炎癥、氧化應(yīng)激與術(shù)后心房顫動(dòng)的關(guān)系

金池　楊百暉

摘要：術(shù)后心房顫動(dòng)是心臟手術(shù)術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，比如手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后心房壓力的改變、化學(xué)性藥物的刺激以及交感神經(jīng)的興奮等等這些因素都能導(dǎo)致術(shù)后房顫的發(fā)生。然而術(shù)后房顫發(fā)生的具體機(jī)制還未闡明，結(jié)合近年來的研究成果，就炎癥、氧化應(yīng)激與術(shù)后房顫作一綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥；氧化應(yīng)激；術(shù)后房顫

中圖分類號：R654.2

Abstract：Postoperative atrial fibrillation is one of the most common complication of cardiac surgery， the study found that in recent years， such as surgical trauma， the change of postoperative atrial pressure， chemical drugs of stimulus and the excitement of sympathetic nerve and so on， these factors can lead to the occurrence of postoperative atrial fibrillation.However， specific mechanisms of postoperative AF is not clarified， combined with the research results in recent years， this article aims to make a review on inflammation， oxidative stress， and postoperative atrial fibrillation.

Key words：Inflammation；Oxidative stress；Postoperative atrial fibrillation

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的慢性和反復(fù)發(fā)作性的快速型心律失常，具有很高的致殘率和致死率。同時(shí)它也是臨床上統(tǒng)計(jì)的心臟手術(shù)術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，國外報(bào)道的發(fā)生率在10%～60%，其中冠脈搭橋術(shù)后房顫的發(fā)生率約為30%，瓣膜病術(shù)后發(fā)生率約為40%，冠脈搭橋聯(lián)合瓣膜手術(shù)后房顫的發(fā)生率則升至50%之上[1]。然而術(shù)后房顫會(huì)導(dǎo)致平均住院日的延長、血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的增加以及致死率的增加，從而影響早期以及中遠(yuǎn)期手術(shù)效果，甚至?xí)黾踊颊叩慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在以前的一些研究中，比如說疾病誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后心房壓力的改變、化學(xué)性藥物的刺激以及交感神經(jīng)的興奮等等這些因素都能導(dǎo)致術(shù)后房顫的發(fā)生，甚至在大多數(shù)研究當(dāng)中，房顫大多發(fā)生在術(shù)后第2 d[2]。但是現(xiàn)在漸漸發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)和心肌再灌注損傷導(dǎo)致的炎癥和氧化應(yīng)激或許對術(shù)后房顫的發(fā)生有著不可或缺的作用，因此，為了減少心臟術(shù)后房顫的發(fā)生率，抗炎以及抗氧化應(yīng)激藥物的應(yīng)用有著增加的趨勢，但是效果卻不盡如人意，沒有一個(gè)大的臨床試驗(yàn)?zāi)軌虺浞肿C明這些藥物的效用。因此術(shù)后房顫發(fā)生或持續(xù)的分子及生理學(xué)機(jī)制可能需要更有效的預(yù)測及干預(yù)。

1 概述

心房顫動(dòng)（房顫）是一種室上性快速型心律失常，它的特點(diǎn)是不協(xié)調(diào)的心房激動(dòng)和隨之而來的心功能的惡化[3]。術(shù)后房顫（POAF）是心臟手術(shù)術(shù)后的一種常見并發(fā)癥（通常發(fā)生在術(shù)后2～3 d），其發(fā)病率可高達(dá)60%，不同手術(shù)類型的發(fā)病率之間也有差異[1]。預(yù)先存在的疾病、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血和再灌注損傷、手術(shù)期間的傷害，心房壓力的變化、術(shù)后心室頓抑、化學(xué)刺激和反射、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)激活等都被確認(rèn)為是術(shù)后房顫的危險(xiǎn)因素[4，5]。但是，術(shù)后房顫發(fā)生或持續(xù)的分子及生理學(xué)機(jī)制卻沒有一個(gè)統(tǒng)一的說法。通常發(fā)生術(shù)后房顫的患者都有心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，比如說左房增大、左心耳有增大的趨勢、左房射血分?jǐn)?shù)的降低等等，而且這些患者往往還有心房傳導(dǎo)功能障礙以及左室舒張功能障礙[4，6]。其他比如術(shù)前的高膽固醇水平、代謝綜合征、線粒體功能障礙等都能引起POAF。

