兒童呼吸道合胞病毒感染臨床診治中國專家共識（2023 年版）

國家兒童健康與疾病醫(yī)學(xué)研究中心 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組 上海市醫(yī)學(xué)會感染病分會

兒童呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染疾病負擔重。據(jù)《柳葉刀》報告，2019年全球5歲以下兒童RSV相關(guān)急性下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）病例高達3 300萬例，住院患兒約360萬例，死亡病例逾10萬例，目前尚無顯著下降趨勢[1-2]。2019年我國5歲以下兒童RSV 相關(guān)LRTI 病例數(shù)達350 萬，住院人數(shù)62 萬～95萬[1]。與此同時，RSV感染防治技術(shù)取得了長足的進步，如RSV 疫苗研發(fā)獲得了突破性進展，亟需向臨床醫(yī)師提供2019 年后國內(nèi)外RSV 感染最新前沿。為此，多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫ū竟沧R，針對5歲以下兒童，整合新近證據(jù)并提出識別、診斷、管理和預(yù)防兒童RSV感染的臨床建議。

1 方法

共識制定小組充分考慮了地域、學(xué)科的代表性，由27 位來自流行病學(xué)、傳染病學(xué)、呼吸病學(xué)和方法學(xué)等領(lǐng)域的臨床和臨床研究人員組成。小組成員使用電子數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 和萬方數(shù)據(jù)庫等進行證據(jù)檢索和審查，中文檢索詞包括：呼吸道合胞病毒、RSV、下呼吸道感染、毛細支氣管炎、病毒性肺炎、兒童等，英文檢索詞包括：respiratory syncytial virus、RSV、lower respiratory tract infection、bronchiolitis、acute、viral pneumonia、neonatal、infant、children和pediatric等，并組配與研究設(shè)計類型及人群相關(guān)的檢索詞等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式制訂具體的檢索策略。數(shù)據(jù)庫檢索更新截止至2023年3月。小組成員成對合作進行參考文獻篩選和提取，當意見不同時由內(nèi)部討論解決或咨詢第三位成員意見協(xié)商解決。

采用德爾菲法（Delphi method）來達成最終共識。共識制定小組成員對初稿進行了充分評審，根據(jù)五分制式Likert 量表（強烈同意、同意、既不同意也不反對、不同意、強烈不同意），通過電子系統(tǒng)對每一項建議進行投票表決，并酌情提供意見評論。如至少≥75%的參與者同意或強烈同意，則該項陳述通過，否則需討論、修改、再投票；如無法通過，協(xié)商決定去除該項陳述或暫時擱置。2023年8月，全部27位專家通過在線調(diào)查完成了德爾菲問卷，據(jù)此制定了最終版本，整理并提出了達成共識（平均共識水平超93%）的13項建議。

2 結(jié)果

2.1 疾病負擔

建議1（共識水平：96%）：RSV對全球范圍內(nèi)5歲以下兒童造成重大健康威脅，6月齡以下嬰兒是極易感的高危人群，發(fā)病率與死亡率高。RSV 的流行與氣候環(huán)境、地理位置、經(jīng)濟水平及非藥物干預(yù)措施等密切相關(guān)，應(yīng)加強對兒科群體RSV感染的流行病學(xué)監(jiān)測。

RSV 是5 歲以下兒童LRTI 最常見的病原體之一[1,3-10]。根據(jù)RSV 病毒膜表面G 蛋白第二高變區(qū)的基因特征，分為A、B 亞型，進一步分為不同的基因型（如GA、NA、ON 和BA 基因型等）。RSV-A 和RSV-B 兩種亞型每年以交替優(yōu)勢共流行[11]。全球RSV相關(guān)LRTI每年發(fā)病率高達4.9%，住院及門診的醫(yī)療支出高達50億歐元[1,12]。發(fā)展中國家RSV疾病負擔更重，發(fā)病率高達5.2%，遠高于發(fā)達國家的2.4%，占全球醫(yī)療支出的65%。5 歲以下兒童的死亡約2.0%與RSV相關(guān)，其中97%以上發(fā)生在發(fā)展中國家[1,12]。6 月齡以下嬰兒是極易感的高危人群，20%的RSV相關(guān)LRTI病例、39%的RSV相關(guān)LRTI住院病例及45%的RSV 歸因死亡病例均發(fā)生在這個年齡階段[1]。巨大的疾病負擔凸顯了針對生命早期RSV免疫計劃的必要性。

