐他汀效果更明顯。hs-CRP、IL-6均是體內重要的炎性因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。Li等［16］發(fā)現(xiàn)血漿CRP、IL-6水平與CSF患者TIMI幀數(shù)呈正相關。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者血清hs-CRP、IL-6水平均低于對照組和他汀組，提示比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀的抗炎效果更明顯。另外聯(lián)合組與他汀組患者心絞痛改善效果均優(yōu)于對照組，證明比索洛爾和瑞舒伐他汀對減慢心率、改善缺氧心肌的代謝紊亂有一定作用，與谷峰［17］、Sako［18］、吉蘇珍等［19］的研究結果一致。

目前多數(shù)強化降脂治療是通過增加他汀類藥物劑量來改善CSF臨床癥狀，容易引發(fā)藥物不良反應并造成治療費用增加。本研究發(fā)現(xiàn)比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀能夠提高CSF的治療效果，為今后臨床治療CSF患者提供新的選擇，但由于本研究觀察時間有限，未使用血管內超聲檢查術（IVUS）檢查患者血管內皮厚度，需要在后續(xù)研究中做進一步的探索。

［1］Tambe AA，Demany MA，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries—a new angiographic finding［J］.Am Heart J，1972，84（1）：66-71.doi：10.1016/0002-8703（72）90307-9.

［2］Nie SP，Wang X，Geng LL，et al.Anatomic properties of coronary arteries are correlated to the corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count in the coronary slow flow phenomenon［J］. Coron Artery Dis，2012，23（3）：174-180.doi：10.1097/mca. 0b013e328351554f.

［3］Shangguan WF，Li GP.Research advances in coronary slow flow phenomenon［J］.Chinese J Cardiovasc Med，2013，18（1）：66-68.［上官文鋒，李廣平.冠狀動脈慢血流現(xiàn)象研究進展［J］.中國心血管病雜志，2013，18（1）：66-68］.doi：10.3969/j.issn.1007-5410.2013.01.020.

［4］Sezgin AT，Sigirci A，Barutcu I，et al.Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow［J］.Arq Bras Cardiol，2003，14（2）：155-161.doi：10.1097/00019501-200304000-00008.

［5］Gibson CM，Cannon CP，Daley WL，et al.TIMI frame count a quantitativemethodofassessingcoronaryarteryflow［J］. Circulation，1996，93（5）：879-888.doi：10.1161/01.CIR.93.5.879.

［6］Zeng K，Xu B，Yang H，et al.Effect of atorvastatin on patients with coronary slow flow［J］.Journal of Clinical Cardiology，2013，29（7）：510-512.［曾昆，徐標，楊虹，等.阿托伐他汀對冠狀動脈慢血流的作用［J］.臨床心血管病雜志，2013，29（7）：510-512］.doi：10.13201/j.issn.1001-1439.2013.07.011.

［7］Guo H，Chen J，Suo DW.Impact of rosuvastatin on cardiac function，lipid levels，blood rheology level and endothelial function in patients with coronary artery disease［J］.Chinese Journal of Biochemical and Pharmaceutics，2015，35（5）：98-101.［郭華，陳炅，索冬衛(wèi).瑞舒伐他汀對冠心病患者心功能、血脂水平、血液流變學水平及內皮功能的影響［J］.中國生化藥物雜志，2015，35（5）：98-101］.

［8］Chen Y，Xu SE.Effect and safety of rosuvastatin and atorvastatin in patients with coronary heart disease［J］.Chinese Journal of Gerontology，2014，34（9）：2389-2390.［陳懿，徐世鄂.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠心病患者的調脂作用和安全性比較［J］.中國老年學雜志，2014，34（9）：2389-2390］.doi：10.3969/j. issn.1005-9202.2014.09.036.

［9］Lin ZP，Dong M，Liu J.Bisoprolol improved endothelial function and myocardiumsurvival of hypertension with stable angina：a randomized double-blinded trial［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（6）：794-801.

［10］Billinger M，Seiler C，F(xiàn)leisch M，et al.Do beta-adrenergic blocking agents increase coronary flow reserve？［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38（7）：1866-1871.doi：10.1016/s0735-1097（01）01664-3.

［11］Kaumann AJ，Lemoine H.Direct labelling of myocardial beta1-adrenoceptors comparison of binding affinity of3H-（-）-bisoprolol with its blocking potency［J］.Naunyn-Schmiedebergs Archives pharmacol，1985，331（1）：27-39.doi：10.1007/bf00498849.

［12］Egashira K，Katsuda Y，Mohri M，et al.Role of endotheliumderived nitric oxide in coronary vasodilatation induced by pacing tachycardia in humans［J］.Circ Res，1996，79（2）：331-335.doi：10.1016/S1062-1458（97）83255-2.

