農(nóng)藥劑型開發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評價

沈興志

(珠海歐美克儀器有限公司，珠海 519085)

經(jīng)過多年的發(fā)展，我國農(nóng)化產(chǎn)業(yè)已形成了從原藥生產(chǎn)、制劑加工、原材料、中間體配套、毒性測定、殘留分析和安全評價等的完備產(chǎn)業(yè)鏈，規(guī)模位居世界首位，是公認(rèn)的農(nóng)藥工業(yè)大國。近些年我國在農(nóng)藥減量增效和環(huán)保的大方針下，業(yè)界對多種農(nóng)藥制劑研發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和質(zhì)量提升的要求形成共識，產(chǎn)品質(zhì)量和性能快速進(jìn)步的同時產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步加快整合，使得我國農(nóng)藥工業(yè)具有了參與國際競爭的實力，逐漸由大向強(qiáng)發(fā)展。

農(nóng)藥制劑是由多種不同尺寸及粒徑分布(以下簡稱粒度)的顆粒原料組成的固-液或固-氣相混合體系。在制劑的研制、加工及應(yīng)用過程中，顆粒的粒度設(shè)計是控制制劑溶解性、界面反應(yīng)速率、吸附性、貯藏穩(wěn)定性、流變行為、緩釋性和生物活性等的重要手段。高精準(zhǔn)的粒度測試分析方法開發(fā)，穩(wěn)健的粒度質(zhì)量控制體系的建立及科學(xué)的產(chǎn)業(yè)鏈中真實的粒度信息的交換等，對于制劑行業(yè)減少質(zhì)量風(fēng)險，提高產(chǎn)品附加值，引領(lǐng)綠色發(fā)展是至關(guān)重要的一環(huán)。本文以此為出發(fā)點，結(jié)合歐美克儀器有限公司(以下簡稱歐美克) 20多年在多種工業(yè)粒度控制的經(jīng)驗積累，對粒度測試中的諸多影響因素進(jìn)行具體評價分析，并給出改善意見，以供制劑企業(yè)參考。

1 多劑型農(nóng)藥的顆粒表征相關(guān)理化現(xiàn)象和表征方法

對顆粒群體的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行的科學(xué)評價被稱為顆粒表征。粉體/懸浮液/乳液的顆粒粒度表征是多種農(nóng)藥劑型的主要質(zhì)量指標(biāo)，在各個工業(yè)環(huán)節(jié)的粒度監(jiān)控是現(xiàn)代化制劑生產(chǎn)的重要手段，有利于產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制。

粉末懸浮液中的顆粒在微觀上的差異主要影響物料的以下宏觀特性：物理性質(zhì)(溶解性、吸附性、堆積和填充性能、色澤質(zhì)感等)、 化學(xué)活性 (催化活性、包覆效果、親疏水性、藥效/緩釋性能/凝固時間等)、 流變行為(流動性、傾倒特性、滑動分層特性、成膜性等)、穩(wěn)定性(膠體穩(wěn)定性、漿料乳液電化學(xué)特性等)等。所有微觀差異中影響物料特性的最顯著的因素是顆粒的粒度，除此以外，也與顆粒的表面特性(形貌/表面積/電化學(xué)特性等)、顆粒和介質(zhì)的相互作用、顆粒的孔隙/缺陷/結(jié)晶度/晶型/成份/純度/均勻性等息息相關(guān)。理想的顆粒質(zhì)控宜根據(jù)應(yīng)用需求在不同的物料特性上進(jìn)行試驗設(shè)計測量分析，本文以粒度分析為例，介紹激光粒度儀用于顆粒質(zhì)量控制的一些相關(guān)信息。

2 顆粒粒度分布結(jié)果的評價

現(xiàn)代激光粒度儀依據(jù)米氏散射理論通過對被分散顆粒的散射光線的多角度光能分布的測量，反演計算顆粒的粒度。同許多測量儀器一樣，其測量結(jié)果通常以量化數(shù)值和分布圖來反映顆粒粒度信息。通常以 D50中值粒徑來代表顆粒整體的尺寸信息，以D10、D90邊界粒徑來代表顆粒整體中小顆粒和大顆粒的尺寸信息。粒度的微分分布圖適宜用來直觀地查看顆粒粒徑分布的大致范圍和各粒徑段的豐度，而累積分布圖表示顆粒從最小到某一代表粒徑值范圍內(nèi)的顆粒占總的顆粒的百分比含量。