在全球范圍內(nèi)，RSV 通常引起季節(jié)性流行，北半球的流行季是11月至次年4月或5月，南半球是5月至9月，而熱帶地區(qū)則通常與雨季有關(guān)[9,13-15]。溫帶地區(qū)冬春季溫度更低、濕度更高，更適宜RSV 生存；熱帶地區(qū)全年濕度較高、溫度穩(wěn)定，氣溶膠濃度更大，因此RSV 全年流行的變異性較小。實施非藥物干預(yù)措施如佩戴口罩、手衛(wèi)生、保持社交距離、停課、隔離、關(guān)閉場所及旅行限制等可能使得人群常見病原暴露減少，對特定病原體的適應(yīng)性免疫力不足，造成“免疫負債”[16-19]。對RSV 的免疫負債尤其值得關(guān)注，季節(jié)性暴露減少導(dǎo)致適應(yīng)性免疫力下降，且因母親暴露減少導(dǎo)致母傳抗體減弱，進一步增加嬰幼兒對RSV的易感性[18-23]。多個國家和地區(qū)在實施非藥物干預(yù)措施時均出現(xiàn)RSV 流行季病例數(shù)銳減，解除非藥物干預(yù)措施后出現(xiàn)了RSV反常流行[16-19]。病毒與病毒之間的相互作用也可能干擾RSV的流行動態(tài)和季節(jié)性。RSV 的反常流行給防治工作帶來困難。需持續(xù)監(jiān)測，制定和實施免疫預(yù)防策略。

2.2 臨床特征

建議2（共識水平：96%）：兒童RSV感染臨床表現(xiàn)變化快，應(yīng)警惕喘憋、呼吸暫停、低氧血癥等肺部癥狀體征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等肺外并發(fā)癥。

兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)與年齡有關(guān)，學(xué)齡前期兒童以上呼吸道感染為主，癥狀輕微，嬰幼兒則易發(fā)展成毛細支氣管炎、肺炎等LRTI[24-25]。幾乎所有兒童在2歲時都感染過RSV，6月齡以下嬰兒感染RSV 的風險最高。重復(fù)感染非常常見，初次RSV 感染易累及下呼吸道，再次感染約50%累及下呼吸道，反復(fù)多次感染仍有約25%的患兒患有LRTI[26-28]。兒童RSV 感染臨床表現(xiàn)的一個顯著特征是變化快，癥狀通常在起病后2～4 天達到高峰，病初表現(xiàn)為發(fā)熱、鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀，很快進展為呼吸急促、喘息、呻吟等下呼吸道癥狀，低氧血癥、呼吸費力等癥狀體征可在體溫正常后出現(xiàn)[29-30]。除呼吸做功增加的體征（如鼻翼煽動、三凹征等），RSV 毛細支氣管炎患兒往往出現(xiàn)廣泛而多變的濕啰音伴反復(fù)發(fā)作的哮鳴音，影像學(xué)檢查多為正?；虺霈F(xiàn)如支氣管周圍增厚、過度充氣和肺不張等表現(xiàn)[29]。早產(chǎn)兒和新生兒因呼吸中樞控制相對不成熟而易發(fā)生呼吸暫停，這也是嬰兒RSV 感染常見的癥狀，發(fā)生率可高達20%[24,31-32]。重癥RSV感染患兒可發(fā)生呼吸衰竭，甚至需轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護病房（pediatric intensive care unit，PICU）接受呼吸支持[33]。重癥的高危因素包括早產(chǎn)（＜12 周胎齡）、早產(chǎn)兒慢性肺病、先天性氣道畸形、咽喉功能不協(xié)調(diào)、左向右分流型先天性心臟病、免疫缺陷和神經(jīng)肌肉疾病等[34]。

除呼吸系統(tǒng)外，RSV 感染還可累及其他臟器。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可導(dǎo)致中樞性呼吸暫停、癲癇、腦病、腦炎和腦膜炎等，頭顱影像學(xué)、腦電圖異常多見，部分病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)可檢測到RSV；心血管系統(tǒng)受累可導(dǎo)致心肌損害、心律失常、心肌炎甚至暴發(fā)性心肌炎等[35-38]。其他肺外表現(xiàn)如皮疹及與抗利尿激素分泌增加相關(guān)的低鈉血癥、肝炎等也有報道[37]。

