27例套細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征及預(yù)后分析

張曼，趙闊，楊芳，張會(huì)來，邱立華，周世勇，錢正子，李蘭芳

27例套細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征及預(yù)后分析

張曼，趙闊，楊芳，張會(huì)來△，邱立華，周世勇，錢正子，李蘭芳

目的探討套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的臨床特征、化療方案的療效及預(yù)后情況。方法回顧性分析27例MCL患者資料，分析其臨床特征及治療方案，采用Cox回歸分析MCL預(yù)后的影響因素。結(jié)果27例患者中位發(fā)病年齡為68歲，男女比例為4.4∶1，Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ者25例（92.6%），肝脾腫大者8例（29.6%），淋巴結(jié)外受累部位＞2者7例（25.9%）、ECOG評(píng)分2～4分者4例（14.8%），MIPI評(píng)分0～3分者8例（29.6%）、4～5分者14例（51.9%）、6～11分者5例（18.5%），Ki-67≤30%者9例（33.3%），＞30%者18例（67.7%），有B癥狀者10例（37.0%），乳酸脫氫酶（LDH）值升高者17例（63.0%），β2-微球蛋白值升高者8例（29.6%），骨髓浸潤者7例（25.9%）。R-CHOP方案組總有效率（ORR）為81.8%，CHOP方案組ORR為68.8%。多因素分析示年齡、LDH、Ki-67為影響MCL預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。結(jié)論MCL以晚期多見，年齡＞60歲、LDH值升高、Ki-67＞30%的患者預(yù)后不佳。

淋巴瘤，膜細(xì)胞；L-乳酸脫氫酶；Ki-67抗原；淋巴瘤；預(yù)后；套細(xì)胞淋巴瘤；MIPI評(píng)分

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種特殊的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hondkin lymphoma，NHL）［1］，約占NHL的5%～10%，老年男性發(fā)病多見，病情進(jìn)展較快，為NHL治療領(lǐng)域中的難題，常規(guī)化療無法治愈，無病生存和總生存時(shí)間短，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，雖然目前有很多新的藥物及新的治療方案，但其根治問題仍未得到解決，其臨床特征、預(yù)后與多種因素有關(guān)。本研究收集了MCL患者27例，對(duì)其臨床特點(diǎn)、預(yù)后因素進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2008年1月—2014年12月在我院淋巴瘤內(nèi)科和綜合內(nèi)一科收治的初治MCL患者27例，均經(jīng)病理活檢診斷為MCL，具備MCL典型免疫組織化學(xué)特征，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2008年淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［2］。所有患者均進(jìn)行影像學(xué)、血液學(xué)及骨髓檢查，按Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。體能狀態(tài)按ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。按Hoster等［3］研究的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI）評(píng)分。

1.2化療方案27例患者中有11例接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案化療（利妥昔單抗375 mg/m2，d0，環(huán)磷酰胺750 mg/m2，d1，表阿霉素80 mg/m2，d1，長春新堿1.4 mg/m2，d1，潑尼松100 mg/d，d1～5），16例接受標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案化療（環(huán)磷酰胺750 mg/m2，d1，表阿霉素80 mg/m2，d1，長春新堿1.4 mg/m2，d1，潑尼松100 mg/d，d1～5）；以上2個(gè)方案均是21 d為1個(gè)周期。

1.3療效判定根據(jù)RECIST 3.0標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，分為完全緩解（CR）、不確定的完全緩解（CRu）、部分緩解（PR）、病變穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。無疾病進(jìn)展生存期（PFS）是指患者從治療開始到第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。總生存期（OS）指從治療開始至任何原因引起死亡的時(shí)間。總有效率（ORR）=（CR/CRu+PR人數(shù)）/總?cè)藬?shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并進(jìn)行Log-rank χ2檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型對(duì)預(yù)后進(jìn)行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者預(yù)后情況分析27例患者中位發(fā)病年齡為68歲。截至2015年9月30日，共有25例患者可評(píng)價(jià)療效，并達(dá)到觀察終點(diǎn)，2例患者未達(dá)到觀察終點(diǎn)（1例失訪，1例拒絕治療）。25例患者均至少接受2個(gè)化療周期，累積周期數(shù)206個(gè)，中位周期數(shù)6個(gè)。11例患者治療后達(dá)到CR/CRu，9例患者達(dá)到PR，ORR為80%，一線治療后發(fā)生PD的患者為3例。選擇R-CHOP方案治療的11例患者治療后5例CR/CRu，PR 4例，ORR為81.8%，PD 1例。CHOP方案治療的16例患者治療后6例CR/CRu，PR 5例，ORR為68.8%，PD 2例。所有患者中位隨訪時(shí)間28個(gè)月。中位PFS為19個(gè)月，中位OS為38個(gè)月?；颊咭话阗Y料見表1。

