藥品包衣厚度測量系統(tǒng)晶振頻率分析及實(shí)驗(yàn)研究

何高法，周傳德，任建兵，馬　霞

（重慶科技學(xué)院機(jī)械與動力工程學(xué)院，重慶 401331）

藥品包衣厚度測量系統(tǒng)晶振頻率分析及實(shí)驗(yàn)研究

何高法，周傳德，任建兵，馬霞

（重慶科技學(xué)院機(jī)械與動力工程學(xué)院，重慶 401331）

為提高藥品包衣效果和包衣質(zhì)量，針對包衣厚度在線監(jiān)測問題，提出基于石英晶體諧振原理的包衣厚度測量方法。利用石英晶體的壓電效應(yīng)原理分析石英晶體諧振片厚度剪切振動的諧振頻率與包衣厚度之間的函數(shù)關(guān)系，使用等效密度法建立有限元模型并分析石英晶體諧振器在不同膜厚情況下的模態(tài)和諧振頻率，理論和有限元分析結(jié)果均表明晶片的諧振頻率隨薄膜厚度的增加而降低，且呈近似的線性關(guān)系，檢測靈敏度約為12kHz/μm。使用石英晶體微天平系統(tǒng)進(jìn)行包衣厚度的測量實(shí)驗(yàn)，實(shí)測厚度和分析結(jié)果具有很好的一致性。研究結(jié)果表明基于石英晶體諧振的膜厚測量法可以應(yīng)用于制藥包衣厚度的實(shí)時(shí)測量。

石英晶體諧振器；薄膜厚度；包衣；有限元分析

0　引　言

薄膜包衣技術(shù)是將包衣液（聚合物溶液或混懸液）通過噴頭霧化后與懸浮的顆粒接觸碰撞，在顆粒表面形成薄膜層（厚度5～50 μm），是目前制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用的技術(shù)之一。包衣的厚度及其均勻性是影響藥品質(zhì)量、療效以及制藥成本的一項(xiàng)重要指標(biāo)，所以也是評價(jià)包衣效果和包衣機(jī)質(zhì)量的重要指標(biāo)。

目前，對包衣厚度的測量方法主要有直接測量法和間接測量法。直接測量法根據(jù)測量原理的不同，又可以分為顯微圖像測量法［1］、近紅外光譜法［2］、拉曼光譜法［3］、X射線熒光光譜法［4］以及太赫茲光譜方法［5］等，上述各方法均是將產(chǎn)品制樣后直接測量包衣厚度，準(zhǔn)確性較高。

生產(chǎn)中普遍采用的間接測量方法為稱重法，即先測出包衣前素芯的整體質(zhì)量，然后再測量出包衣后藥品的總質(zhì)量，最后根據(jù)包衣質(zhì)量和所有藥片的表面積計(jì)算包衣厚度。這種方法較為簡單，但是測量誤差較大。

上述所有測量方法均為包衣完成后的測量，不能對包衣厚度進(jìn)行實(shí)時(shí)測量和控制，而對包衣厚度進(jìn)行實(shí)時(shí)準(zhǔn)確測量是提高包衣質(zhì)量的有效方法，特別在藥品試制和研發(fā)階段。

基于石英晶體振蕩技術(shù)的薄膜厚度測量方法是用于離子鍍膜機(jī)等薄膜制備工藝中的膜厚控制方法之一，為了將這一方法引入制藥包衣厚度測量和控制中，本文從理論上研究其可行性并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

1　石英晶體諧振測厚原理及頻率變化理論分析

石英晶體諧振器由AT切石英晶片和在晶片上下表面制作的兩個電極構(gòu)成。測量時(shí)，當(dāng)電極上附著物質(zhì)量（或厚度）改變時(shí)，晶振片的諧振頻率將隨之改變，通過測量頻率的變化率來表征附著物厚度的變化。

AT切圓形平片型石英晶片在電場激勵下，其各種正常模的本征頻率［6］為

式中：ν——波在晶片平面上的傳播速度；

t——石英晶片的厚度；

R——晶片表面電極半徑；

xmk——m階貝塞爾函數(shù)的k次根。

當(dāng)電極半徑遠(yuǎn)大于晶片厚度時(shí)（R＞＞t），則式（1）可以寫為

式中：K——石英晶體的頻率常數(shù)，Hz·m；

cij——石英晶體彈性系數(shù)；

ρ——石英晶體密度。

對于AT切割的石英晶體片，K的值為1654Hz·m。選用普通石英晶振片，其電極直徑為6 mm，電極厚度為0.272mm；則由式（2）可以計(jì)算得出諧振片的基頻約為6.08093MHz。