2.3 實驗室診斷

建議3（共識水平：96%）：核酸檢測靈敏度高、特異性高、檢測周期短，是臨床上兒童RSV 感染病原學(xué)診斷的主流方法。

RSV 流行季患兒出現(xiàn)毛細支氣管炎表現(xiàn)時，建議完善病原學(xué)檢測明確診斷，病原學(xué)診斷有助于和先天性氣道或肺部發(fā)育異常、先天性心血管發(fā)育異常、支氣管異物、重癥肺炎及支氣管哮喘等相鑒別。RSV的病原學(xué)診斷有3種主要方法（表1）：①病毒培養(yǎng)；②抗原檢測[快速抗原檢測（rapid antigen detection tests，RADTs）和直接免疫熒光（direct immunofluorescence assays，DFAs）]；③核酸檢測[基于聚合酶鏈式反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）的傳統(tǒng)核酸檢測和快速核酸檢測（molecular pointof-care tests，mPOCTs）等]。病毒培養(yǎng)特異性高，是傳統(tǒng)RSV 診斷的金標準，但靈敏度有限，易受到溫度、凍融和pH 值變化等影響，人力依賴程度高，檢測周期長，難以適應(yīng)現(xiàn)階段的臨床需求，目前主要用于表型分析或作為其他檢測方法的對照[39]?？乖瓩z測由于與相關(guān)病毒的類似蛋白的交叉反應(yīng)，比如F和N蛋白的序列在RSV和人偏肺病毒之間高度相關(guān)，更易產(chǎn)生假陽性結(jié)果；由于病毒之間的抗原變異而易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，不管是RADTs或是DFAs，其敏感性均低于基于PCR的核酸檢測[40-48]。盡管如此，相較于PCR，RADTs用時短、成本低、對專業(yè)知識和維護要求低，在臨床中尤其是門急診情境下應(yīng)用仍較廣泛。因為高靈敏度和高特異性，基于PCR的核酸檢測廣泛代替病毒培養(yǎng)，是目前實驗室診斷RSV感染的主流方法[40,49-53]。依據(jù)急性呼吸道感染癥候群研發(fā)的多重病原體核酸檢測試劑盒，能同時快速地從樣本中鑒定出多種病原體核酸，更好地推進了核酸檢測的臨床應(yīng)用。核酸檢測可區(qū)分RSV 不同血清型RSV-A 和RSV-B。傳統(tǒng)PCR 在經(jīng)濟成本、時間、空間和人員上均受到一定的局限，不能完全滿足臨床需求，mPOCTs 的出現(xiàn)正逐漸替代RADTs在門急診的即時檢測地位，它具有RADTs的關(guān)鍵優(yōu)勢即周轉(zhuǎn)時間短，同時又具有傳統(tǒng)PCR的性能優(yōu)勢[50-52]。用于病毒核酸檢測的樣本，為避免核酸降解，采集后應(yīng)儲存在4 ℃并盡早送檢，若72 小時內(nèi)不送檢，應(yīng)置于-80 ℃保存[49]。

血清學(xué)檢測既往曾用于診斷RSV 感染。然而，血清學(xué)檢測無法有效區(qū)分急性期和恢復(fù)期感染，無法區(qū)分母體來源的抗體，因此RSV IgM抗體陽性不能單獨作為診斷RSV感染的實驗室指標[54-57]。血清學(xué)檢測目前主要適用于血清流行病學(xué)研究[58]。

建議4（共識水平：100%）：病毒檢測靈敏度受到采樣時間和采樣質(zhì)量的影響。如條件允許，建議在發(fā)病4天內(nèi)采集鼻咽拭子樣本以獲得最佳靈敏度。

采樣時機直接影響實驗室診斷的準確性。成人患者RSV 脫落的持續(xù)時間平均約為10 天，兒童脫落時間長，嬰幼兒、免疫抑制患兒長達數(shù)周甚至逾月[59-61]。與核酸檢測相比，抗原檢測的靈敏度在發(fā)病4 天后隨時間下降得更快[62]。因此，在解讀實驗室結(jié)果時，應(yīng)綜合考慮采樣時間、患兒年齡和免疫狀態(tài)及采用的檢測方法。如條件允許，建議在發(fā)病4天內(nèi)采集標本以獲得最佳靈敏度。

