維格列汀聯(lián)合吡格列酮治療2型糖尿病的效果及其對血糖、8—羥基脫氧鳥苷和炎癥因子的影響

高啟蓉 李蓉 羅薛松 羅一川

[摘要] 目的 探討維格列汀與吡格列酮治療2型糖尿病的效果及其對血糖水平、8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）和炎癥因子水平的影響。 方法 選取2014年1月～2015年6月于四川省人民醫(yī)院崇州分院內(nèi)分泌科診治的58例2型糖尿病患者為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為維格列汀組（單獨(dú)組）和維格列汀+吡格列酮組（聯(lián)合組），每組各58例。分別比較兩組患者的血糖指標(biāo)及血糖波動(dòng)、8-OHdG水平和炎癥因子水平的變化。 結(jié)果 治療后，兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和8-OHdG水平較治療前顯著降低（P < 0.05）；聯(lián)合組血糖指標(biāo)、炎癥因子及8-OHdG的改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)組（P < 0.05）；兩組血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖波動(dòng)最大幅度（LAGE）及平均餐后血糖波動(dòng)幅度（MPPGE）水平較治療前顯著下降（P < 0.05），聯(lián)合組動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測水平的下降程度明顯高于單獨(dú)組（P < 0.05）。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.099，P = 0.753）。 結(jié)論 維格列汀聯(lián)合吡格列酮治療2型糖尿病效果良好，能降低8-OHdG水平和炎癥因子水平。

[關(guān)鍵詞] 維格列汀；吡格列酮；2型糖尿??；血糖；8-羥基脫氧鳥苷；炎癥因子

[中圖分類號] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（c）-0153-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effects of Vildagliptin combined with Pioglitazone on type 2 diabetes mellitus and its influence on the levels of blood glucose， 8-OHdG and inflammatory factors. Methods Fifty-eight cases of patients with type 2 diabetes mellitus in the Department of Endocrinology of Chongzhou Branch of Sichuan People's Hospital from January 2014 to June 2015 were selected as the research objects. The patients were randomly divided into the Vildagliptin group （single group） and Vildagliptin + Pioglitazone group （combined group） according to random number table， each group had 58 cases. The levels of glycemic indexes， glycemic fluctuation， 8-OHdG and inflammatory factors were compared between the two groups. Results After treatment， the glycemic indexes， FPG， 2hPBG， HbA1c and inflammatory cytokines， IL-6， TNF-α and 8-OHdG were all lower than those before treatment （P < 0.05）； the improvement of glycemic indexes， 8-OHdG and inflammatory factors in the combined group were significantly better than those of single group （P < 0.05）. The levels of standard deviation of blood glucose （SDBG）， mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， largest amplitude glycemic excursions （LAGE） and mean postprandial glucose excursions （MPPGE） of the two groups were significantly decreased compared with before treatment （P < 0.05）， the descending degree of combined group was significantly higher than that of single group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions of combined group was lower than that of single group， but the difference between the two groups was not significant （χ2=0.099， P = 0.753）. Conclusion Vildagliptin combined with Pioglitazone shows better clinical efficacy on type 2 diabetes mellitus， which can decrease the levels of 8-OHdG and inflammatory factors.

[Key words] Vildagliptin； Pioglitazone； Type 2 diabetes mellitus； Blood glucose； 8-OHdG； Inflammatory factors

糖尿病是由多種病因引起的、以慢性高血糖為特征的代謝紊亂綜合征[1-2]，至少有80%為胰島素抵抗者[3]。研究提示，胰島素抵抗是一種慢性炎癥過程，多種炎癥因子可參與其中[4]，氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）是評價(jià)氧化應(yīng)激狀態(tài)的敏感指標(biāo)[5]。維格列汀既可單藥治療，也可與二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用，目前關(guān)于維格列汀與吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病患者的研究較為少見。據(jù)此，本研究擬探討維格列汀與吡格列酮治療2型糖尿病患者的臨床效果及其對患者血糖波動(dòng)、8-OHdG水平和炎癥因子的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2015年6月于四川省人民醫(yī)院崇州分院內(nèi)分泌科診治的2型糖尿病患者116例為研究對象，其中男60例，女56例，年齡42～76歲，平均（49.32±4.76）歲。所有病例的診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次診斷2型糖尿??；②近3個(gè)月內(nèi)飲食、運(yùn)動(dòng)規(guī)律，生活中無影響精神情緒的重大事件發(fā)生；③近2個(gè)月內(nèi)血壓控制平穩(wěn)；④依從性好，能按時(shí)服藥及復(fù)診；⑤血生化中肝腎功能指標(biāo)正常，糖化血紅蛋白（HbA1c）基線值為7.5%～9.0%（不包括7.5%、9.0%）；體重指數(shù)（BMI）在20～24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥者；②肝臟疾病，轉(zhuǎn)氨酶超過正常范圍上限2倍；③腎臟疾病，男性血清肌酐≥1.5 mg/dL，女性血清肌酐≥1.4 mg/dL；④急慢性胰腺炎病史者；⑤心肺功能不全者；⑥妊娠或哺乳期女性。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象及其家屬均知情同意本研究且簽署知情同意書。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為維格列汀組（單獨(dú)組）和維格列汀+吡格列酮組（聯(lián)合組），每組各58例。兩組患者年齡、性別、病程等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