總之，目前關(guān)于房顫發(fā)生及維持機(jī)制的研究不斷深入，但尚無一種被普遍接受，各種治療方法在臨床應(yīng)用中受到一定的限制，都只對部分房顫患者取得了較好的療效。因此，進(jìn)一步探尋房顫的發(fā)生和維持機(jī)制已成為攻克房顫的必要途徑。

2 炎癥與術(shù)后房顫

2.1炎癥的來源

2.1.1炎癥與房顫的病理 病理研究發(fā)現(xiàn)在心房肌組織中存在炎癥的證據(jù)，例如在孤立性陣發(fā)性房顫患者中，部分心房肌有淋巴細(xì)胞浸潤，浸潤周圍有壞死的心肌組織；另外也發(fā)現(xiàn)患者的心肌組織中也有組織學(xué)異常。在慢性房顫患者的心肌組織中，觀察到了心肌間質(zhì)存在炎癥浸潤，但二者變化并不相同。Frustaci等人發(fā)現(xiàn)在66%的只有單純房顫的患者的心房組織中是有淋巴單核細(xì)胞浸潤的心肌炎的[7]，同樣的，Chen等人發(fā)現(xiàn)POAF患者在左心耳CD45陽性細(xì)胞數(shù)是獨(dú)立的明顯有意義的增高的[8]。

2.1.2手術(shù)期間系統(tǒng)性炎癥反應(yīng) 心臟手術(shù)過程中不管是系統(tǒng)的還是心肌局部的炎癥反應(yīng)可能與手術(shù)本身有關(guān)。在手術(shù)過程中，補(bǔ)體激活分為2個(gè)階段，第一階段發(fā)生在體外循環(huán)階段，是由于血液與體外循環(huán)管道表明的相互作用造成的，而且它是被選擇性旁路包括TNF α調(diào)解的，它的炎癥機(jī)制一般在術(shù)后24 h內(nèi)。第二個(gè)階段是經(jīng)由傳統(tǒng)旁路體外循環(huán)后中和肝素的魚精蛋白所發(fā)起的，他的炎癥反應(yīng)時(shí)間在術(shù)后24 h后。這2種炎癥機(jī)制能夠誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，體現(xiàn)在補(bǔ)體激活與炎癥因子上，比如C反應(yīng)蛋白、C反應(yīng)蛋白補(bǔ)體免疫復(fù)合物、白介素2、白介素6、白介素8等等[9]。

此外，炎癥反應(yīng)的程度隨著手術(shù)創(chuàng)傷的大小增加而增加，如單純的心包開窗術(shù)心房的炎癥反應(yīng)就很輕微。這種短暫的無菌性心包炎是一種機(jī)體防御機(jī)制，一定程度上能夠幫助解釋術(shù)后陣發(fā)性房顫的發(fā)生。比較停跳與非停跳搭橋術(shù)后房顫的發(fā)生有助于區(qū)分那些除外手術(shù)切口及手術(shù)操作的體外循環(huán)下的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的重要性，比如，有的研究認(rèn)為，對比于體外循環(huán)后，非體外循環(huán)下的冠脈搭橋術(shù)更少的引起全是炎癥反應(yīng)，因?yàn)樗兄俚难装Y反應(yīng)和更小的心肌損傷。另外，手術(shù)過程中幾個(gè)相關(guān)因素，包括體溫過低、血液稀釋、內(nèi)環(huán)境亂、以及藥物的使用等也能夠?qū)е卵装Y反應(yīng)并引起組織損傷[10]。