對式（2）微分得﹕

式（3）表明：若厚度為t的石英晶體增加厚度Δt，則晶體的振動頻率變化了Δf，式中的負(fù)號表示晶體的頻率隨著厚度的增加而降低。

使用石英晶振片測量薄膜厚度時(shí)，將附著在晶片上的膜材厚度轉(zhuǎn)換為石英晶體的厚度，兩者厚度之間的關(guān)系可以表示為

式中：ΔtQ——石英晶體厚度增量；

Δtm——膜層厚度增量；

ρm——膜層的密度；

ρQ——石英晶體的密度。

將式（4）代入式（3）中，則有﹕

對于某一種確定的包衣材料，ρm為常數(shù)，式（5）表明：當(dāng)包衣膜厚遠(yuǎn)小于石英晶振片厚度時(shí)，石英晶體頻率的變化量Δf與包衣厚度變化量Δtm為線性關(guān)系。

2　晶片厚度剪切振動模態(tài)的有限元分析

在對晶體諧振器進(jìn)行設(shè)計(jì)和分析時(shí)，需要考慮電極幾何參數(shù)和晶片幾何參數(shù)等對晶片諧振頻率的影響。這些參數(shù)包括電極形狀、位置、尺寸和晶片的形狀、幾何尺寸等。另外，還需要分析晶片夾具設(shè)計(jì)和周圍介質(zhì)等對晶片諧振頻率的影響等。這就需要對晶片進(jìn)行機(jī)電以及多物理場的耦合分析，而目前理論研究大多利用解析和半解析的方法將問題近似為一維或二維模型，對材料常數(shù)作近似處理，進(jìn)行簡單的近似分析。為了驗(yàn)證晶振片可以用于包衣厚度測量系統(tǒng)中，需要對晶振片的模態(tài)和頻率進(jìn)行準(zhǔn)確分析，有限元法為這一分析提供了有效手段［7-9］。

2.1建立幾何模型的等效密度法

在建立有限元模型時(shí)，由于電極層厚度（100nm）與晶片厚度（0.272mm）相比很薄，若對其直接建模，有限元的單元尺寸需設(shè)置得很?。ǎ?00nm），則會導(dǎo)致計(jì)算量太大，影響計(jì)算效果。為了減少自由度數(shù)，節(jié)約計(jì)算資源，對電極區(qū)使用等效密度法進(jìn)行了處理。考慮到電極對系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在降低了厚度剪切模態(tài)的基頻，使系統(tǒng)呈現(xiàn)“能陷效應(yīng)”［6］。因此，只要保證模型對基頻的影響不變，就能正確地反應(yīng)系統(tǒng)的“能陷效應(yīng)”。假設(shè)電極隨晶片表面作剛體運(yùn)動，對于非電極區(qū)，其基頻為

而電極區(qū)的基頻為

ρ——石英晶體密度；

t——晶片厚度。

將式（7）改寫為

這里的ρr=ρ（1+r）2，稱為“等效密度”。這樣使得電極區(qū)與非電極區(qū)的差別僅在于密度不同，而厚度相同，從而便于單元劃分。所建立的有限元模型如圖1所示。

圖1　有限元模型網(wǎng)格圖

2.2邊界條件及材料參數(shù)確定

晶體諧振片的夾具為橡膠密封圈，橡膠與石英晶片的固有頻率相差105以上，而橡膠與晶片間的夾持力很小，因此，在有限元分析時(shí)將晶片的邊界條件簡化成自由邊界。

AT切割石英晶體的力學(xué)和電學(xué)特性為各向異性，材料彈性系數(shù)矩陣為cij，壓電系數(shù)矩陣為

表1　不同膜厚下諧振器頻率的有限元分析結(jié)果

圖2　諧振器低頻振動時(shí)的前6階模態(tài)圖

介電常數(shù)矩陣為

2.3計(jì)算結(jié)果

利用上述有限元模型，計(jì)算了石英晶體諧振器在膜厚為0～50 μm情況下振動模態(tài)，圖2為諧振器前6階（低頻時(shí)）模態(tài)的振型圖?？梢钥闯?，該分析結(jié)果與文獻(xiàn)［10］中通過實(shí)驗(yàn)方式采集到的振動模態(tài)基本一致，說明了該有限元模型和分析結(jié)果的有效性。

高頻厚度剪切振動諧振頻率的計(jì)算結(jié)果如表1所示。高階厚度剪切振動的模態(tài)如圖3所示。

圖3　諧振器高頻厚度剪切振動模態(tài)