圖1 顆粒粒度微分分布中的特征粒徑

理想上，在制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中，粒度儀質(zhì)控的主要功能是精準(zhǔn)地識別批次樣本之間的顆粒群體尺寸的變化，粒度儀測量結(jié)果應(yīng)該跟隨樣本粒度變化而同步變化。但是，和所有的測量方法一樣，激光粒度儀的粒度測量結(jié)果同樣存在不可避免的測量偏差(以下稱為真實性)。有時候測量偏差甚至遠(yuǎn)大于樣品波動，此時儀器測試的結(jié)果對于質(zhì)控存在巨大的風(fēng)險。舉個例子來說，如果某劑型顆粒越細(xì)越好時，為了滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求同時對抗多種不確定的測試風(fēng)險，企業(yè)可能會在檢測達(dá)到要求的粒徑測量結(jié)果后，將顆粒磨更細(xì)一些。但如此一來，生產(chǎn)的消耗和時間成本必然也同步提高了，犧牲了產(chǎn)品的競爭力。隨著農(nóng)化工業(yè)對于粒徑的質(zhì)控精度要求越來越嚴(yán)格，對于實際測量結(jié)果中出現(xiàn)的偏差結(jié)果的來源進(jìn)行精確的把控對于精益生產(chǎn)至關(guān)重要，有助于粒度儀用戶不斷提高質(zhì)控水平以提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性，減少質(zhì)控風(fēng)險。

圖2 顆粒粒度累積分布中的特征粒徑質(zhì)控范圍

3 影響顆粒粒度測試結(jié)果真實性的主要因素

3.1 樣品

理想的粒度測試結(jié)果應(yīng)該反映樣品或樣品應(yīng)用效果的變化。

3.1.1 樣品顆粒與測試介質(zhì)相互作用

在常見的農(nóng)化制劑濕法粒度測試中，樣品中顆粒在測試介質(zhì)中的微溶或膨脹是一個常見現(xiàn)象。筆者選取了25%嘧菌酯水懸浮劑進(jìn)行測試，在向介質(zhì)水中加樣后每12 s一次連續(xù)監(jiān)測其遮光率和特征粒徑D50的變化如圖3所示。

由圖3可知，加入嘧菌酯樣品至進(jìn)樣器中攪拌分散后，發(fā)現(xiàn)遮光率呈不斷下降趨勢，5 min內(nèi)從接近10%下降到5%左右，顯示了懸浮劑顆粒的量在水中不斷溶解減少。隨著水中嘧菌酯溶解度趨于飽和，溶解速率逐漸減慢。由于小顆粒比表面積大，比大顆粒溶解速率更快，D50也呈現(xiàn)出先快速增大后逐漸變得緩和的過程。由于溶解飽和后的奧氏熟化(小顆粒溶解，大顆粒結(jié)晶長大)現(xiàn)象，微溶顆粒分散體系并不會因為介質(zhì)中顆粒溶解度飽和而穩(wěn)定，特征粒徑值常呈現(xiàn)一定的波動。在本次加樣測試中 D10、D50、D90測量最大值與最小值差異分別達(dá)到11.8%、10.9%、6.8%。以上結(jié)果偏差僅僅是一次取樣中觀察到的，如果不嚴(yán)格控制測試條件進(jìn)行多次取樣、多臺儀器、多人操作所得的結(jié)果重現(xiàn)性偏差將會更大，勢必對該樣品的質(zhì)控造成困擾。在多種微溶樣品的測量實踐中，由于顆粒分散和溶解同時發(fā)生，不同物料表現(xiàn)出的粒徑變化趨勢可能不同，更增加了測試的復(fù)雜性。

圖3 加樣后遮光率(左)和D50(右)的變化

3.1.2 顆粒形貌的影響

微觀的顆粒并非都是球形，不同形狀、表面粗糙度和孔隙的顆粒，即使擁有完全一樣的粒度，其應(yīng)用效果也可能有較大差異。在粒度測試基礎(chǔ)上配合顆粒形貌的分析能更好地指導(dǎo)配方的開發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

3.1.3 顆粒團(tuán)聚或易碎

粒度儀測量的顆粒粒徑是樣品顆粒的分散粒徑，即測試結(jié)果代表了通過檢測窗口的彼此獨立的顆粒的粒度，儀器并不會識別所測顆粒是未被分散開的團(tuán)聚顆?；蛘弑黄茐乃榱训念w粒。因此科學(xué)的分散樣品對測試結(jié)果的代表性至關(guān)重要，具體內(nèi)容將在下面方法的章節(jié)中介紹。