［13］Sun MQ，Ji WY，Wu LH.Study of endothelial function about patient of coronary slow flow phenomenon［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2012，20（02）：221-222.［孫明強，紀文巖，吳立華.冠狀動脈慢血流現(xiàn)象患者內皮功能的研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20（02）：221-222］.doi：10.3969/j.issn.1008-5971.2012.02.013.

［14］Toda N，Toda H.Coronary hemodynamic regulation by nitric oxide in experimental animals：recent advances［J］.Eur J Pharmacol，2011，667（1/2/3）：41-49.doi：10.1016/j.ejphar.2011.06.028.

［15］Ta?olar H，Eyyüpkoca F，Aktürk E，et al.Endothelial nitric oxide synthase levels and their response to exercise in patients with slow coronary flow［J］.Cardiovasc J Afr，2013，24（9/10）：355-359.doi：10.5830/cvja-2013-072.

［16］Li JJ，Qin XW，Li ZC，et al.Increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 concentrations in patients with slow coronary flow［J］.Clin Chim Acta，2007，385（1/2）：43-47.doi：10.1016/j. cca.2007.05.024.

［17］Gu F.Bisoprolol combined with Simvastatin in elderly unstable angina［J］.Chinese General Practice，2011，14（6）：652-654.［谷峰.比索洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療老年不穩(wěn)定心絞痛的臨床療效研究［J］.中國全科醫(yī)學，2011，14（6）：652-654］.doi：10.3969/j. issn.1007-9572.2011.06.026

［18］Sako H，Miura S，Saku K.Significance of changes in plasma adipo?nectin concentration after the implantation of stents in patients with stable angina［J］.J Cardiol，2008，2（1）：17-23.doi：10.1016/j.jj?cc.2008.03.007.

［19］Ji SZ，Han YL，Jing QM，et al.Effects of rosuvastatin on LDL-C concentration and incidence of cardiovascular events after percuta?neous coronary intervention in patients with diabetes mellitus asso?ciated with mild-moderate renal insufficiency［J］.Med J Chin PLA，2014，39（4）：259-264.［吉蘇珍，韓雅玲，荊全民，等.瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者PCI術后LDL-C水平及心血管事件發(fā)生的影響［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2014，39（4）：259-264］.doi：10.11855/j.issn.0577-7402.2014.04.02.

（2016-01-22收稿2016-04-13修回）

（本文編輯胡小寧）

Effects of bisoprolol combined with rosuvastatin on endothelial function and inflammation in patients with coronary slow flow

HUANG Min，XIA Zhonghua△，XIE Fusheng，ZHOU Tiantian
Department of Cardiovascular Medicine，the Second Affiliated Hospital of Medical College，Guilin Medical University，Guilin 541100，China△

E-mail：glyxyxzh@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of bisoprolol combined with rosuvastatin on endothelial function and inflammation in patients with coronary slow flow（CSF）.MethodsNinety CSF patients treated from August 2014 to October 2015 were randomly divided into control group，statin group and combined group，thirty cases in each group.The control group was given conventional therapy（aspirin 100 mg/d and isosorbide mononitrate 60 mg/d），statin group was given rosuvastatin 10 mg/d on the basic of control group，while the combined group was given bisoprolol 5 mg/d on the basic therapy of statin group.The serum concentrations of nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1），high-sensitivity c-reactive protein（hs-CRP）and interleukin-6（IL-6）were detected before treatment and 8 weeks after treatment.The improvement of patients with angina pectoris was evaluated.ResultsAfter eight-week treatment，the NO levels were significantly increased in combined group and statin group，while the ET-1，hs-CRP and IL-6 levels were significantly decreased than those before the treatment（P＜0.05）.At the same time，comparing with the statin group and control group，the NO level was increased in combined group（P＜0.05），while the ET-1，hs-CRP，and IL-6 levels decreased significantly（P＜0.05）.There were significant differences in the effective rates between the combined group（90.0%）and the statin group（83.3%），which were higher than those in control group（56.7%）.ConclusionBisoprolol combined with rosuvastatin can improve the endothelial function and anti-inflammatory in the treatment of CSF.

coronary slow flow；bisoprolol；rosuvastatin；endothelium，vascular；inflammation；nitric oxide；endothelin-1；hypersensitive C-reactive protein；interleukin-6

R541.4

A

10.11958/20150413

桂林市科學研究與技術開發(fā)計劃（20140120-1-13）

桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院心血管內科（郵編541100）

黃敏（1989），男，碩士在讀，主要從事急性冠脈綜合征的診斷與治療研究

E-mail:glyxyxzh@163.com