標本采集的部位是影響實驗室診斷靈敏度的另一重要因素。呼吸道上皮細胞是RSV感染的主要靶點。鼻咽拭子標本優(yōu)于口咽拭子標本和中鼻甲標本[63-67]。支氣管肺泡灌洗液等下呼吸道標本如可獲得，是更合適的檢測標本。

2.4 治療

建議5（共識水平：92%）：改善氣道通暢性是兒童RSV下呼吸道感染對癥支持性治療的重要措施之一，3%高滲鹽水霧化可改善臨床癥狀、降低住院率及縮短住院時間。

嬰兒屬于專性鼻呼吸者，淺表鼻腔吸引可改善RSV感染兒童的氣道通暢性、低氧血癥和喂養(yǎng)困難。但淺表鼻腔吸引治療RSV 相關(guān)LRTI 的有效性尚未得到隨機對照試驗驗證。

3%高滲鹽水霧化能減輕氣道水腫，改善黏液清除率[68]。患兒一般耐受良好，不良反應(yīng)通常較輕，可能出現(xiàn)一過性氣道痙攣性咳嗽，尤其是患有哮喘的兒童，因此建議在觀察室或住院時應(yīng)用[68]。已有較多高質(zhì)量研究深入探索高滲鹽水霧化治療兒童RSV 相關(guān)LRTI 的有效性。早期研究結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì)性[69-72]，但最近兩項大規(guī)模meta分析綜合多項隨機對照試驗結(jié)果證實，3%高滲鹽水霧化能有效改善毛細支氣管炎患兒的臨床癥狀，降低住院率及縮短住院時間[73-74]?；诖耍扑]應(yīng)用3%高滲鹽水霧化來治療住院RSV相關(guān)LRTI患兒。

建議6（共識水平：92%）：呼吸支持和液體管理等對癥支持治療是管理兒童RSV下呼吸道感染的主要措施。

RSV 相關(guān)LRTI 的主要病理機制是毛細支氣管壁水腫引起小氣道病變導(dǎo)致氣道阻塞，從而出現(xiàn)低氧血癥，無法通過支氣管鏡肺灌洗術(shù)緩解。呼吸支持可改善低氧血癥，但何時啟動氧療目前尚無統(tǒng)一標準。美國兒科學(xué)會指南建議將氧飽和度＜90%作為初始氧療閾值[75]，在此基礎(chǔ)上英國國家衛(wèi)生與保健評價研究院建議＜6周齡或有基礎(chǔ)疾病的患兒氧飽和度持續(xù)低于92%時即可啟動給氧[76]。國內(nèi)專家建議在血氧飽和度持續(xù)低于90%～92%時給予氧療。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，90%的初始氧療閾值較94%更能減少吸氧需求和住院時間，且再入院率并未升高[77]。在醫(yī)療資源有限的情況下，推薦90%作為初始氧療閾值。在給予呼吸支持時應(yīng)考慮個體化治療，根據(jù)患兒病情逐級提升氧流量。低流量吸氧包括最高達2～3 L/min 氧流量的鼻塞法給氧，和最高達15 L/min的面罩給氧。經(jīng)鼻高流量氧療（high flow nasal cannula，HFNC）允許輸送2～3 L/(kg·min)、最高達60 L/min的加濕加溫氧氣，能改善RSV相關(guān)LRTI兒童呼吸參數(shù)，降低插管率[78-79]。若低流量吸氧后患兒仍存在呼吸衰竭風險，首選HFNC 或經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP），必要時氣管插管。對于重癥毛細支氣管炎嬰兒，nCPAP 比HFNC更能有效提供初始呼吸支持，但兩者在呼吸支持持續(xù)時間上無顯著差異[80-81]。HFNC管道易于建立且患兒耐受性良好，因此被廣泛應(yīng)用于危重兒童的院間轉(zhuǎn)運，特別是在醫(yī)療資源匱乏地區(qū)。此外HFNC也是拔管后呼吸支持過渡的有效方式[82]。對血流動力學(xué)不穩(wěn)定、頑固性呼吸暫?；驓獾婪瓷湎У膬和走x氣管插管而非HFNC或nCPAP[83]。發(fā)生呼吸暫?；蚝粑ソ叩幕純嚎赡苄柚匕Y監(jiān)護和機械通氣[83]。