3.2 儀器

市面上可選的粒度分析儀器繁多，其中靜態(tài)光散射激光粒度儀，由于具有測量粒徑范圍寬(從納米到毫米量級)、適用范圍廣 (粉體/懸液/乳劑顆粒等)、重現(xiàn)性好、測量結(jié)果準(zhǔn)確可靠、測量時間短、自動化程度高等優(yōu)點成為農(nóng)化制劑行業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的關(guān)鍵型儀器。企業(yè)宜根據(jù)顆粒樣品特性及具體的質(zhì)控要求選擇合適性能的激光粒度儀，重點關(guān)注與質(zhì)控直接相關(guān)的儀器測試的穩(wěn)定性和靈敏度。穩(wěn)定性代表了儀器對相同樣品測試結(jié)果的一致性，常用重現(xiàn)性指標(biāo)來進(jìn)行評價。靈敏度代表了儀器對樣品細(xì)微差別或少量組份的精確測量分析能力，常用分辨能力來進(jìn)行評價。儀器的光學(xué)設(shè)計、零配件的精密度、反演算法、維護(hù)需求往往與其測試性能直接相關(guān)。此外，亦需根據(jù)樣品特點選擇適宜的進(jìn)樣分散附件，例如油懸浮劑宜選用耐腐蝕油性介質(zhì)專用進(jìn)樣系統(tǒng)，可溶性粉劑宜選用干法分散進(jìn)樣系統(tǒng)等。

3.3 方法

粒度測試樣品前處理，取樣、加樣、分散等與分析結(jié)果直接相關(guān)的操作方法的建立統(tǒng)稱為粒度測量的方法開發(fā)。由于粒度測量通常在低濃度條件下進(jìn)行，取樣和分散是大多數(shù)樣品測試必不可少的步驟。不同特性的樣品，影響測量結(jié)果的主要因素不盡相同。一般來說，固體粉末和漿料含有大顆粒時，取樣代表性影響較大；而顆粒粒徑較細(xì)時，分散的一致性又成為了主導(dǎo)因素；部分寬分布的樣品，例如在原藥的干法測試中，是否完全測量一次取樣的所有顆粒直接決定了測試結(jié)果的代表性。常見的樣品分散手段有攪拌、超聲、分散解聚劑、分散壓力和下料速度等，通過不斷優(yōu)化方法，可以提高粒度測試結(jié)果的真實性。

3.4 參數(shù)

依據(jù)米氏散射理論粒度反演計算，50 μm以下細(xì)顆粒的粒度結(jié)果的準(zhǔn)確性依賴于顆粒光學(xué)參數(shù)設(shè)定，包括樣品和介質(zhì)的折射率實部和虛部(又稱為吸收率)。此外，測試時合理的分析模型、測量時間、遮光率等參數(shù)也直接影響測試結(jié)果真實性。

4 粒徑質(zhì)控方法的確立

粉體/懸浮液/乳液顆粒粒徑分布的質(zhì)控體系的確立建立在以上對測量結(jié)果及測量結(jié)果的偏差，即真實性的充分了解基礎(chǔ)上。在實際工作中，是通過對顆粒表征結(jié)果重復(fù)性、重現(xiàn)性和分辨能力等概念和參數(shù)來進(jìn)行評估的。相關(guān)的概念定義如下：

重復(fù)性：同一操作者、同一臺儀器、同一份分散樣本的多次測量，不包含取樣和分散差異。

重現(xiàn)性：同一樣本不同等份、相同方法下類似儀器、不同操作者的多次測量一致性程度。

分辨能力：不同粒徑之間的區(qū)分能力以及對給定粒度等級中顆粒含量的微小變化的靈敏度。

在傳統(tǒng)的粒度儀選購中，技術(shù)人員最關(guān)注的除了測試范圍外，就是重復(fù)性。實際上，以重復(fù)性偏差的指標(biāo)衡量質(zhì)控結(jié)果的真實性水平是不恰當(dāng)?shù)?。從上面的定義可以看到，重復(fù)性體現(xiàn)的是一次取樣進(jìn)樣分散完成后，在十幾秒到一分鐘左右的時間內(nèi)測試結(jié)果的穩(wěn)定性。此參數(shù)僅能評估儀器和顆粒在相應(yīng)的極短的幾次測量時間內(nèi)的穩(wěn)定性，且完全不考慮可能對測試造成較大影響的取樣、預(yù)分散、參數(shù)、儀器狀態(tài)、算法等帶來的測試結(jié)果偏差。舉例來說，如果儀器光學(xué)對中不良或背景噪聲過高時，在測試結(jié)果可能本身就是錯誤的情況下，其重復(fù)性往往也是非常良好的。

筆者建議顆粒企業(yè)在了解樣品測量重現(xiàn)性水平的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)。由于研發(fā)和生產(chǎn)中的樣品質(zhì)控是對多份樣品的質(zhì)量評價(不可能僅對一次取樣重復(fù)地測量)，了解測量的重現(xiàn)性對質(zhì)控有直接的指導(dǎo)意義。從定義看，重現(xiàn)性偏差代表了同樣的樣品，在多次不同的取樣或儀器下以相同方法測試其結(jié)果的一致性偏差，是對樣品多測試的取樣、分散、儀器長時間穩(wěn)定性、反演算法、參數(shù)等可能的不穩(wěn)定或不確定因素產(chǎn)生的偏差的總和，對質(zhì)控數(shù)據(jù)所含有的風(fēng)險水平具有更好的指導(dǎo)性。通過不斷改善相關(guān)的多個不確定因素對測試結(jié)果的影響，可以不斷提高測量重現(xiàn)性水平。