2.2影響MCL預(yù)后的多因素分析按照表1中的賦值情況，對(duì)影響MCL預(yù)后的因素進(jìn)行單因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、MIPI評(píng)分、Ki-67、B癥狀、乳酸脫氫酶（LDH）值、β2-微球蛋白值、骨髓浸潤對(duì)患者預(yù)后有明顯影響（P＜0.05）。性別、Ann Arbor分期、肝脾腫大、淋巴結(jié)外受累、ECOG評(píng)分、化療方案對(duì)患者預(yù)后影響不明顯（P＞0.05）。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)再次納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果示年齡、LDH、Ki-67為MCL預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見表2。

Tab.1Clinical data of 27 patients with MCL表1　27例患者臨床資料分析

3　討論

MCL是一種惡性度高、病理組織學(xué)形態(tài)多樣、預(yù)后不良的NHL，其腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)中呈套區(qū)模式生長，并伴有染色體t（11；14）（q13；q32）異常，該易位導(dǎo)致Bcl-2、cyclinD1過度表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖凋亡紊亂。MCL分子遺傳學(xué)機(jī)制復(fù)雜。近幾年基礎(chǔ)和臨床研究越來越多，雖然新的遺傳學(xué)機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)其本質(zhì)還缺乏深入的認(rèn)識(shí)。

MCL以老年男性多見，80%～90%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于Ⅲ～Ⅳ期，臨床表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、骨髓及外周血受累，同時(shí)伴有B癥狀的出現(xiàn)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，75%以上MCL患者有廣泛淋巴結(jié)累及，60%以上存在骨髓受累，15%～40%存在消化道侵犯［4］。

MCL的治療以CHOP方案為主，Gibson等［5］總結(jié)MCL的不同治療方案，發(fā)現(xiàn)CHOP方案ORR在75%左右，CR為20%～70%，PFS為10～16個(gè)月，中位生存時(shí)間為3年。但單用CHOP方案不能改善患者的生存期。利妥昔單抗的應(yīng)用聯(lián)合化療提高了化療的近期療效，Lenz等［6］研究表明R-CHOP方案治療MCL的有效率為94%，CR率為34%，高于CHOP方案的75%和7%。一項(xiàng)Ⅱ期研究表明RCHOP方案治療MCL的有效率為96%，CR率為34%［7］。本研究結(jié)果顯示，R-CHOP方案組ORR為81.8%，CR率為45.4%，CHOP方案ORR為68.8%，CR率為37.5%。R-CHOP方案的ORR及CR率高于單用CHOP方案組，與上述報(bào)道基本一致。

目前MCL最佳的一線標(biāo)準(zhǔn)治療尚未達(dá)成共識(shí)，但自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）進(jìn)行一線鞏固治療優(yōu)于常規(guī)化療［8］。有報(bào)道表明含大劑量阿糖胞苷聯(lián)合化療的方案可提高M(jìn)CL的療效。MCL多見于老年患者，大多數(shù)年齡＞65歲的患者因骨髓毒性或其他不良反應(yīng)不能耐受密集化療聯(lián)合ASCT，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（RB）方案的療效上不低于R-CHOP方案，且耐受性較好［9-10］。應(yīng)用R-CHOP方案后進(jìn)行美羅華維持治療，與單用R-CHOP方案相比可以減少治療后的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)［11］。目前一些新藥應(yīng)用于臨床的療效較好，有研究表明蛋白酶體抑制劑硼替佐米對(duì)MCL有效［12-14］。免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺在治療復(fù)發(fā)或硼替佐米耐藥MCL的ORR為28%，中位OS為19個(gè)月，表明復(fù)發(fā)難治或者硼替佐米耐藥的MCL患者使用單藥來那度胺仍有望獲得較好療效［15］。BTK抑制劑Ibrutinib單藥治療復(fù)發(fā)難治MCL的Ⅱ期研究取得了68%的ORR和22%的CR率［16］。