2.1.3炎癥反應(yīng)相關(guān)的心肌缺血與再灌注損傷 缺血再灌注或缺氧再灌注的心肌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生白介素6，心臟手術(shù)中，在體外循環(huán)開始后的10 min心肌細(xì)胞就開始產(chǎn)生白介素6，而且這種釋放隨著灌注的持續(xù)而持續(xù)，而且體外剛開始時(shí)的釋放主要是由內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的，超過一定時(shí)間后主要是由心肌細(xì)胞自身釋放的。心臟手術(shù)過程中產(chǎn)生的其他促炎因子還包括IL-18 和IL-1β[11]。因此，除了上述系統(tǒng)炎癥導(dǎo)致的心臟損傷，也有越來越多的證據(jù)顯示顯示這種炎癥反應(yīng)（系統(tǒng)和/或心臟起源的）通過細(xì)胞因子作用于心肌細(xì)胞的膜受體直接導(dǎo)致了心功能的改變。

2.2炎癥介質(zhì)對心臟功能的影響 炎癥過程細(xì)胞因子對心臟功能的影響取決于是促炎作用還是抗炎作用，研究證明白介素6有很多機(jī)制可以調(diào)節(jié)心功能，包括引起左心室重構(gòu)、左心收縮功能障礙、改變心肌β腎上腺素能受體的反應(yīng)，更重要的是白介素6能引起負(fù)性肌力作用和心肌頓抑，這種作用是通過增加NO的產(chǎn)生以及心肌細(xì)胞cGMP水平來實(shí)現(xiàn)的[12]。其他炎癥因子，比如白介素8，它通過增加白細(xì)胞活化和累加來加重心肌損傷；比如白介素18通過活化促細(xì)胞凋亡通路導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[13]。另外，心肌也能產(chǎn)生抗炎因子-白介素10，它能夠減少心肌細(xì)胞中中性粒細(xì)胞浸潤從而減輕炎癥反應(yīng)?？傊w外循環(huán)和缺血再灌注損傷應(yīng)激后產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致心功能障礙、引起心肌細(xì)胞凋亡，這些變化能夠改變心肌電生理活動(dòng)，從而促發(fā)房顫。

2.3抗炎藥物與房顫 使用抗炎藥物來降低CRP、控制炎癥反應(yīng)對房顫有一定的治療作用。①在一些動(dòng)物模型中如犬無菌性心包炎模型，有學(xué)者通過應(yīng)用類固醇和β-羥基-β甲戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-COA）來抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步研究[14，15]。強(qiáng)的松的應(yīng)用抑制了組織炎癥反應(yīng)，減少了血?dú)釩反應(yīng)蛋白和房顫的誘導(dǎo)發(fā)生率[15]；阿托伐他汀這種HMG-COA也能顯著的降低CRP水平、房顫持續(xù)時(shí)間以及心包炎、心肌炎的嚴(yán)重程度[14]；②在一些臨床試驗(yàn)當(dāng)中，有抗炎效果的藥物能有效地降低術(shù)后房顫發(fā)生率。比如，糖皮質(zhì)激素通過阻礙細(xì)胞因子的釋放（腫瘤壞死因子和白介素6）從而減少補(bǔ)體活化，最終達(dá)到減少術(shù)后房顫的目的[16]。最近有一個(gè)17643例患者的meta分析顯示，術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物能夠顯著地降低房顫發(fā)生率[17]。歐洲指南，糖皮質(zhì)激素（IIb類推薦）和他汀類藥物（IIa類推薦）是應(yīng)該考慮用來預(yù)防搭橋和/或瓣膜術(shù)后房顫發(fā)生的[18]。n-3不飽和脂肪酸的治療在一些研究當(dāng)中成功的預(yù)防了心臟術(shù)后房顫的發(fā)生[19]。