與此同時，好的粒度質(zhì)控不僅要求對同一樣品多次測試結(jié)果重現(xiàn)性好，對代表細(xì)微差別的樣品能否被準(zhǔn)確靈敏地測量出來的分辨能力也有一定的要求。質(zhì)控中能準(zhǔn)確識別測試范圍各樣品整體粒度分布，準(zhǔn)確識別樣品各組份顆粒大小和含量，靈敏識別樣品或組份的細(xì)微差別都是良好的分辨能力具體展現(xiàn)。假設(shè)某樣品中可能有少量大顆粒影響產(chǎn)品性能，在取樣不科學(xué)或儀器靈敏度不高的情況下，測試結(jié)果均不能體現(xiàn)大顆粒，雖然看上去結(jié)果重現(xiàn)性非常優(yōu)秀，但并不能解決質(zhì)量風(fēng)險的問題。可見好的重現(xiàn)性是好的分辨能力的基礎(chǔ)，此外亦受到測試方法、儀器和算法對質(zhì)控有效性的影響。

只有結(jié)合重現(xiàn)性和分辨能力的考察，才能兼顧同一規(guī)格樣品的測量一致性和差異樣品的靈敏識別的需求，科技人員才能夠精準(zhǔn)把握測試結(jié)果的真實性水平。從而依據(jù)測量的真實性水平來確立質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并對潛藏的風(fēng)險進(jìn)一步把控，例如采用補(bǔ)充方法進(jìn)行更完善的質(zhì)控。如上述大顆粒的表征風(fēng)險存在時，可以將樣品進(jìn)一步篩分觀察，或優(yōu)化取樣方法，或更換分辨能力更高的粒度儀進(jìn)行質(zhì)控。

圖4 粒度測試結(jié)果的重復(fù)性和重現(xiàn)性

5 粒徑質(zhì)控方法的優(yōu)化

通過合理的設(shè)計試驗，利用分析結(jié)果的重現(xiàn)性和分辨能力變化來找出質(zhì)控中的薄弱環(huán)節(jié)，從而不斷優(yōu)化粒度測量的條件和方法，以達(dá)到提高質(zhì)控水平的目的。上個章節(jié)的分析表明測試結(jié)果真實性水平與諸多因素有關(guān)，這些因素對最終結(jié)果的影響互相疊加，導(dǎo)致從業(yè)人員往往在優(yōu)化質(zhì)控體系時難以找到頭緒。舉例來說，對于一些同時含有較大顆粒和較小顆粒的分布寬的且微溶于水的易碎樣品，測試結(jié)果非常不穩(wěn)定，如何提高其粒度測試的真實性呢？最佳的方法是設(shè)計一系列試驗在樣品、儀器、方法和參數(shù)上進(jìn)行逐一的分析，彌補(bǔ)或規(guī)避薄弱環(huán)節(jié)，形成最優(yōu)的質(zhì)控解決方案。

5.1 根據(jù)樣品特性和質(zhì)控目標(biāo)優(yōu)化粒度質(zhì)控方案

根據(jù)樣品特性選擇合適的測試方法，可以遵循以下流程逐個確認(rèn)。通過了解各方法的測量結(jié)果的真實性水平，選取最優(yōu)方案。

⑴ 根據(jù)實驗室條件和樣品特性選擇合適的測試介質(zhì)。理想的測試介質(zhì)宜選用與顆粒親潤性好且不易導(dǎo)致被測顆粒溶解、膨脹和凝聚等變化的常用媒介，例如水、乙醇、礦物油、油酸甲酯和空氣等。農(nóng)藥懸浮劑的粒度測試常用與懸浮劑中介質(zhì)相同的介質(zhì)作為粒度測試的介質(zhì)，可濕性粉劑和多種原藥可能更適宜用空氣進(jìn)行分散。在無法判斷顆粒屬性的時候，可以采用不同介質(zhì)進(jìn)行預(yù)測試，通過觀察單次取樣的重復(fù)性、多次取樣的重現(xiàn)性來判斷選用介質(zhì)是否合適。一般來說，在介質(zhì)中具有一定溶解性的顆粒在循環(huán)檢測中常表現(xiàn)出遮光率下降，小顆粒優(yōu)先于大顆粒溶解的現(xiàn)象，伴隨著測試結(jié)果的波動。由于原藥成份以有機(jī)物為多，部分顆粒可能無法找到完全不溶的介質(zhì)，在沒有干法測試系統(tǒng)的條件下，也可以對比不同介質(zhì)的結(jié)果，選取溶解速度較慢且分散穩(wěn)定的介質(zhì)快速測試，亦可以通過在飽和介質(zhì)中加樣分散測試，以提高結(jié)果的真實性水平。