RSV相關(guān)LRTI患兒由于存在鼻塞和低氧血癥，難以維持充足的液體以保證內(nèi)環(huán)境的水電解質(zhì)平衡，因此液體管理是治療成功的關(guān)鍵之一。若患兒可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，建議采用少量多次、經(jīng)口胃管或鼻胃管喂養(yǎng)[84-86]。在澳大利亞和新西蘭的一項多中心隨機試驗中，鼻飼喂養(yǎng)和靜脈補液相比，鼻胃管置管首次成功率較靜脈置管高，且在住院時長、不良事件發(fā)生率、ICU 入住率及呼吸支持需求等方面無顯著差異[86]。極少數(shù)情況下，RSV感染可出現(xiàn)血漿抗利尿激素水平升高，導(dǎo)致液體潴留和低鈉血癥[87]，因此首選等滲液靜脈補液以避免發(fā)生低鈉血癥的風險[76]。

建議7（共識水平：96%）：鑒于抗病毒藥物的安全性和有效性，通常不推薦RSV下呼吸道感染兒童常規(guī)應(yīng)用利巴韋林等抗病毒治療，但免疫抑制（如造血干細胞移植等）患兒應(yīng)用利巴韋林可能獲益。新型抗病毒藥物正在臨床研究中。

抗病毒藥物可抑制病毒復(fù)制，理論上可用于治療RSV感染，但由于其不良反應(yīng)或耐藥性只有少數(shù)抗病毒藥物被批準用于人體[88]。傳統(tǒng)抗病毒藥物如利巴韋林因其在嚙齒類動物實驗中可能存在潛在的致畸和致癌作用未被廣泛應(yīng)用，然而利巴韋林在靈長類動物及人類中是否存在上述不良反應(yīng)尚未明確[89]。2022年一項系統(tǒng)綜述和meta分析指出，和對照組相比，利巴韋林并未顯著降低RSV相關(guān)LRTI患兒的死亡率、機械通氣比例或細菌合并感染率，但在患有血液惡性腫瘤和造血干細胞移植等免疫抑制患兒中，應(yīng)用利巴韋林能顯著降低死亡率[90]，病毒清除率更高[91-92]。目前關(guān)于利巴韋林安全性的數(shù)據(jù)相當有限[90]，缺乏關(guān)于利巴韋林治療兒童RSV感染有效性的高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此不推薦用于健康兒童；但利巴韋林可能是免疫抑制兒童RSV感染的一種可選療法。

諸多新型抗病毒藥物正日益涌現(xiàn)。其中，齊瑞索韋（AK-0529）是一種RSV F 蛋白抑制劑，3 期臨床研究證明它能有效改善RSV 感染患兒的臨床癥狀，顯著降低病毒載量，并且安全性良好[93]。其他多個新型抗病毒藥物諸如RV 521、JNJ-53718678、EDP-938等在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中呈現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)和強大的抗病毒作用[94-97]。氣霧劑型RSV抗病毒藥物ALX-0171可降低中鼻甲樣本中的RSV病毒載量，但未顯著緩解臨床癥狀[98]。

建議8（共識水平：85%）：糖皮質(zhì)激素不能顯著改善RSV下呼吸道感染兒童的近期和遠期預(yù)后，不推薦RSV下呼吸道感染兒童常規(guī)應(yīng)用吸入或全身糖皮質(zhì)激素。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的諸多有效性研究一致表明，不同種類、不用劑量、不同給藥途徑和不同持續(xù)時間的糖皮質(zhì)激素治療RSV 相關(guān)LRTI 皆未有效改善近期或遠期結(jié)局[99-105]。多項隨機對照試驗與meta 分析顯示，應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素不能降低住院率、縮短住院時間或減少機械通氣時間[99-102]。吸入糖皮質(zhì)激素預(yù)防遠期預(yù)后的研究亦提供了高等級證據(jù)。荷蘭一項隨機雙盲對照試驗入組19個中心243例RSV感染嬰兒，丙酸倍氯米松霧化吸入（200 μg，bid）3個月，干預(yù)治療組與對照組相比，兩組患兒1年內(nèi)喘息天數(shù)、喘息人數(shù)比例無差異[104]。同樣在一項納入161例RSV毛細支氣管炎嬰兒的多中心隨機雙盲對照試驗中，布地奈德霧化吸入（1mg，bid）2周，干預(yù)治療組與對照組相比，隨訪1 年內(nèi)兩組患兒的住院時間、無癥狀時間、再入院率、全科醫(yī)師咨詢率和隨訪期間平喘藥應(yīng)用率均無顯著差異[103]。綜合現(xiàn)有證據(jù)，不推薦RSV相關(guān)LRTI兒童常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