多個(gè)因素影響MCL患者的預(yù)后。有資料報(bào)道關(guān)于MCL患者預(yù)后研究中，單因素分析顯示：年輕、體能狀態(tài)好、早期、結(jié)外受累數(shù)少于2處、無脾臟受累、無外周血受累、LDH正常、β2微球蛋白數(shù)值正常者預(yù)后較好。多因素分析中，只有年齡、體能狀態(tài)、外周血受侵有顯著意義［17］。MIPI為Hoster等［3］根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ECOG評(píng)分、LDH水平及年齡4個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，在國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、濾泡淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（FLI?PI）的基礎(chǔ)上制定出的。MIPI已成為應(yīng)用較為廣泛的評(píng)價(jià)MCL預(yù)后的模型［18］。Ki-67蛋白是反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的可靠指標(biāo)之一，多項(xiàng)研究表明Ki-67指數(shù)也與MCL的預(yù)后相關(guān)［18-19］。本研究結(jié)果示年齡、LDH、Ki-67為MCL的獨(dú)立預(yù)后因素，以往研究結(jié)果基本一致。但本研究樣本量小，MIPI評(píng)分并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，利妥昔單抗聯(lián)合化療可提高M(jìn)CL的CR率。年齡＞60歲、LDH值升高、Ki-67＞30%的患者預(yù)后不佳。

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（2016-02-26收稿2016-03-31修回）

（本文編輯閆娟）

Analysis of clinical features and prognosis of 27 patients with mantle cell lymphoma

ZHANG Man，ZHAO Kuo，YANG Fang，ZHANG Huilai△，QIU Lihua，ZHOU Shiyong，QIAN Zhengzi，LI Lanfang
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China△

E-mail：zhhwgq@126.com

ObjectiveTo study the clinical features，effects of therapeutic regimen and prognosis of patents with mantle cell lymphoma（MCL）.MethodsClinical data of 27 MCL patients admitted in Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital from January 2008 to December 2014 were retrospectively analyzed.Cox regression analysis was used to analyze influencing factors of prognosis of MCL.ResultsThe median age was 68 years old for 27 patients，and the male-tofemale ratio was 4.4∶1.Ann Arbor staging showed that 25 cases were stageⅢ-Ⅳ（92.6%），8 cases were heptosplenomegaly（29.6%），7 cases showed extranodal involvement（25.9%）.ECOG scoring showed that 4 cases with scores of 2-4（14.8%），8 cases were 0-3（29.6%），14 cases were 4-5（51.9%）and 5 cases were 6-11（18.5%）.The Ki-67 index≤30%was found in 9 cases（33.3%），and＞30%was found in 18 cases（67.7%）.Patients with B symptom was found in 10（37.0%）.The elevated lactate dehydrogenase（LDH）was found in 17 cases（63.0%）.The increased Beta 2-microglobulin was found in 8 cases（29.6%）.Seven patients were found with bone marrow involvement.The total effective rate（ORR）was 81.8%in group with R-CHOP method，and the ORR was 68.8%in group with CHOP method.Multivariate analysis showed that age，LDH and Ki-67 were independent factors influencing the prognosis of MCL（P＜0.05）.ConclusionMost patients with MCL are found in advanced stage.Patients with age＞60 years，elevated LDH and Ki-67 index＞30%are with poor prognosis.

lymphoma，mantle-cell；L-lactate dehydrogenase；Ki-67 antigen；lymphoma；prognosis；mantle cell lymphoma；MIPI score

R733.4

B

10.11958/20160076

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，綜合內(nèi)一科（郵編300060）

張曼（1987），女，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事淋巴瘤內(nèi)科治療研究

E-mail:zhhwgq@126.com