⑵ 根據(jù)顆粒在介質(zhì)中的分散特性選擇相應(yīng)的表面活性劑和分散解聚劑。部分顆粒由于表面疏水特性，在水中加樣時易發(fā)生漂浮或抱團(tuán)的現(xiàn)象。對于此部分樣品可以選取少量較低濃度的表面活性劑與之潤濕后加樣，觀察加樣后循環(huán)體系穩(wěn)定性選擇是否加入分散解聚劑或其他解聚手段以達(dá)到穩(wěn)定測量的目的。部分易潮解結(jié)團(tuán)的干法測試樣品可以選擇加配旋轉(zhuǎn)鋼珠輔助分散。

⑶ 對于不穩(wěn)定或易碎樣品，宜用盡可能溫和的分散條件，在分散穩(wěn)定的狀態(tài)下進(jìn)行測試。如何選定分散條件和判斷分散狀態(tài)穩(wěn)定將在5.3中進(jìn)行講述。

⑷ 對于對光源有強(qiáng)吸收、反射或雙折射特性的樣品，例如一些紅色種衣劑或鈦白粉等填加劑，可以選擇具有不同波長/顏色光源的粒度儀進(jìn)行匹配測試提高測試結(jié)果的真實性。

5.2 了解儀器對目標(biāo)樣品的測試性能

通過模擬質(zhì)控目標(biāo)，對儀器的測試性能進(jìn)行考察，可以快速分析儀器質(zhì)控能力。由于具體樣品可能存在不穩(wěn)定的因素，所以一般采用與待分析樣品粒度分布接近的穩(wěn)定的已知樣品來考察儀器的質(zhì)控性能。可根據(jù)質(zhì)控要求設(shè)計相關(guān)測試驗證儀器是否具備諸如準(zhǔn)確識別測試范圍各樣品整體粒度分布，準(zhǔn)確識別樣品各組份顆粒大小和含量，靈敏識別樣品或組份的細(xì)微差別等的能力。一般來說儀器的重現(xiàn)性只需看多次取樣測試結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差即可驗證，在此主要介紹儀器靈敏度的評價方法。

舉例來說，為了增加顆粒的流動性或填充性，常常人為添加不同級配的顆粒組成多組份配方，顆粒是否按規(guī)定的比例混合，是否混合均勻與終產(chǎn)品的質(zhì)量相關(guān)。有此質(zhì)控需求時，可以配置一系列的類似粒徑的多組份混合樣品，以某一少量組份測試結(jié)果與預(yù)期數(shù)值進(jìn)行線性分析，了解儀器質(zhì)控能力。

如圖5所示，在D50在20 μm左右的碳化硅樣品中添加質(zhì)量百分比分別為 2%、9%和 16%的 D50在300 μm的碳化硅樣品，經(jīng)過歐美克Topsizer激光粒度儀測試后，以混合的大顆粒百分比為橫軸，以測量的大顆粒含量為縱軸，得到的線性方程R2值為0.999 7，顯示了Topsizer激光粒度儀具有準(zhǔn)確定量多組份中少量大顆粒含量的能力。如果質(zhì)控需要對低于2%的成份進(jìn)行定量，可以選取更低大顆粒含量的預(yù)混樣品來進(jìn)行驗證。同樣的道理，如果更關(guān)心混入少量小顆粒的質(zhì)控，亦可如圖6所示，在標(biāo)準(zhǔn)D50在40 μm的碳化硅樣品中加入質(zhì)量百分比分別為2%、9%和16%的D50在4 μm的碳化硅樣品。此時線性方程R2值為0.998 3，顯示了Topsizer激光粒度 儀亦具有準(zhǔn)確定量多組份中少量小顆粒含量的能力。

圖5 加入不同比例大顆粒的粒徑分布(左)和分析結(jié)果線性圖(右)

圖6 加入不同比例小顆粒的粒徑分布(左)和分析結(jié)果線性圖(右)

另一個例子是，某劑型樣品中可能含有一定量的大顆粒/小顆粒影響產(chǎn)品質(zhì)量，可以選用上述案例類似地配置樣品的方法，也可以選用某一已知含有大小顆粒的樣品進(jìn)行驗證。采用科學(xué)測試方法用粒度儀測量該樣品的多個取樣，儀器是否具有相關(guān)的檢測能力就一目了然了。如圖7所示，筆者選用了一個主要粒徑分布范圍外同時含有極少量大顆粒和小顆粒的石墨樣品測試，通常這對激光粒度儀的檢測能力提出了非常高的要求。結(jié)果顯示歐美克Topsizer Plus粒度儀具有同時對含量均小于 1%的大、小離群顆粒的測試分析能力，且該分析能力通過多次平行取樣測試的重現(xiàn)性被驗證。