建議9（共識水平：85%）：不推薦β2受體激動劑等支氣管擴張劑常規(guī)應(yīng)用于RSV 下呼吸道感染兒童。

現(xiàn)有證據(jù)表明，支氣管擴張劑（如β2受體激動劑）單獨或聯(lián)合抗膽堿能類藥物霧化吸入在治療有喘息癥狀的RSV感染兒童中未能獲益。Cochrane系統(tǒng)綜述指出，沙丁胺醇的應(yīng)用未能降低住院率、縮短住院時間[106]，也無法改善毛細支氣管炎嬰兒的臨床嚴重程度評分、住院時間或氧飽和度，還會導(dǎo)致呼吸頻率增加和心率加快[107]。這意味著沙丁胺醇存在潛在不良反應(yīng)風險，不推薦支氣管擴張劑常規(guī)用于RSV 相關(guān)LRTI 兒童。美國毛細支氣管炎指南亦不推薦支氣管擴張劑的應(yīng)用[75]，2012、2014、2016和2018 年4 個時期的數(shù)據(jù)顯示，沙丁胺醇應(yīng)用率從51.2%下降至7.8%。隨著應(yīng)用率下降，毛細支氣管炎患兒的住院率降低，且72小時再入院率也沒有升高[108]。這個結(jié)果進一步印證了本共識的觀點——不應(yīng)在RSV 相關(guān)LRTI 兒童中常規(guī)應(yīng)用沙丁胺醇。目前尚亦無證據(jù)證明硫酸鎂在治療RSV 相關(guān)LRTI 兒童中的有效性和安全性[109-110]。

RSV 感染患兒在臨床表現(xiàn)、免疫反應(yīng)、分子免疫表征和治療反應(yīng)上呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，因此尚需結(jié)合個體化治療。一項納入200 例毛細支氣管炎患兒的隨機對照試驗表明，患有特應(yīng)性皮炎或一級親屬哮喘家族史的患兒，口服地塞米松聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入可縮短住院時間[105]，這表明沙丁胺醇聯(lián)合治療可能獲益。另據(jù)意大利羅馬第一大學(xué)的一項前瞻性研究，低毒力RSV基因型（ON1和BA）反而使得有哮喘和特應(yīng)性皮炎遺傳易感性的嬰兒更易發(fā)生毛細支氣管炎[111]，特定人群接受支氣管擴張劑治療的有效性和安全性可能需個體化分層評價。

建議10（共識水平：96%）：RSV 下呼吸道感染兒童合并細菌感染率低，不推薦常規(guī)應(yīng)用抗生素，僅在明確有繼發(fā)細菌感染的臨床證據(jù)時酌情應(yīng)用。

雖然病原檢測技術(shù)如二代測序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）等不斷更新迭代，但臨床上區(qū)分病毒與細菌感染及定植仍存在困難，RSV感染兒童繼發(fā)細菌的真實感染率仍很難確定[112-113]。據(jù)紐約羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院一項為期9年、納入565例RSV感染兒童的前瞻性研究，繼發(fā)細菌感染率為1.2%；即使在接受抗生素治療的212 例患兒中，該比例也僅為1.8%[112]。RSV 繼發(fā)細菌感染率低，但抗生素應(yīng)用率仍高達25%～37%[114-115]，可能與發(fā)熱程度、胸片解讀及對漏診誤診的擔憂有關(guān)。一項納入824例2 歲以下毛細支氣管炎兒童的Cochrane系統(tǒng)綜述顯示，抗生素治療組在氧飽和度、喘息、氣促、喂養(yǎng)困難、發(fā)熱、咳嗽、癥狀持續(xù)時間、再住院率和入住PICU 率等方面并未獲益[115]。另外，抗生素治療也未降低患兒出院后6月內(nèi)呼吸道癥狀持續(xù)存在的時間、因呼吸道疾病再次入院率和喘息率[116]。綜上，不推薦RSV相關(guān)LRTI兒童常規(guī)應(yīng)用抗生素，僅在明確有繼發(fā)細菌感染依據(jù)時，如血清C 反應(yīng)蛋白＞60 mg/L和前降鈣素≥2 μg/L時[117-118]，酌情考慮應(yīng)用抗生素。