全部患者均常規(guī)給予健康教育、飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療。單獨(dú)組單獨(dú)服用維格列?。ㄖZ華制藥生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號H20110358），每次50 mg，每天2次。聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上加服鹽酸吡格列酮（江蘇恒瑞制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040631），每次15 mg，每天2次。用藥療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖監(jiān)測指標(biāo) 血糖監(jiān)測指標(biāo)包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及HbA1c。FPG和2hPBG采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c采用低壓液相色譜法經(jīng)DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀（美國Bio-Rad公司）測定。

1.3.2 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測 應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)72 h血糖監(jiān)測，每5分鐘記錄1次組織間液葡萄糖濃度。監(jiān)測期間患者飲食情況與以往基本一致，降糖方案不變，每天正確輸入4次指尖血參比血糖，兩次輸入的時(shí)間間隔不超過12 h。記錄血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖波動(dòng)最大幅度（LAGE）、平均餐后血糖波動(dòng)幅度（MPPGE）。

1.3.3 炎癥因子指標(biāo)和8-OHdG水平 采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）分別測定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和8-OHdG的變化水平。試劑盒分別購自于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院邦定生物公司、上?；鄯f生物科技有限公司。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）含量則采用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法測定，試劑盒由濰坊市康華生物技術(shù)有限公司提供。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療過程中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本Student-t檢驗(yàn)、配對Student-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖監(jiān)測指標(biāo)水平變化情況比較

治療后兩組患者FPG、2hPBG和HbA1c水平均較治療前顯著降低（P < 0.05），且聯(lián)合組患者血糖指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測水平比較

治療后兩組患者SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE水平較治療前下降（P < 0.05），且聯(lián)合組患者動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測水平的下降程度均明顯高于單獨(dú)組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩者治療前后炎癥因子、8-OHdG指標(biāo)水平變化比較

治療后兩組患者炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP和8-OHdG均較治療前顯著降低（P < 0.05），且聯(lián)合組患者的炎癥因子改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.099，P = 0.753）。見表4。

3 討論

2型糖尿病是糖尿病最為常見的類型，其主要表現(xiàn)為胰島素抵抗為主伴胰島素不足或以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗[6-8]。胰高血糖素肽-1（GLP-1）具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素釋放和刺激胰島β細(xì)胞增殖分化等多種生理活性[9]，但GLP-1在體內(nèi)迅速被二基肽酶-Ⅵ（DDP-4）所水解從而失活，半衰期短且作用效果不持久，不能有效發(fā)揮其生物效應(yīng)。維格列汀屬于DDP-4抑制劑藥物的新型代表藥，可阻止內(nèi)源性GLP-1降解，增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，降低血糖水平[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后單獨(dú)組患者FPG、2hPBG和HbA1c水平較治療前顯著降低（P < 0.05）。吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物的代表藥之一，其作用機(jī)制為降低患者胰島素抵抗性，增強(qiáng)胰島素作用[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者FPG、2hPBG和HbA1c水平的改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)組，聯(lián)合組患者SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE水平較單獨(dú)組患者顯著降低，充分說明聯(lián)合用藥的策略獲得了良好的降血糖治療效果，與國內(nèi)外研究結(jié)果相似[12-15]。

8-OHdG是DNA氧化損傷標(biāo)志物，是目前公認(rèn)的評價(jià)氧化應(yīng)激狀態(tài)的敏感指標(biāo)[16-18]。研究發(fā)現(xiàn)，多種炎癥因子與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，IL-6、TNF-α和hs-CRP炎癥因子的異常表達(dá)可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素，從而導(dǎo)致2型糖尿病[19-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后患者8-OHdG顯著降低，而且聯(lián)合組患者炎癥因子的改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)組，說明聯(lián)合用藥能有效降低8-OHdG和炎癥因子的水平，降低胰島素抵抗的發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，DDP-4抑制劑除和噻唑烷二酮類藥物能明顯改善糖尿病患者血糖水平外，還具有減少氧化應(yīng)激、延緩糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥進(jìn)展的作用[25-29]，也可能是吡格列酮能使脂肪組織葡萄糖氧化向脂肪轉(zhuǎn)化增加，在轉(zhuǎn)化過程中能有效降低脂肪組織中的巨噬細(xì)胞及炎癥因子的表達(dá)水平，加上已有研究提示，維格列汀能有效降低IL-6、TNF-α和hs-CRP水平，兩種藥物聯(lián)用可起到協(xié)同作用，炎癥因子水平下降更為明顯。

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（收稿日期：2015-12-05 本文編輯：張瑜杰）