我國藥用輔料行業(yè)需要一場變革

●黃志成 敖潔/文

北京市朝陽區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局

趙丕華/文

華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司

藥用輔料作為藥物制劑的重要組成部分，對確保藥品安全有效具有重要的作用。然而，由于長期以來對藥用輔料的重視不夠，我國醫(yī)藥工業(yè)雖在過去的20 年里取得了長足的發(fā)展，但其中制劑工業(yè)明顯落后于原料藥工業(yè)，究其原因，藥用輔料產(chǎn)業(yè)的落后是造成我國制劑研究開發(fā)能力落后的重要因素之一?！褒R二藥”和“毒膠囊”事件的發(fā)生，也充分體現(xiàn)了藥用輔料行業(yè)規(guī)范和監(jiān)管體系提升的必要性和迫切性。我國藥用輔料行業(yè)現(xiàn)狀如何？需從哪些方面入手對其加以規(guī)范？筆者日前就此進(jìn)行了走訪。

審計制度正逐漸流于形式

近年來，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)與國際接軌的趨勢加快，我國食藥監(jiān)管部門的監(jiān)管力度在逐年加強(qiáng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥用輔料的要求也迅速提高。對于需要大量資金投入的新藥產(chǎn)品，出于降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)對關(guān)鍵輔料的選擇慎之又慎。此外，對質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）和關(guān)鍵質(zhì)量要素(CQA)的考量，也使得藥品生產(chǎn)企業(yè)更偏向選用高端輔料。

對已上市藥品，很多輔料的批內(nèi)、批間差異給我國藥品生產(chǎn)企業(yè)造成了很大的挑戰(zhàn)。在我國食藥監(jiān)管部門近年推進(jìn)的仿制藥一致性評價工作中，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)了由于輔料性能的不穩(wěn)定，導(dǎo)致產(chǎn)品體外溶出度產(chǎn)生巨大差異，而這些又往往無法簡單地用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)去約束。

對于藥用輔料市場，跨國公司在華企業(yè)和率先實現(xiàn)國際化的國內(nèi)企業(yè)構(gòu)成了國內(nèi)高端藥用輔料市場。目前，陶氏、FMC、巴斯夫、卡樂康、JRS 等一些國外企業(yè)占據(jù)了絕大部分的高端輔料市場。國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的一些實現(xiàn)出口的輔料，多是以工業(yè)級或食品級出口，其附加值也遠(yuǎn)低于藥用輔料。盡管大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)與輔料供應(yīng)商都建立了審計制度，但輔料供應(yīng)商的質(zhì)量意識不高，對質(zhì)量審計工作不配合以及受到藥品生產(chǎn)企業(yè)自身資源的限制，使得這一制度經(jīng)常流于形式。藥品生產(chǎn)企業(yè)要替換不合格輔料供應(yīng)商，往往由于成本高，備案申報流程繁復(fù)和供應(yīng)商可選性低而難以實現(xiàn)，只能繼續(xù)使用有潛在風(fēng)險的輔料。對各藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，所用輔料包材品種規(guī)格繁多，對每家輔料供應(yīng)商進(jìn)行細(xì)致的審計和管理的負(fù)擔(dān)也很重。

現(xiàn)行法規(guī)執(zhí)行情況尚不理想

2006 年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，確定了對生產(chǎn)廠房和設(shè)施的潔凈控制要求，對機(jī)構(gòu)、人員和職責(zé)，廠房和設(shè)施，質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，銷售和自檢改進(jìn)等方面都做出了相關(guān)規(guī)定。但是目前此法規(guī)的執(zhí)行程度還不理想。對藥用輔料質(zhì)量的控制，基本依托于制劑生產(chǎn)企業(yè)對輔料供應(yīng)商通過審計和回顧等方式進(jìn)行管理。然而，由于對輔料供應(yīng)商管理的要求不明確、不統(tǒng)一，各制劑生產(chǎn)企業(yè)對輔料供應(yīng)商管理的水平差異很大。

在注冊管理上，目前我國對藥用輔料實行分級注冊、分類管理制度。很多輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或過多，且不統(tǒng)一。其中有國家輔料標(biāo)準(zhǔn)、省級輔料標(biāo)準(zhǔn)、食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)、GB 標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)等。

目前，我國大部分的藥用輔料供應(yīng)商不僅生產(chǎn)經(jīng)營藥用輔料，同時也供應(yīng)食品、精細(xì)化工、化妝品等行業(yè)所用輔料。藥用輔料往往銷售量比較小，利潤占比低，使得企業(yè)不愿承擔(dān)GMP 管理帶來的成本增加，企業(yè)的質(zhì)量管理無法達(dá)到藥用輔料生產(chǎn)經(jīng)營應(yīng)有的水平。