3　實(shí)驗(yàn)及結(jié)果分析

為了驗(yàn)證理論和有限元的分析結(jié)果，使用石英晶體微天平系統(tǒng)進(jìn)行厚度與頻率之間關(guān)系的初步檢測實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)時(shí)，首先將未鍍膜的干凈晶體諧振片接入測量電路，測量晶振片的諧振頻率，然后斷開電路，將晶振片連同夾具放置于噴槍下直接噴射包衣用的樣品，待樣品干燥后，接入檢測電路測量并記錄其諧振頻率，最后取出晶振片，使用臺階儀測量其表面薄膜厚度。測量結(jié)果如表2所示。由于實(shí)驗(yàn)時(shí)采用直接噴射鍍膜的方式，所以表中晶片上的膜厚具有一定隨意性。

表2　不同膜厚下諧振器頻率的實(shí)測結(jié)果

圖4為晶體諧振器的諧振頻率隨包衣（附著物）厚度變化關(guān)系的理論計(jì)算、有限元分析和實(shí)驗(yàn)測試結(jié)果。理論計(jì)算、有限元分析和實(shí)驗(yàn)結(jié)果均具有較好的一致性，結(jié)果顯示：包衣厚度每增加1μm，晶體諧振頻率約降低12kHz。

由圖4可以看出實(shí)測結(jié)果與理論分析結(jié)果有一定的誤差，可能是因?yàn)榘虏牧系拿芏扰c理論計(jì)算時(shí)所取密度值有較大差距的原因，但是基本反映了晶振片頻率的變化趨勢。圖5給出了實(shí)測值的線性擬合結(jié)果，可以看出諧振片的檢測靈敏度約為7.57kHz/μm。

圖4　晶體諧振頻率隨膜厚的變化關(guān)系

圖5　實(shí)測數(shù)據(jù)擬合結(jié)果

4　結(jié)束語

目前對制藥包衣厚度測量的方法研究較多，但均著眼于射線測量，為成品質(zhì)量檢測手段，不能做到包衣時(shí)的實(shí)時(shí)在線監(jiān)測?；谑⒕w振蕩技術(shù)的包衣厚度測量方法可以將膜厚測量和控制集中于一體，有效控制成膜質(zhì)量。本文從理論上研究了石英晶體諧振片的諧振頻率漂移量與包衣厚度之間的定量關(guān)系，理論計(jì)算結(jié)果顯示，包衣厚度每增加1μm，晶體諧振器的諧振頻率約降低12kHz。采用等效密度法建立的有限元法分析模型，可以有效地分析石英晶體諧振器的振動模態(tài)，數(shù)值分析的結(jié)果與理論值較為接近，實(shí)測實(shí)驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果。

通過理論、有限元分析和實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證了將石英晶體諧振原理用于制藥包衣厚度測量的可行性，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)包衣厚度在線監(jiān)控系統(tǒng)提供了理論依據(jù)和基礎(chǔ)。

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（編輯：李剛）

Analysis and experimental study of quartz crystal oscillation frequency of drug coating thickness measuring system

HE Gaofa，ZHOU Chuande，REN Jianbing，MA Xia
（School of Mechanical and Power Engineering，Chongqing University of Science and Technology，Chongqing 401331，China）

Amethodtomeasurecoatingthicknessesbasedonthetheoryofquartzcrystal oscillation was put forward in order to improve the effect and quality of tablet coating and online monitoring.To be specific，the piezoelectric effect theory of quartz crystal was employed to analyze the functional relationship between the resonant frequency of quartz crystal resonator thickness shearing vibration and the coating thickness.Meanwhile，an equivalent density method was used to create a finite element model（FEM）to study the modality and resonant frequency of the resonator under different film thicknesses.The theoretical and FEM outcomes have revealed that the resonant frequency declines with the increase of the film thickness and presents an approximate linear relation，and the detection sensitivity is about 12 kHz/μm.The findings indicate that the proposed method can be applied to measure pharmaceutical coating thicknesses in real time.

quartz crystal oscillation；film thickness；coating；finite element method

A

1674-5124（2016）05-0028-05

10.11857/j.issn.1674-5124.2016.05.006

2016-01-07；

2016-02-20

重慶市基礎(chǔ)與前沿研究計(jì)劃項(xiàng)目（cstc2013jcyjA70005，cstc2015jcyjB0091）

何高法（1972-），男，安徽舒城縣人，教授，博士，研究方向?yàn)槲⒓{米精密測量、微機(jī)械傳感器等。