2.5 預(yù)防

建議11（共識水平：92%）長效單克隆抗體可有效預(yù)防嬰兒RSV感染。建議嬰兒在第一個RSV流行季前或期間單次注射尼塞韋單抗。不推薦常規(guī)應(yīng)用靜脈注射非特異性免疫球蛋白治療兒童RSV下呼吸道感染。

新生兒出生后前幾周，母傳抗體對RSV感染具有保護作用，其后迅速下降[119]。單克隆抗體因其高病原體特異性而成為預(yù)防RSV感染的理想選擇[120]。帕利珠單抗(palivizumab)是全球首個獲批的預(yù)防RSV感染的單克隆抗體，它是一種抗RSV F蛋白的人源化單克隆抗體，被批準用于嚴重RSV感染風險高的嬰兒，包括早產(chǎn)（胎齡＜29周）、早產(chǎn)（胎齡＜32周）合并慢性肺病、血流動力學(xué)異常的先天性心臟病嬰兒[121-122]。但費用高昂限制了帕利珠單抗的普及。

盡管早產(chǎn)兒和有潛在肺部或心臟病的嬰兒是發(fā)生重癥RSV感染風險最高的人群，但大多數(shù)因RSV住院的嬰兒都是足月出生的健康嬰兒[123]。新一代RSV單克隆抗體半衰期更長，可在整個RSV流行季節(jié)為嬰兒提供單劑量保護。主要候選藥物是尼塞韋單抗(nirsevimab)，這是一種長效、全人源單克隆抗體，已被多個國家批準用于預(yù)防嬰兒在第一個RSV流行季前或期間發(fā)生RSV相關(guān)LRTI，及仍易發(fā)生嚴重RSV感染的2歲以下兒童[124]。與安慰劑相比，尼塞韋單抗在減少嬰兒RSV相關(guān)LRTI方面效果顯著，可減少該人群約75%的醫(yī)療需求，顯著降低住院率[125-126]。據(jù)估計，在所有嬰兒的第一個RSV 流行季使用尼塞韋單抗作為預(yù)防策略，可降低約49%的直接醫(yī)療成本[127-128]。另外兩種長效、全人源單克隆抗體clesrovimab（MK1654）和TNM001目前正在臨床試驗階段[129-130]。

靜脈注射非特異性免疫球蛋白用于治療RSV感染僅限于經(jīng)驗性治療或個案報道[131]。少量極低等級證據(jù)顯示靜脈注射非特異性人免疫球蛋白對嚴重毛細支氣管炎患兒和RSV 感染的動物有積極的作用[132-133]。但在隨機對照試驗中，靜脈注射非特異性人免疫球蛋白治療RSV 相關(guān)LRTI 兒童并未顯著改善病死率、住院時間、通氣時間、氧氣依賴和不良事件等結(jié)局[134-135]。即使采用先進的制造工藝，靜脈注射免疫球蛋白仍存在安全性問題，如血制品可攜帶小的無包膜病毒導(dǎo)致其具有傳染風險[136]，因此不常規(guī)推薦RSV 感染兒童靜脈注射非特異性免疫球蛋白。

建議12（共識水平：100%）：RSV流行季非藥物干預(yù)措施是預(yù)防兒童RSV感染的主要策略。除長效單克隆抗體外，目前尚無有效的兒童疫苗，數(shù)種疫苗正在臨床試驗階段。