圖7 含少量大/小顆粒組分的粒度分布圖和粒度分布表

類似地，在質(zhì)控時，為了驗證儀器對于產(chǎn)線樣品的細(xì)微差異變化能否靈敏識別，也可以通過在標(biāo)準(zhǔn)樣品中加入少量高規(guī)格或低規(guī)格樣品，了解儀器的分辨能力。另一個方法，也可以通過參考金標(biāo)準(zhǔn)或其他精密分析檢測結(jié)果來了解儀器的測試性能。如圖8所示，在2條生產(chǎn)線隨機(jī)選取了同規(guī)格的10份樣品，以粒度儀行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)馬爾文MS 2000粒度儀結(jié)果作為依據(jù)，以其D50從小到大排序?qū)?臺不同型號儀器測試結(jié)果制圖。從圖中可以看出歐美克Topsier粒度儀測試結(jié)果和趨勢基本與MS 2000一致，在如編號8/5/10的部分樣品區(qū)分能力略遜于MS 2000。而其他型號儀器在1/7/4和8/5/10號樣品處都出現(xiàn)了結(jié)果反轉(zhuǎn)，顯示出其他型號這臺儀器對這些樣品的區(qū)分能力較差。當(dāng)然，樣品間的區(qū)分能力如果能滿足質(zhì)控的要求，比如該例子中，如果測量結(jié)果質(zhì)控許可波動在0.5 μm以上，選取其他型號儀器進(jìn)行質(zhì)控也是可以勉強(qiáng)的。

圖8 產(chǎn)線多樣品3臺不同型號粒度儀D50趨勢對比

5.3 穩(wěn)健測試方法的開發(fā)

顆粒相關(guān)的取樣分散手段多種多樣，測試方法開發(fā)的重點是讓顆粒在不被破壞的前提下處于相對穩(wěn)定的分散狀態(tài)下被檢測，此時測試結(jié)果相對穩(wěn)定，受環(huán)境條件的細(xì)微變化的影響最小。對常見的樣品分散方法，例如攪拌速度，超聲強(qiáng)度和時間，分散解聚劑的使用和用量，分散壓力的大小，下料速度，加樣量(遮光率相關(guān))等的控制，通常采用在不斷加強(qiáng)或減弱相對應(yīng)分散方法的同時實時記錄粒徑結(jié)果和對相應(yīng)參數(shù)變化制圖進(jìn)行分析。通常所得的圖像包括若干快速變化的過程和一個平臺期，類似酸堿滴定的曲線，所以通常被稱作滴定法方法開發(fā)。

如圖9所示，在樣品加入進(jìn)樣器循環(huán)攪拌30 s后開啟超聲，每10 s測試1次，記錄測試結(jié)果?？梢钥吹浇?jīng)過攪拌和超聲分散 1 min以后特征粒徑D50、D10和D90趨于穩(wěn)定，最終選取分散90 sec穩(wěn)定狀態(tài)的分散條件作為該標(biāo)號產(chǎn)品的測試標(biāo)準(zhǔn)，可以明顯減少結(jié)果的波動，從而提高了質(zhì)控的穩(wěn)健性。

圖9 典型的激光粒度儀濕法分散過程

又比如，在干法測試中最重要的參數(shù)是分散氣壓。選擇多大的分散氣壓，一方面需要保障較細(xì)顆粒的分散效果，另一方面要盡量避免高壓力梯度氣流對樣品顆粒的破碎效果。評估此參數(shù)選擇是否合適的方法，一是逐步增加、減少分散氣壓看測試結(jié)果隨之的變化。一般從低到高的分散壓變化可以看到測試結(jié)果逐漸變小，到達(dá)一平臺期后，又進(jìn)一步減小。前者是由隨分散壓提高顆粒逐步被分散徹底，團(tuán)聚減少達(dá)到穩(wěn)定；后者則可能樣品顆粒發(fā)生了碎裂。一般來說，隨著分散進(jìn)行，代表大顆粒的 D90將比小顆粒的 D10更早穩(wěn)定下來，如果發(fā)生了顆粒破碎，D90波動常常大于D10。如圖10所示，該樣品干法測試宜選用1.5 bar左右的分散壓力，可以獲得最佳的真實性結(jié)果。對于一些非常脆弱的樣品，則可能在未完全分散的情況下就發(fā)生了碎裂，此種情況就需要嚴(yán)格保證在一致的條件下分析樣品，最好能結(jié)合其他測試手段來確定最佳測試條件，例如采用顯微圖像法或以濕法測量等。部分內(nèi)置分散壓力和負(fù)壓力傳感器的儀器，在測試條件的一致性把控和結(jié)果追溯時都可以起到積極的作用。