▲嚴(yán)格控制輔料質(zhì)量，是藥品生產(chǎn)企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)為輔料質(zhì)量保證主體

在當(dāng)前制藥工業(yè)全球化的環(huán)境下，國內(nèi)的藥用輔料行業(yè)和監(jiān)管部門如何配合，以便促進(jìn)國內(nèi)藥品生產(chǎn)質(zhì)量是值得每個業(yè)內(nèi)人士廣泛思考的。筆者認(rèn)為，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍應(yīng)作為藥用輔料質(zhì)量保證的主體。在藥品研發(fā)直至上市這一過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)積累了大量的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，對藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)和相關(guān)的關(guān)鍵物料屬性(CMA)有最深刻的理解。這種理解使藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠?qū)嵤┳顪?zhǔn)確的輔料風(fēng)險評估。盡管國內(nèi)一些藥品生產(chǎn)企業(yè)還缺乏這方面的能力和經(jīng)驗，但是只有如此才能促進(jìn)國內(nèi)藥品質(zhì)量的提高。

食藥監(jiān)管部門需制定適當(dāng)政策

目前，藥品生產(chǎn)企業(yè)與輔料生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量上的溝通并不順暢。食藥監(jiān)管部門需要制定適當(dāng)?shù)妮o料監(jiān)管政策，既能利于藥品生產(chǎn)廠家實現(xiàn)對輔料的質(zhì)量控制需求，又能讓輔料廠家在變革中得到經(jīng)濟(jì)上的補(bǔ)償和回報。

在藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)中對輔料實施GMP 管理是有效的監(jiān)管措施。即指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)對所用的輔料進(jìn)行風(fēng)險評估，并制定相應(yīng)的輔料供應(yīng)商須滿足的GMP 標(biāo)準(zhǔn)。對輔料生產(chǎn)過程中實施的GMP 需要根據(jù)輔料在制劑中的特性制定，此外也要給輔料生產(chǎn)企業(yè)充分的時間改進(jìn)。

大量的輔料供應(yīng)商審計給藥品生產(chǎn)企業(yè)和輔料生產(chǎn)企業(yè)造成很大的經(jīng)濟(jì)與資源負(fù)擔(dān)。不僅如此，各企業(yè)不同形式與標(biāo)準(zhǔn)的審計也給本就偏重銷售量的輔料廠家造成了不少的困惑。借鑒已經(jīng)被歐美食藥監(jiān)管部門廣泛使用的第三方審計模式或許是降低輔料質(zhì)量成本，提高行業(yè)效率的有效方法。審計由輔料企業(yè)申請，第三方機(jī)構(gòu)針對輔料生產(chǎn)場地或單一輔料品種生產(chǎn)達(dá)到的GMP 水平進(jìn)行評估并出具報告。報告只對申請人開放，對制劑企業(yè)采取付費購買使用的方式。這種共用GMP 審計報告的模式可以大大降低輔料供需雙方的實地審計工作量，同時也能在一定程度上降低企業(yè)的供應(yīng)商審計成本。

應(yīng)引入“基于風(fēng)險的檢查”模式

由于我國的行業(yè)協(xié)會并不完全由制藥行業(yè)和輔料行業(yè)的專業(yè)人士構(gòu)成，而實施審計的機(jī)構(gòu)一定要同時具有專業(yè)性、權(quán)威性與公正性，所以食藥監(jiān)管部門是輔料GMP 第三方審計的適當(dāng)機(jī)構(gòu)。

國內(nèi)的企業(yè)、行業(yè)自律還達(dá)不到歐美的水平，食藥監(jiān)管部門實施第三方審計的同時，也大大加強(qiáng)了對輔料安全的監(jiān)管。在實施輔料GMP 的基礎(chǔ)上，食藥監(jiān)管部門可以采取類似美國FDA“基于風(fēng)險的檢查”模式，提升輔料監(jiān)管水平。

近年來，隨著諸多利益驅(qū)動的造假事件造成嚴(yán)重后果的案例，歐美國家正在從法規(guī)和監(jiān)管角度加強(qiáng)對整個藥品供應(yīng)鏈的安全控制。國內(nèi)的藥用輔料行業(yè)在經(jīng)歷了“齊二藥”和“毒膠囊”事件后，同樣需要一場變革，而風(fēng)險評估和基于風(fēng)險的監(jiān)管是促進(jìn)當(dāng)前國內(nèi)輔料行業(yè)發(fā)展的最可行模式之一。