RSV 的傳播途徑主要為呼吸道傳播，其次為直接接觸受污染物體的表面，煙草煙霧、空氣污染、氣溫下降、室內(nèi)擁擠等環(huán)境因素也可促進病毒傳播[137]。采取非藥物干預(yù)措施包括標準的手衛(wèi)生、減少外出次數(shù)、保持社交距離、佩戴口罩等，是降低呼吸道病毒感染風險最有效、最安全的方法，在控制呼吸道疾病中具有顯著的成本效益。2020—2021 年間，在全球?qū)嵭蟹撬幬锔深A(yù)措施下，RSV 等常見呼吸道病原體感染的發(fā)病率急劇下降[138-139]。佩戴口罩是重要的非藥物干預(yù)措施，不僅能預(yù)防健康兒童呼吸道感染，且對造血干細胞移植、新生兒等特殊免疫功能兒童也能起到重要的預(yù)防作用[140-141]。但佩戴口罩可能會使部分兒童感到不適，引發(fā)心率加快、頭痛、乏力、注意力障礙和幽閉恐懼癥等不良反應(yīng)[142]。因此，在RSV 流行季，建議嬰幼兒居家或遠離人群，密切接觸者應(yīng)佩戴口罩。

盡管兒童RSV感染的發(fā)病率及死亡率高[1]，但到目前為止尚未有預(yù)防兒童RSV感染的疫苗獲批[143]。當前開發(fā)RSV疫苗有多種不同的研究方向，諸如顆粒疫苗、載體疫苗、減毒活疫苗、嵌合疫苗、亞單位疫苗和mRNA 疫苗[144]。部分疫苗進入Ⅲ期臨床試驗，用來保護嬰兒的母體疫苗Abrysvo 在部分國家獲批[145]。

2.6 RSV感染的遠期結(jié)局

建議13（共識水平：88%）：兒童RSV下呼吸道感染可能與肺功能受損、反復(fù)喘息和哮喘等遠期并發(fā)癥相關(guān)，臨床醫(yī)師應(yīng)加強遠期隨訪。

嬰幼兒感染RSV后機體的免疫應(yīng)答、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制和RSV的持續(xù)存在導(dǎo)致氣道超微結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性重塑，都可能引起氣道高反應(yīng)性，這與患兒日后肺功能受損、反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生密切相關(guān)[146-154]。一項納入906例哮喘兒童的研究發(fā)現(xiàn)，2歲以下嬰幼兒病毒性LRTI與隨后20年內(nèi)的哮喘風險增加相關(guān)，其中RSV 是感染的主要病原體[155]。另一項大規(guī)模前瞻性隊列研究顯示，嬰兒期感染過RSV 的兒童5 歲時哮喘患病率高于嬰兒期未感染過RSV的兒童[147]。然而，尚未證實RSV感染直接造成遠期肺部并發(fā)癥，還是RSV感染與遠期肺部并發(fā)癥之間存在共同的遺傳易感性，亦或是兩者兼有[156-157]。一項納入35 個研究的系統(tǒng)綜述和meta分析提示2歲前RSV感染和后續(xù)反復(fù)喘息發(fā)作的關(guān)聯(lián)主要來自共同的遺傳易感性[158]。沒有足夠的證據(jù)支持免疫預(yù)防對之后反復(fù)喘息的保護作用，更全面深入的長期隨訪研究正在進行中。

3 結(jié)論

RSV感染對全球5歲以下兒童造成重大健康威脅，尤其是6月齡以下和中低收入國家的兒童。新型冠狀病毒全球大流行后，RSV 流行病學(xué)發(fā)生了前所未有的變化，這給臨床實踐帶來了新的挑戰(zhàn)。本共識擬定了13項循證建議，旨在提高臨床醫(yī)師對兒童RSV感染診斷、治療和預(yù)防等相關(guān)應(yīng)用。與此同時，共識制定小組考慮到部分建議存在高等級循證依據(jù)相對不足的局限性，建議深入開展以臨床問題為導(dǎo)向的研究，為實現(xiàn)兒童RSV感染的有效管理和防治提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。

專家組成員（按姓名拼音排序）：曹玲（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；陳必全（安徽省兒童醫(yī)院感染科）；陳源（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科）；陳志敏（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；董曉艷（上海市兒童醫(yī)院呼吸科）；郝創(chuàng)利（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科）；花旺（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；黃麗素（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；李煚（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系）；林道炯（海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心感染科）；林羅娜（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；劉瀚旻（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院小兒呼吸科）；賈艷會（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；毛日成（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科）；尚云曉（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科）；舒賽男（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科）；孫新（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科）；王暉（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科）；謝正德（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院北京市兒科研究所）；許紅梅（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科）；徐翼（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染性疾病科）；曾玫（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；張海鄰（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院兒童呼吸內(nèi)科）；張熙（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床研究中心）；張賢麗（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；趙德育（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科）；趙順英（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科）。