圖10 典型的激光粒度儀干法分散壓力滴定過程

類似地，可以在其他條件不變的前提下，逐一找到各相關(guān)取樣、分散、測量的最佳條件，并把這些方法及相關(guān)參數(shù)以SOP測量文件固定下來，用于未來同類樣品的質(zhì)控。

需要說明的一點，科學(xué)的分散并不總是意味著將顆粒分散到最徹底，適宜的顆粒表征測量宜盡量模擬顆粒在工藝或應(yīng)用中的狀態(tài)進(jìn)行，結(jié)果更具應(yīng)用指導(dǎo)性。例如對油懸浮劑的測試，如果考察懸浮劑貯藏穩(wěn)定性，可以以油性介質(zhì)進(jìn)行分散測量劑型中懸浮顆粒的粒徑，如果考察懸浮劑的乳化施用效果，則應(yīng)模擬該劑型應(yīng)用以水為介質(zhì)在發(fā)生乳化反應(yīng)中檢測相應(yīng)顆粒的狀態(tài)。

6 科學(xué)的參數(shù)設(shè)定

未知折射率、吸收率顆粒的參數(shù)設(shè)定，需要參考反演計算冗余(常稱作擬合殘余或殘差)及測量重現(xiàn)性等確定。一般除常見的純晶體物質(zhì)的折射率、吸收率有據(jù)可查外，農(nóng)藥制劑的顆粒大多為有機(jī)或包裹體混合成份，是難以檢索顆粒物的相關(guān)參數(shù)的?？梢詰?yīng)用科學(xué)的測試方法進(jìn)行多次取樣重現(xiàn)性測試后，對這些測試結(jié)果編輯，更換不同折射率參數(shù)來觀察。通常最佳的折射率、吸收率設(shè)定具有粒度結(jié)果重現(xiàn)性好，殘差相對較小的特點，部分中高端粒度儀內(nèi)置的自動折射率、吸收率參數(shù)匹配計算功能也大多基于此原則。

激光粒度儀的顆粒粒度測試是一種統(tǒng)計學(xué)測量行為，為了提高測試的穩(wěn)健性，統(tǒng)計代表性與分析顆粒數(shù)量息息相關(guān)，通常情況下寬分布和有少量組份質(zhì)控需求的樣品宜使用較長的測量時間。如圖11所示，橫軸為測量時間，縱軸為測試結(jié)果重現(xiàn)性偏差，該樣品的測量時間設(shè)定從1 s逐步增加到20 s時，結(jié)果的重現(xiàn)性相對標(biāo)準(zhǔn)偏差從大于7%逐漸降低并在10 s后趨于穩(wěn)定至1%左右，顯示了該樣品最佳的質(zhì)控測量時間不宜小于10 s。

綜合以上粒徑質(zhì)控體系的優(yōu)化過程，筆者選取了3臺珠海歐美克儀器有限公司的智能全自動激光粒度儀LS-609，采用完全相同設(shè)置的經(jīng)過方法開發(fā)確定的SOP測量文件，并設(shè)定許可加樣遮光率范圍5%～12%，每臺儀器各選取20名實驗室操作人員進(jìn)行前文提到的顆粒在介質(zhì)中微溶的25%嘧菌酯水懸浮劑的粒徑測試。值得一提的是這些操作人員中大多數(shù)人均是經(jīng)過簡單的演示后第一次使用 LS-609粒度儀。3臺LS-609激光粒度儀各對應(yīng)的20位操作員測得的 D50結(jié)果如圖12顯示，所有結(jié)果均在1.76 μm附近小幅波動。

圖12 LS-609粒度儀3臺之間重現(xiàn)性測量D50結(jié)果統(tǒng)計

同時也發(fā)現(xiàn)，儀器與儀器之間結(jié)果也幾乎完全一致，詳情見表1統(tǒng)計結(jié)果。顯示了該粒度儀和SOP測試方法在此難測的不穩(wěn)定樣品質(zhì)控中，亦可達(dá)到十分優(yōu)良的水平。

表1 25%嘧菌酯水懸浮劑的粒徑測試

7 質(zhì)控體系建立和顆粒質(zhì)量信息的流轉(zhuǎn)

7.1 企業(yè)內(nèi)研發(fā)、試產(chǎn)到規(guī)模生產(chǎn)的顆粒質(zhì)量控制

為了確保企業(yè)內(nèi)從客戶需求的工程確認(rèn)、研發(fā)試制到大規(guī)模生產(chǎn)的物料的質(zhì)量一致性或保證批量生產(chǎn)順暢的運轉(zhuǎn)、提高批次間一致性，需要根據(jù)具體的顆粒產(chǎn)品特點和工藝要求設(shè)計質(zhì)控關(guān)鍵位點和不同位點的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如常見的原料的采購、儲藏、發(fā)料、輸送、研磨、分級、混合和裝配等關(guān)鍵位點都可能涉及到顆粒原料、中間產(chǎn)品、成品的粒徑分布的變化。