3 氧化應(yīng)激與房顫

3.1氧化應(yīng)激的來源

3.1.1氧化應(yīng)激與房顫的病理 持續(xù)性房顫患者心房肌細(xì)胞受到心臟過氧硝酸鹽產(chǎn)物的氧化應(yīng)激損傷，它們通過氧化細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，這種氧化應(yīng)激損壞纖維蛋白的功能，從而損壞心肌收縮力。由于術(shù)后房顫患者的心房組織的氧自由基是不能直接測定的，因此，有人通過測量脂質(zhì)氧化作用的抗氧化劑的濃度來獲得的氧化應(yīng)激的作用。

3.1.2手術(shù)期間的氧化應(yīng)激 生理氧化還原信號是活性氧在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的交流時(shí)產(chǎn)生的，當(dāng)活性氧的產(chǎn)生超過內(nèi)源性抗氧化能力時(shí)氧化應(yīng)激就會(huì)發(fā)生?；钚匝醭酥饕獊碓从谛募〖?xì)胞外，它還來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞、活化的白細(xì)胞以及NADPH酶、黃嘌呤氧化酶[20]。

心肌中觸發(fā)活性氧產(chǎn)生的主要是心肌缺損再灌注損傷，心肌缺血缺氧時(shí)，線粒體功能受損，ATP產(chǎn)生減少，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)離子泵功能散失，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Na+、Ga+及PH的變化。心肌缺血時(shí)還會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞中性粒細(xì)胞增加，導(dǎo)致活性氧及蛋白水解酶的產(chǎn)生增加[21]。

3.2活性氧參與房顫發(fā)生的機(jī)制 氧自由基水平增加，會(huì)調(diào)節(jié)多種信號通路及轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，比如NF-KB， NRF2 and MAPK的活化，從而導(dǎo)致炎癥、心肌心包凋亡或壞死[22]。這些變化能夠改變心肌電生理活動(dòng)，導(dǎo)致心房重構(gòu)，從而促發(fā)房顫。在一個(gè)房顫的犬快速心房起搏的模型中，起搏誘發(fā)的心房有效不應(yīng)期的縮短這一作用被一種抗氧化劑抗壞血酸所削弱[23]，Ramlawi等人研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后發(fā)生房顫患者全身系統(tǒng)的氧化應(yīng)激水平和心肌水平一樣有著很大的提高[24]。

3.3抗氧化物與房顫 作為術(shù)后房顫發(fā)生可能機(jī)制中的一種，人們對心臟術(shù)后患者應(yīng)用抗氧化藥物來對氧化應(yīng)激進(jìn)行了進(jìn)一步研究。而且，抗氧化藥物確實(shí)在體外循環(huán)下心臟術(shù)后患者預(yù)防房顫有一定的作用。比如，Carnes等人研究發(fā)現(xiàn)抗壞血酸眼的應(yīng)用能夠減少道橋術(shù)后房顫發(fā)生率[25]。而且，VitC與β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用在減少搭橋術(shù)后房顫發(fā)生率方面比單用β受體阻滯劑有明顯效果[26]。Ozaydin等人發(fā)現(xiàn)用N-乙酰半胱氨酸能夠明顯減少搭橋術(shù)和/或瓣膜手術(shù)患者術(shù)后房顫發(fā)生率。

4 結(jié)論

房顫是心臟術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，盡管引發(fā)術(shù)后房顫精確的細(xì)胞學(xué)機(jī)制還沒有達(dá)成共識(shí)，已有越來越多的證據(jù)支持炎癥和氧化應(yīng)激是房顫發(fā)病的影響因素之一，但尚待更深入的去闡明它們間的復(fù)雜關(guān)系。炎癥和氧化應(yīng)激提供了POAF治療的新靶點(diǎn)，然而仍需開展更大規(guī)模的臨床研究使之進(jìn)一步明確。

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編輯/金昊天