當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化時，例如儀器的更換、介質(zhì)質(zhì)量波動、生產(chǎn)產(chǎn)品配方/材質(zhì)/純度/晶型的變化、軟件算法的升級等，已建立的質(zhì)控體系可能會受到新的變化的沖擊。此時，需要重新對測試方法開發(fā)的過程進(jìn)行一致性驗證和調(diào)整，以使新的測試方法適應(yīng)環(huán)境變化，依然具有充分的穩(wěn)健性，避免企業(yè)質(zhì)控水平的下降。

7.2 產(chǎn)業(yè)鏈上下游質(zhì)量信息的共識及終產(chǎn)品的質(zhì)量信息

產(chǎn)業(yè)鏈中企業(yè)之間粒徑質(zhì)量信息的交換最常見的困擾是，同樣的樣品上下游測試結(jié)果不同，有時候還會差異較大。除前面講的不同企業(yè)測試方法的不同，儀器本身的不同也是重要的影響因素。不同粒度儀通常會采用球形標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，例如已知粒徑的玻璃微珠、乳膠顆粒等進(jìn)行標(biāo)定，理論上應(yīng)該都能準(zhǔn)確測出它們的真實粒徑。但在自然界中的顆粒通常是不規(guī)則的，即非標(biāo)準(zhǔn)球形，在不同硬件設(shè)計的儀器條件下，粒徑等效的條件是有差異的，加之反演算法也不盡相同，如此會造成測量結(jié)果的不同。一般來說，不同的粒度儀器，對同一樣品得到不同粒度測量結(jié)果，只要這些結(jié)果在可信的范圍內(nèi)都是正常的(除非是標(biāo)準(zhǔn)球形樣品)，都是對樣品粒徑真實性的反映。

鑒于不同粒度測試設(shè)備測試結(jié)果不一樣的現(xiàn)狀，非球顆粒粒徑無絕對真值且質(zhì)控的目的是鑒定生產(chǎn)樣和標(biāo)準(zhǔn)樣的差異，因此，確定粉體質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)宜采用以符合上下游企業(yè)認(rèn)定的參考樣品在自己所擁有的某型號儀器以穩(wěn)健方法測量的結(jié)果。以具體樣品傳遞質(zhì)量信息，往往比以從其他方不確定方法及型號粒度儀的粒度分布報告?zhèn)鬟f的信息更可靠，可以避免由于對粒度分析原理和實踐了解不足造成的分歧和誤解。

8 穩(wěn)健的粒徑質(zhì)控體系管理

綜合上文所述，穩(wěn)健的質(zhì)控體系的管理可以通過以下方法進(jìn)行。選擇滿足應(yīng)用需求的分辨能力的粒度儀，進(jìn)行科學(xué)的測試方法開發(fā)及優(yōu)化，以SOP標(biāo)準(zhǔn)化測試流程進(jìn)行樣品測試，同時留存/設(shè)計與產(chǎn)品質(zhì)控要求接近的可長時間保存的參考樣品經(jīng)常驗證儀器和方法的有效性(借助參考樣可以隨時了解儀器狀態(tài)，協(xié)助判斷取樣分散等測試條件是否發(fā)生變化)，在發(fā)生質(zhì)控異常時根據(jù)相關(guān)影響因素逐一排查修正。除此以外，粉體的應(yīng)用特性還與粉體顆粒表面特性、形貌特征、晶體結(jié)構(gòu)和純度等多種因素相關(guān)，宜結(jié)合其他方法綜合評價。

需要注意的是，市面上部分儀器對于可能出現(xiàn)的儀器狀態(tài)的變化而產(chǎn)生測試結(jié)果的偏移，簡單地采用某一指定標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行所謂的“校準(zhǔn)”，從軟件上將測試結(jié)果“修正”到標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)稱值。此做法在一定程度上掩蓋了儀器或測試方法影響測試結(jié)果的問題，對于非此標(biāo)準(zhǔn)品的實際樣品測試并不能都得到同樣的“修正”，極容易造成無法準(zhǔn)確判斷產(chǎn)品是否變化的困擾。筆者建議粒度儀用戶采用與平時測試樣品粒度和形貌相近的不易隨時間變化的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行儀器狀態(tài)的“驗證”，以此快速判斷測試結(jié)果出現(xiàn)的偏差是由儀器、測試方法(例如介質(zhì)變化、分散條件差異等)或是樣品本身造成的，從而借助儀器公司的服務(wù)和測試方法一致性驗證等手段，在根源上解決遇到的問題，如此就可以避免測量偏差被所謂的“校準(zhǔn)”不斷地掩蓋和放大，以致可能造成巨大的質(zhì)量風(fēng)險。